Weniger ist mehr? Onkologie: Rationierung, Priorisierung, Rationalisierung? Linzer Forum Oktober

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Arwed Fiedler
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1 Weniger ist mehr? Onkologie: Rationierung, Priorisierung, Rationalisierung? Linzer Forum Oktober PD Dr. Claudia Wild

2 Begriffe und Populismus Rationalisierung: Unterlassen von unwirksamen Interventionen? JA! Priorisierung: Ziel- und Wertorientierung JA! Rationierung: Unterlassen von wirksamen Interventionen NEIN! Jedenfalls wissensbasiertes Vorgehen

Quelle: The Lancet Oncology 14. Oktober 2013, doi:10.

3 Quelle: The Lancet Oncology 14. Oktober 2013, doi: /s (08) hoher relativer Anteil von Medikamenten hoher relativer Anteil an Spitalsversorgung

5 Wilking N, Jönsson B.Comparator Report on Patient Access to Cancer Drugs in Europe Jänner Verfügbar unter:

6 Wilking N, Jönsson B.Comparator Report on Patient Access to Cancer Drugs in Europe Jänner Verfügbar unter:

7 Wilking N, Jönsson B.Comparator Report on Patient Access to Cancer Drugs in Europe Jänner Verfügbar unter:

8 Kapitel 1 Frühbewertung neuer Onkologika in Ö

9 Seit 2008: Fr Fru hbewertung hbewertung horizon scanning, early awareness & alert systems, early warning systems Ziel: Entscheidungsträger FRÜHZEITIG mit Informationen zu neuen onkologischen Arzneimittel, für die wesentliche Auswirkungen auf das Gesundheitssystem erwartet werden können, zu versorgen, um 1. evidenzbasierte Entscheidungen über den Einsatz von Krebsmedikamenten zu erleichtern 2. bessere Einschätzung der Budgetimplikationen zu ermöglichen

Auswirkungen auf das Gesundheitssystem erwartet werden können, zu versorgen, um 1.

10 Methode grundsätzliche Abläufe gleich (UK, Kanada, Schweden, Australien) individuelle Anpassung an jeweiligen Kontext Quelle: A toolkit for the identification and assessment of new and emerging health technologies. EuroScan homepage

jeweiligen Kontext Quelle: A toolkit for the

11 Fru hbewertungsdokumente derzeit von 40 Medikamenten

12 Kapitel 2 Ergebnisse (1) der Frühbewertung neuer Onkologika in Ö (und in EU- Kooperation - EUnetHTA)

13 Neue Onkologika: OS/ Überleben ca 23% kein Überlebensvorteil ca 50% Tage bis 3 Monate Ca 25% mehr als 3 Monate Wild/Nachtnebel (2013) HTA-Perspektiven - sind Onkologika anders zu bewerten als andere Arzneimittel? ZEFQ.

als 3 Monate Wild/Nachtnebel (2013) HTA-Perspektiven -

14 EUnetHTA JA 1/ POP-Database planned and ongoing projects

15 Umfeldanalyse (weltweit, engl./deutsch) Zakosteletzki/Nachtnebel (2012): Horizon Scanning in Oncology Impact- und Umfeldanalyse

16 HTA-Consensus Consensus: Therapie Evaluation Realistischer Komparator Patienten-relevante Endpunkte ODER validierte Surrogat-Endpunkte Nebenwirkungen (adverse events) als Endpunkte visibility Lebensqualität EUnetHTA REA-Handbuch, methodology-guidelinesfor-relative-effectiveness-assessment-of-pharmaceuticals/ IQWIG 2011: Aussagekraft von Surrogatendpunkten in der Onkologie.

Lebensqualität EUnetHTA REA-Handbuch, http://www.eunethta.eu/.

17 Dynamik der Skepsis EUnetHTA/ European Network for HTA: Alle 3 Monate eine gemeinsame Frühbewertung (nicht nur Onkologika) AMNOG/ Arzneimittel Neuordnungsgesetz seit 2011: AllTrials 2013: European legislation on Clinical trials on medicinal products for human use 2012/0192(COD) Early Dialogue: Manufacturer-EMA-EUnetHTA

Neuordnungsgesetz seit 2011: AllTrials 2013: European legislation on Clinical

18 Kapitel 3 Ergebnisse (2) der Frühbewertung neuer Onkologika: Zusammenfassung der Herausforderungen (= Probleme)

19 1. Nicht-repräsentative Population 2. Studiendesigns (cross over, Komparatoren) 3. Validität von Surrogaten 4. Bedeutsame AE/Abbruch wegen AE 5. Evidenzbasis - Orphan drugs 6. Biomarker/ Stratifizierte Medizin 7. Validität der Companion Diagnostics

20 Suggestivkraft der Bilder Repräsentative Alterskohorte soziale Schicht?

21 Beispiele: Nicht-repr repra sentative Population Gefitinib (Iressa ) bei NSCLC: kein Unterschied bei OS, Verbesserung des PFS + 3,2 Monate und Lebensqualität Studiendesign: hochselektierte, nicht-repräsentative Population: Frauen, unterdurchschnittlich jung, Nicht-Raucherinnen, Asiatinnen!! (was PFS assessed by centralized reviewers/blinded?) Trastuzumab (Herceptin ) bei fortgeschrittenem Magen-Ca, OS: + 4 Monate, PFS + 1,2 Monate, Lebensqualität (AE): gleich bis geringer Studiendesign: nicht-repräsentative Studienpopulation; Patienten mit gastrointestinalen Blutungen, mit Malabsorptionssyndrom aus der Studienpopulation ausgeschlossen, also nicht-operierte Pts!! RCT stopped early (Effekt-Überschätzung möglich), Post-Hoc Subgrupenanalyse: n=20

23 Beispiele: Komparatoren Ipilimumab (Yervoy ), bei fortgeschrittenem, vorbehandeltem Melanom, OS +3,7 (Ipi vs vaccine), BORR 11 (6-17%), 97 % AE (Grade 1-4), 45% (Grade 3+4) Studiendesign: Vergleich Ipilimumab mono vs vaccine (experimentell) vs. Ipilimumab+vaccine, Kein Vergleich mit einer realistischen Alternative (kein Konsens, aber Chirugie, Chemo, Radio-, Immuno.) Komparator: experimenteller K. hat ebenfalls schlechtes Risiko-Profil..safety might look better with Ipi.

