Regulation der primären Hämostase durch von-willebrand-faktor und ADAMTS13 R. Schneppenheim 1 ; U. Budde 2 1

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1 Übersichtsarbeit Regulation der primären Hämostase durch von-willebrand-faktor und ADAMTS13 R. Schneppenheim 1 ; U. Budde 2 1 Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Germany; 2 Medilys Central Laboratory Coagulation, Asklepios Clinic Hamburg, Germany Schattauer Keywords Von Willebrand disease, von Willebrand factor, TTP, ADAMTS13 Summary Von Willebrand factor (VWF) is an adhesive, multi-functional huge multimerized protein with multiple domains harboring binding sites for collagen, platelet glycoprotein receptors and coagulation factor VIII (FVIII). The functional domains enable VWF to bind to the injured vessel wall, to recruit platelets to the site of injury by adhesion and aggregation and to bind and protect FVIII, an important cofactor of the coagulation cascade. VWF function in primary haemostasis is located in particular in the arterial and micro-circulation. This environment is exposed to high shear forces with hydrodynamic shear rates ranging over several orders of magnitude from 10 1 to 10 5 s-1 and requires particular mechanisms to enable platelet adhesion and aggregation under these variable conditions. The respective VWF function is strictly correlating with its multimer size. Lack or reduction of large VWF multimers is seen in patients with von Willebrand disease (VWD) type 2A which correlates with reduction of both VWF:platelet Korrespondenzadresse: Prof. Dr. rer. nat. Reinhard Schneppenheim University Medical Center Hamburg-Eppendorf Department of Paediatric Haematology and Oncology Martinistraße 52, Hamburg, Germany schneppenheim@uke.uni-hamburg.de GPIb-binding and VWF:collagen binding and a bleeding phenotype. To prevent unlimited platelet adhesion and aggregation which is the cause of the microangiopathic disorder thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), VWF function is regulated by its specific protease ADAMTS13. Whereas a particular susceptibility of VWF to ADAMTS13 proteolysis is the cause of a frequent VWD type 2A phenotype, lack or dysfunction of ADAMTS13, either acquired by ADAMTS13 antibodies or by inherited ADAMTS13 deficiency (Upshaw-Schulman Syndrome), causes TTP. Therefore VWD and TTP represent the opposite manifestations of VWF related disorders, tightly linked to each other. Schlüsselwörter Von-Willebrand-Syndrom, Faktor, TTP, ADAMTS13 von-willebrand- Zusammenfassung Der von-willebrand-faktor (VWF) ist ein adhäsives, riesiges, multimerisiertes Protein mit multiplen Domänen, die u.a. für die Bindung an Kollagen, Thrombozytenrezeptoren und Faktor VIII (FVIII) verantwortlich sind. Über diese funktionellen Domänen bindet VWF an die verletzte Von Willebrand factor and ADAMTS13 balancing primary haemostasis Hämostaseologie 2011; 31: doi: /ha-1167 eingegangen: 27. Juni 2011 angenommen: 1. Juli 2011 prepublished online: 20. Juli 2011 Gefäßwand, rekrutiert Thrombozyten an die verletzte Oberfläche mittels Adhäsion und Aggregation, und bindet und schützt FVIII mit seiner essenziellen Rolle in der Gerinnungskaskade. Der VWF übt seine Funktion vor allem in der arteriellen und in der Mikro-Zirkulation aus. In dieser Umgebung unterliegt er hohen Scherkräften mit hydro dynamischen Scherraten über mehrere Größenordnungen von 10 1 bis 10 5 s -1, was besondere Mechanismen für die Plättchenadhäsion und -aggregation unter diesen unterschiedlichen Bedingungen voraussetzt. Diese spezifischen Funktionen des VWF korrelieren sehr eng mit seiner Multimergröße. Fehlen oder Reduktion der großen VWF-Multimere sind charakteristisch für Patienten mit von-willebrand-syndrom Typ 2A, was mit funktionellen