Nuklearmedizinische Hirndiagnostik bei Bewegungsstörungen

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1 Universitätsklinikum Düsseldorf Nuklearmedizinische Hirndiagnostik bei Bewegungsstörungen C. Antke, S. Nikolaus, H.W. Müller, Klinik für Nuklearmedizin

2 Nuklearmedizinische Hirndiagnostik bei Bewegungsstörungen Ziele dieses Vortrags: Kurze Übersicht über Methoden und Möglichkeiten der Hirnszintigraphie bei Patienten mit Bewegungsstörungen a) Rezeptorszintigraphie, Synaptische Neurotransmission b) Glukosemetabolismus / Perfusion Detailliertere Darstellung am Beispiel des M. Parkinson und der Differentialdiagnostik zu atypischen Parkinson-Syndromen Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Nuklearmedizin

3 Beispiel: Dopaminerge Synapse J. Booij, P.Kemp, Dopamine transporter imaging with [ 123 I]-FP-CIT SPECT: potential effects of drugs. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2008) 35: Target Tracer Abbreviation DOPA decarboxylase [ 18 F]fluoro-L-3,4-dihydroxyphenylalanine [ 18 F]DOPA activity VMAT2 [ 11 C]dihydrotetrabenazine [ 11 C]DTBZ DAT [ 11 C]methylphenidate DAT [ 11 C]2β-carbomethoxy-3β-[4-fluorophenyl]tropane [ 11 C]CFT, [ 11 C]WIN35,428 DAT [ 11 C](2β-carbomethoxy-3β-[4-iodophenyl]tropane [ 11 C]RTI-32 DAT [ 11 C]N-(-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-[4-iodophenyl])tropane [ 11 C]β-CIT DAT [ 123 I] N-(-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-[4-iodophenyl])tropane [ 123 I]β-CIT DAT [ 123 I]N-ω-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-[4- [ 123 I]FP-CIT iodophenyl]nortropane DAT [ 123 I]N-((E)-3-iodopropen-2-yl)-2β-carbomethoxy-3β-(4- [ 123 I]IPT chlorophenyl)tropane DAT [ 123 I]E-N-iodoallyl-2-carbomethoxy-3-(4-fluorophenyl)tropane [ 123 I]altropane DAT D 1 [ 99m Tc]2β[N,N -bis(2-mercaptoethyl)-ethylenediamino]methyl-3β-(4- chlorophenyl)tropane [ 99m Tc]TRODAT [ 11 C]R-(+)-8-chloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-3-methyl-5-phenyl-1H-3- [ 11 C ]SCH23390 benzazepin-7-ol D 2 [ 11 C]3-N-methylspiperone [ 11 C]MSP D 2 D 2 D 2 D 2 D 2 D 2 [ 11 C]S-(-)-3,5-dichloro-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)]methyl-2-hydroxy- 6-methoxybenzamide [ 18 F] (S)-N-[(1-allyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-5-(3-[18F]fluoropropyl)-2, 3-dimethoxybenzamide [ 18 F] [((S)-N[(1-allyl)-2-pyrrolidinyl)methyl]-5-[(3-18F-fluoropropyl)-2- methoxybenzamide [ 123 I]lisuride[(3-(9,10-didehydro-2-iodo-6-methyl-8a-ergolinyl)-1,1- diethylurea [ 123 I](S)-2-hydroxy-3-iodo-6-methoxy-N-[(1-ethyl-2- pyrrolidinyl)methyl]benzamide [ 123 I](S)-(-)-N-([1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl)-5-iodo-2,3- dimethoxybenzamide [ 11 C]raclopride [ 18 F]fallypride [ 18 F]DMFP [ 123 I ]LIS [ 123 I]IBZM [ 123 I]epidepride S. Nikolaus, et al., Imagng the dopaminergic Synapse in vivo. Rev Neurosci (2007) 18(6): Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Nuklearmedizin

4 Synaptische Neurotransmission Krankheitsbilder M. Parkinson Parkinson plus: MSA, PSP, CBD Demenzen: bei Parkinson, DLB, AD, FTD M. Huntington Neurotransmitter Dopamin Serotonin GABA Acetylcholin Opioide Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Nuklearmedizin