24 Beispiele: Cross over Everolimus (Afinitor ) bei RCC, Verbesserung des PFS +2,1 Monate, keine Verlängerung OS und Lebensqualität Studiendesign: Cross over Rituximab (Rituxan /MabThera ) bei CLL, Verlängerung des PFS um 7-10 Monate im Vergleich zu konventioneller Chemotherapie, jedoch verbesserte OS (Monate?), signifikant gehäufte Nebenwirkungen Studiendesign: Cross over Zahllose weitere (Vemurafenib)!!

25 PFS als Schnellzug

26 Beispiele: Surrogat-Endpunkte ohne Effekte auf PRO example Avastin and Sutent Breast cancer Renal cancer Avastin + Chemotherapy only Chemotherapy Avastin and Interferon alfa Interferon alfa and Placebo PFS - 13,3 months PFS - 6,7 months no effect on OS proved PFS -10,2 months PFS - 5,4 Monate no effect on OS proved Sutent andinterferon alfa PFS - 47,3 Weeks Renal cancer Interferon alfa as Standardtherapy PFS - 22,0 Weeks no effect on OS proved Quelle: Wild/ Piso (Ed): Zahlenspiele in der Medizin, Orac 2010

27 Beispiel: PFS ohne Validierung Vemurafenib (Zelboraf) bei Melanom: +1,4 OS (interim), PFS +3,7 ->cross-over, BUT PFS no reliable surrogate: in two trials using ipilimumab for melanoma OS benefit without PFS benefit Everolimus (Afinitor) für neuroendokrine Pankreastumore: OS kein Unterschied, PFS + 6,4 Monate im Vgl zu Placebo Unreife OS Daten, cross-over

28 Beispiele: Bedeutsame AE/ Abbruch wegen AE Risiko auf sekundäre Tumore: Lenalidomide bei MM: myeloplastisches syndrom; CLL/Chronische lymphatische Leukämie Vemurafenib Squamöse Zellkarzinome Ipilimumab: 45% (Grad 3-4) Cabazitaxel: Studienabbruch 18% wegen AE vs mitoxantrone 8%, 5% der Todesfälle Caba wegen AE

30 35% aller Orphan Drugs sind Onkologika.Salami- Quelle: Wild C. et al. Orphan drugs in Oncology. In: Pharmaceutical Policy and Law/ monography on HTA and Rare Diseases Therapies, 13 (2011) 1-11.

32 Hohe Ansprechraten/ geringes Nebenwirkungsprofil (als Versprechen)? Quelle: Greiner 2012 Wirtschaftliche Potentiale individualisierter Medizin, GGW 1(Jan).

33 Biomarker-basierte neue Onkologika: zumeist post hoc Validierung? Biomarker Drug EGFR/ KRAS Cetuximab/ Erbitux Erlotinib/ Tarceva Gefitinib/ Iressa Panitumumab/ Vectibix HER2 Ph+ DPD BRAF Lapatinib/ Tyverb Pertuzumab/ Perjeta Trastuzumab/ Herceptin Imatinib/ Glivec Nilotinib/ Tasigna Dasatinib/ Sprycel Capecitabine/ Xeloda Vemurafenib/ Zelboraf

34 Validita t t der Companion Diagnostics Pathologien: Intra- und Inter- Observer und Labor- Unterschiede bei 2+ Bewertung klinische Signifikanz von low-level Amplifikationen weniger HER2 positive Patientinnen als aus klinischen (Herceptin-) Studien hervorgeht (20-30% vs 15-20%) Quelle: Korencan/ Wild 2007, Testing for HER2 Positive Breast Cancer Challenge for Improvement of Current Conditions and Practice, Projektbericht_008.pdf

35 Validität der Companion Diagnostics 2: nach 12 Jahren!!!! Quelle: Roche Datenerhebung, HER2 Positivitätsraten beim Mammakarzinom in Ö

36 Kapitel 4 Multiple Lösungen zu Weniger ist Mehr Dynamik der Skepsis: AMNOG, AllTrials Wissenschaft schafft Wissen: klinische Studien Temel Studie/ Replikationen Widerstand aus Fachkreisen: informierte Entscheidungen Widerstand aus Fachkreisen: Qualitätsindikatoren + Leitlinien

39 Aus Vortrag C. Bausewein: Vom Ende her betrachtet: Ist die Frage Krebs für Betroffene und Betreuer bedeutsam? Vortrag vom , IQWIG.

40 Aus Vortrag C. Bausewein: Vom Ende her betrachtet: Ist die Frage Krebs für Betroffene und Betreuer bedeutsam? Vortrag vom , IQWIG.

41 Quelle:

42 Quelle: WILD C. & PATERA N. (2013) European Journal of Cancer Care

43 Schlussfolgerung Gute Belege, dass weniger mehr sein kann. Aber punktuell reicht nicht: wir müssen über Priorisierung/ Ziele/ Wünsche reden und auch über Qualität der Betreuung am Lebensende. HTA greift da zu kurz.

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