Einschränkungen der Bindung von VWF an Thrombozytenglykoprotein Ib und an Kollagen sowie einer Blutungsneigung einhergeht. Um eine ungebremste Thrombozyten-Aggregation, wie bei der thrombotisch- thrombo - zytopenischen Purpura (TTP) zu verhindern, wird die Funktion des VWF durch seine spezifische Protease ADAMTS13 reguliert. Während eine höhere Empfindlichkeit des VWF für die ADAMTS13-vermittelte Proteolyse ursächlich für einen häufigen Typ des VWS, den Typ 2A ist, verursachen das Fehlen oder Dysfunktion von ADAMTS13, entweder Autoantikörper-vermittelt oder durch den hereditären ADAMTS13-Mangel (Upshaw-Schulman-Syndrom), eine TTP. Somit repräsentieren VWS und TTP die eng miteinander verbundenen gegensätzlichen Manifestationen der VWF-vermittelten Krankheitsbilder Forschung zum VWF Von-Willebrand-Syndrom (VWS) und die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP, Morbus Moschcowitz) repräsentieren die beiden Pole der Manifestationen von-willebrand-faktor (VWF)-mediierter Krankheitsbilder. Die Schlüssel-Entdeckungen zum Verständnis der Pathomechanismen des VWS waren der klare Hinweis auf eine erbliche Ursache des VWS durch E. A. von Willebrand (1), der immunologische Nachweis des VWF als ein im Komplex mit Faktor Hämostaseologie 4/2011

2 276 R. Schneppenheim; U. Budde: VWS und ADAMTS13 Abb. 1 Domänenstruktur des VWF mit den spezifischen Funktionen für FVIII, GPIb und Kollagenbindung sowie die RGD-Sequenz als vermutete Bindungsstelle für GPIIb/IIIa. Die CK-Domäne ist für die Dimerisierung des VWF verantwortlich, während die ersten drei CGLC-Disulfidisomerase-Konsensussequenzen für die korrekte Multimerisierung des VWF essenziell sind. Die Bedeutung der 4. CGLC-Sequenz in der D4-Domäne ist unklar. VIII (FVIII) vorliegendes, von FVIII jedoch unabhängiges Protein durch T. S. Zimmerman (2) und die Klonierung der VWF-cDNA durch mehrere Arbeitsgruppen (3 6) sowie deren Aminosäuresequenzanalyse (7). Verantwortlich für das ausgesprochen heterogene Krankheitsbild VWS (8) ist in erster Linie die Multifunktionalität des VWF, die sich in einer Multidomänen-Struktur widerspiegelt ( Abb. 1) sowie seine funktionelle Abhängigkeit vom Grad seiner Poly merisierung zu hochmolekularen Multimeren (HMWM) ( Abb. 2). Neben quantitativen Defekten mit relativer Verminderung des VWF:Antigens (VWF:Ag) und gleichsinniger Verminderung der VWF-abhängigen Funktionen wie der GPIb-vermittelten Thrombozytenadhäsion und -aggregation sowie der Kollagenbindung (VWF:CB) und der FVIII-Bindung (VWF:FVIIIB) beim VWS Typ 1 und absolutem Fehlen des VWF und aller seiner Funktionen beim schweren VWS vom Typ 3 existieren eine Reihe unterschiedlicher von ihrer Lokalisation in den einzelnen Domänen abhängiger struktureller und funktioneller Defekte, die als Typ 2 zusammengefasst werden. Die Aufklärung der molekularen Pathomechanismen dieser qualitativen Defekte haben in den Jahren nach der Sequenzierung des VWF-Gens 1989 durch Mancuso et al. (9) erheblich zum Verständnis der VWF-Funktion und seiner Biosynthese beigetragen. Zu den isolierten Funktionsverlusten des VWF durch Mutationen in den für die spezielle Funktion verantwortlichen Domänen gehören FVIII-Bindungsdefekte des VWS Typ 2N in der D -Domäne (10, 11), GPIb-Bindungsdefekte des VWS Typ 2M in der A1-Domäne (12 14) und Defekte der VWF:CB in der A3-Domäne des VWF (15, 16). Neben diesen isolierten funktionellen Defekten existieren strukturelle Defekte mit Verminderung bzw. Fehlen der VWF-HMWM. Diese sind durch die VWF-Multimeranalyse identifizierbar und wurden in einer ersten Klassifikation von Z. M. Ruggeri alphanumerisch mit römischen Ziffern und Buchstaben voneinander abgegrenzt (8), in der heutigen Klassifikation allerdings als Typ 2A zusammengefasst (17). Molekular-pathogenetisch