5 Morbus Parkinson

6 Morbus Parkinson Dopaminerges System Präsynaptische Tracer wie 18 F-Dopa oder 123 I-FP-CIT Minderung der Dopamin-Synthese ([ 18 F]-Dopa) Striatal, Schwerpunkt posteriores Putamen, asymmetrisch Extrastriatal kortikal eventuell Mehranreicherung in Frühstadien Minderung der Speicherung (Dopa-Kinetik, VMAT2) Minderung der DAT-Dichte Sehr hohe Sensitivität und Spezifität zur Diagnosesicherung eines neurodegenerativen Parkinson-Syndroms in klinisch unklaren Fällen Aus: Brooks et al., Biol Psychiatry 59: (2006) Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Nuklearmedizin

7 Frühdiagnose Morbus Parkinson Präsynaptische Tracer ET

8 Morbus Parkinson Dopaminerges System Postsynaptische Tracer D1-Rezeptoren: kein Unterschied zu gesunden Kontrollpersonen Postsynaptische striatale D2-Rezeptordichte unverändert oder gesteigert (bei kurzer Krankheitsdauer) oder gemindert bei fortgeschrittener Erkrankung oder unter Medikation Aus: Antonini et al.: Mov disord. 12(1):33-38, 1997 Aus: Verstappen et al.: Eur J Nucl Med Mol Imaging 34(4) ,2007

9 Morbus Parkinson Serotonerges System SERT-Dichte i.d.r. unverändert oder gemindert bei Depressiven eventuell gesteigerte SERT-Bindung kortikal (+Minderung in Mittelhirn / Pons) Aus: Boileau et al.: Mov disord. 23(12): ,2008 Postsynaptische Rezeptoren: kaum untersucht Minderung 5HT1A in Raphekernen?

10 Morbus Parkinson sonstige Transmitter GABA: z.t. gesteigerte Bindung an periphere Benzodiazepin-Bindungsstellen (PBBS) als Hinweis auf Microglia-Aktivierung im Rahmen der neuronalen Degeneration Acetylcholin. z.t. gestörte Cholinerge Neurotransmission, insbesondere kortikal Opioide: kaum untersucht keine sicheren Unterschiede zu Gesunden

11 Morbus Parkinson Acetylcholin

12 Multisystematrophie (MSA) Dopamin: Präsynaptisch: Minderung der striatalen Dopamin-Synthese, Speicherung und DAT- Dichte Postsynaptisch: Minderung der D1- und D2- Rezeptordichte Serotonin: SERT-Bindung normal oder reduziert Opioide: Minderungen der Rezeptordichte striatal

13 Progressive supranukleäre Parese (PSP) Dopamin: Präsynaptisch: Minderung der striatalen Dopamin-Synthese, Speicherung und DAT-Dichte Postsynaptisch: Minderung der D2-Rezeptordichte Serotonin: SERT-Bindung normal oder reduziert GABA:z.T. gesteigerte Bindung an periphere Benzodiazepin- Bindungsstellen (PBBS) als Hinweis auf Microglia-Aktivierung Acetylcholin: keine signifikanten Abweichungen Opioide: Minderungen der Rezeptordichte striatal

14 Corticobasale Degeneration (CBD) Dopamin: Präsynaptisch: Minderung der striatalen Dopamin-Synthese und DAT-Dichte Postsynaptisch: fraglich Minderung der D2-Rezeptordichte GABA: z.t. gesteigerte Bindung an periphere Benzodiazepin- Bindungsstellen (PBBS) als Hinweis auf Microglia-Aktivierung

15 Lewy-Body-Demenz Dopamin: Präsynaptisch: Minderung der striatalen Dopamin-Synthese, Speicherung und DAT- Dichte Postsynaptisch: D2-Rezeptordichte normal (oder gemindert oder gesteigert) Ähnlich M. Parkinson Anderer Tracer: erst wenige Daten Acetylcholin? Aus: Shimada et al.: Neurology 73: , 2009