konnten diese Phänotypen später zurückgeführt werden auf Störungen der VWF-Dimerisierung beim Typ 2A, Phänotyp IID (18) oder anschließenden VWF-Multimerisierung, Typ 2A, Phänotypen IIC (19, 20) und IIE (21). Abb. 2 SDS-Agarose-Gelelektrophorese von VWF-Multimeren der Typen 2A und 2B mit relativem (IIE) bis absolutem Verlust der großen Multimere (IIC, IIA, 2B) im Vergleich zu Normalplasma (N). Die Tripletstruktur (T) differenziert zusätzlich die verschiedenen Phänotypen des Typ 2A und zeigt entweder eine fehlende (IIC) oder deutlich reduzierte (IIE) bzw. eine deutlich verstärkte ADAMTS13 mediierte Proteolyse (IIA). Der Typ 2B ist wegen der ebenfalls verstärkten Proteolyse durch die Multimeranalyse nicht vom Typ 2A (IIA) zu unterscheiden (s. Text). Das Fehlen der VWF-HMWM korreliert mit einer erheblichen Einschränkung der VWF-Funktion in der primären Hämostase, nämlich der VWF:CB und der VWF:GPIb-Bindung. Eine für die weitere Forschung besonders bedeutsame Entdeckung waren der Nachweis charakteristischer proteolytischer Banden des VWF durch die VWF- Multimeranalyse (22), die so genannte Tri- Hämostaseologie 4/2011 Schattauer 2011

3 R. Schneppenheim; U. Budde: VWS und ADAMTS plet-struktur ( Abb. 2) und die anschließende Identifizierung einer spezifischen proteolytischen Schnittstelle in der VWF-A2-Domäne zwischen den Aminosäuren Tyr1605 und Met1606 durch J. Dent im Labor von T. S. Zimmerman und Z. M. Ruggeri (23) ( Abb. 1). Experimentell konnte gezeigt werden, dass die proteolytische Empfindlichkeit bei verschiedenen Phänotypen des Typ 2A erheblich differierte. So war die Proteolyse bei den Phänotypen IID und IIE erheblich reduziert oder fehlte beim Phänotyp IIC. Deutlich verstärkt im Vergleich zu normalem VWF war sie jedoch beim Phänotyp IIA (22), was letztlich auf eine konstitutionell zugängliche Schnittstelle für die bis dahin unbekannte Protease hinwies, wie später durch Hassenpflug et al. bewiesen werden konnte (24). Eine weitere wichtige Beobachtung wurde von J. Moake 1982 publiziert, der besonders große VWF-Multimere, so genannte Ultra-Large-VWF-Multimers (ULVWFM) bei Patienten mit thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura, dem Morbus Moschcowitz, in Remission nachweisen konnte (25). Damit verbunden war die Hypothese, dass der VWF eine kausale Rolle bei der TTP spielen würde und, dass möglicherweise die postulierte VWF-spaltende Protease bei diesen Patienten fehlen könnte, was 14 Jahre später praktisch gleichzeitig von den Arbeitsgruppen um M. Furlan in Bern und und H. M. Tsai in New York 1996 bestätigt wurde (26, 27). Schließlich konnte durch klassische Verfahren der Proteinreinigung (28) und zusätzlich über eine genetische Kopplungsanalyse von Familien mit der hereditären Form der TTP, dem Upshaw-Schulman- Syndrom, ADAMTS13 als VWF-spaltende Protease identifiziert werden (29). Weiterführende molekulargenetische und funktionelle Untersuchungen bestätigten, dass die fehlende bzw. defekte ADAMTS13-Protease meist mit einem auslösenden Trigger verbunden für einen großen Teil der klassischen oder hereditären TTP-Fälle verantwortlich war (30, 31). Damit war klar, dass ADAMTS13 über die Begrenzung der VWF-Multimergröße die VWF-Funktion in der primären Hämostase reguliert. Voraussetzung für die ADAMTS13-Funktion ist jedoch eine Entfaltung der VWF-A2-Domäne durch Scherkräfte, wie sie in der arteriellen Mikrozirkulation üblicherweise vorkommen und die damit zunächst auch für die Aktivierung des VWF durch Exposition der spezifischen Bindungsstellen für Thrombozyten GPIb und Kollagen und für dessen Aktivierung notwendig sind (32, 33). Das bedeutet, dass sowohl die Aktivierung als auch die Funktionsbegrenzung des VWF den gleichen Voraussetzungen unterliegen, womit eine