16 Zusammenfassung I: Neurotransmitter zur Differentialdiagnostik M. Parkinson atypische Parkinson-Syndrome Dopaminerges System Präsynaptische Tracer wie 123 I-FP-CIT sind sehr gut geeignet zur Sicherung einer neurodegenerativen Ursache, sind aber zur Differenzierung M.Parkinson / atypische Parkinson-Syndrome für die Routine nicht empfohlen. Postsynaptische Tracer wie 123 I-IBZM werden zur DD eingesetzt und unterscheiden IPD und APS mit mäßiger Sensitivität und Spezifität. Im klassischen Fall ist die postsynaptische D2- Rezeptordichte bei IPD normal oder gegenregulatorisch gesteigert, bei APS dagegen reduziert. Andere Neurotransmitter-Systeme wie GABA, ACh, Opioide wurden bisher erst an kleinen Fallzahlen untersucht, eine sichere Eignung zur Differentialdiagnostik ist (noch) nicht erkennbar. Eventuell bieten sie Vorteile für Klassifizierung oder Therapiekontrolle von nicht-motorischen Symptomen. 123 I-FP-CIT 123 I-IBZM IPD MSA CBD Aus: Plotkin et al.: J Neural Transm, 2004

17 Neurotransmitter für Therapiestudien Medikamentenstudien zur Neuroprotektion - zahlreiche methodische Probleme - große Fallzahlen Verlauf nach Grafting -derzeit eher am Tiermodell -ethisch schwierig -Patienten entwickeln Dyskinesien Verlauf nach Stimulation mit Tiefenhirn- Elektroden Aus: Brooks et al., Biol Psychiatry 59: (2006) Aus: Hesse et al., J Neurol 255: (2008)

18 Kortikaler Glukosemetabolismus Für den Morbus Parkinson sowie atypische Parkinson-Syndrome wurden in Gruppenanalysen charakteristische Stoffwechselmuster beschrieben a-c. In den letzten Jahren geht der Trend in Richtung (halb)-automatisierter Auswertung mit Mustererkennung d-e Diese Verfahren machen die Auswertung unabhängig von der Erfahrung des Untersuchers a) Antonini et al., Mov Disord 13, , 1998; b) Blin et al., Mov Disord 7, , 1992, c) Eidelberg et al., Ann Neurol 33, , 1993 d) Eckert et al., Neuroimage 26, , 2005, e) Eckert et al, Mov Disord 23, , 2008, f) Spetsieris et al, Neuroimage 45, , 2009 Aus: Eckert et al., Neuroimage 26, , 2005

19 Kortikaler Glukosemetabolismus / Perfusion zur Differentialdiagnostik M. Parkinson atypische Parkinson-Syndrome Für die halb-automatisierte Auswertung werden z.t. sehr gute Trennschärfen für die Differentialdiagnostik berichtet a. Andere Autoren beschreiben signifikante Änderungen des Metabolismus erst in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien b. Aus: Eckert et al, Mov Disord 23, , 2008 Aus: Eckert et al., Neuroimage 26, , 2005 Aus: Lyo et al., Brain 131, , 2008 a) Eckert et al., Neuroimage 26, , 2005, b) Lyo et al., Brain 131, , 2008

20 Differentialdiagnostik Lewy-Body-Demenz Alzheimer-Demenz Lim et al., J Nucl Med 50(10): , 2009

21 Weiterer Einsatz von Metabolismus- oder Perfusionsmessungen

22 Zusammenfassung II Metabolismus- und Perfusionsmarker erfassen durch Neurodegeneration bedingte Stoffwechseländerungen sowie funktionelle Effekte in abhängigen Hirngebieten. Sie haben ein hohes Potential in der Differentialdiagnostik neurodegenerativer Bewegungsstörungen und bei Demenzerkrankungen, ggf. auch bei Therapiekontrollen. Bei rein visueller Analyse ist die Aussagekraft stark abhängig von der Erfahrung der Auswerter. (Halb)automatisierte Auswertungssysteme mit integriertem Vergleich zu Normalkollektiven und ggf. Mustererkennung können die Treffsicherheit verbessern und erzielen hohe Sensitivität und Spezifität. Direkte Vergleiche der Aussagekraft von FDG-PET und Neurotransmitter-Bildgebung gibt es kaum. In schwierigen Einzelfällen kann eine Kombination der Verfahren hilfreich sein. Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Nuklearmedizin