effektive zeitnahe Regulation der primären Hämostase ermöglicht wird. Bedeutung der VWF-HMWM Die Funktion des VWF in der primären Hämostase ist unmittelbar abhängig vom Polymerisierungsgrad der VWF-Monomere. Abb. 3 Multimeranalyse von Normalplasma im Vergleich zum Plasma eines Kindes mit schwerem hereditären ADAMTS13-Mangel (Upshaw- Schulman-Syndrom). Im Gegensatz zur Normalperson (N) fallen die Präsenz von ULVWFM (s. Rahmen) und die fehlende Tripletstruktur der VWF-Multimere (T) als Zeichen der fehlenden ADAMTS13-Proteolyse beim Patienten (P) auf. Alle Störungen der Dimerisierung und Multi merisierung des VWF führen daher unabhängig von seiner Konzentration im Plasma zu einem Funktionsverlust in der primären Hämostase. Neben der reduzierten Kollagenbindung ist auch die Bindung an Thrombozyten-GPIbα gestört, während die FVIII-Bindung nicht betroffen ist. Zwei Arten von Gendefekten korrelieren jedoch nach zunächst normaler Biosynthese nur mit einem sekundären Verlust der VWF-HMWM. VWS Typ 2A Phänotyp IIA Dieser Phänotyp, der auf einer erhöhten Empfindlichkeit des mutanten VWF für die spezifische Proteolyse durch ADAMTS13 beruht (24), wurde erstmals von D. Ginsburg et al beschrieben (34) und ist der häufigste unter den Typ-2A-Defekten. Die Mutationen, die in der VWF- A2-Domäne lokalisiert sind, ändern die Struktur dieser Domäne dahingehend, dass die proteolytische Schnittstelle konstitutiv, ohne die Notwendigkeit von Scherkräften, gegenüber ADAMTS13 in der Zirkulation exponiert ist (24, 33, 35). Die verstärkte Proteolyse des mutanten VWF äußert sich in der Multimeranalyse durch eine ausgeprägte Betonung der proteolytischen Sub-Banden (Triplet-Struktur) und einen signifikanten oder vollständigen Verlust der VWF-HMWM ( Abb. 2). VWS Typ 2B Ein ähnlicher Phänotyp mit dem Fehlen der VWF-HMWM, erstmals von Z. M. Ruggeri et al beschrieben (36), kann allerdings auch durch Funktionsgewinn- Mutationen in der VWF-A1-Domäne verursacht sein (37). Dabei sind die verstärkte Proteolyse und der Verlust der HMWM Folge der konstitutiv zugänglichen VWF- GPIbα-Bindungsstelle in der A1-Domäne. Trotz Funktionsgewinn prädisponieren diese Mutationen nicht zu Thrombosen sondern auf Grund des Verlustes der VWF- HMWM und meist einer begleitenden Thrombozytopenie eher zu einer Blutungsneigung (36). Als möglicher Patho- Schattauer 2011 Hämostaseologie 4/2011

4 278 R. Schneppenheim; U. Budde: VWS und ADAMTS13 mechanismus könnte, ausgehend von einer spontanen Bindung der Thrombozyten an den mutanten VWF, dieser durch seine damit verbundene größere Angriffsfläche für die Scherkräfte im Blutfluss expandiert werden. Hierdurch würde die proteolytische Schnittstelle in der A2-Domäne für die ADAMTS13-Proteolyse zugänglich, mit dem Resultat verstärkter proteolytischer Fragmente und einem Verlust der VWF- HMWM, wie beim Typ 2A (IIA). RIPA-Test Tatsächlich unterscheiden sich die Multimere beider Phänotypen nicht generell voneinander. Daher ist die Differenzierung der beiden Typen durch die Multimeranalyse allein nicht möglich sondern erfordert die Durchführung der Ristocetin-induzierten Plättchenagglutination im plättchenreichen Plasma des Patienten (RIPA-Test) auch mit niedrigen Ristocetin-Konzentrationen von 0,3 0,8 mg/ml. Thrombozyten im Plasma von Patienten mit klassischem Typ 2B reagieren bereits bei <0,3 mg/ml Ristocetin, während dies beim klassischen Typ 2A auch mit höheren Konzentrationen von >1 mg/ml nicht auslösbar ist (36). Da die Mutationen des Typ 2B in einem nur kleinen Areal des VWF-Gens konzentriert sind, kann die Sicherung der Diagnose sehr leicht auch durch die Gendiagnostik erfolgen. VWF mit reduzierter Proteolyse Wie erwähnt, ist für die ADAMTS13-vermittelte Proteolyse des VWF die Exposition der VWF-Spaltstelle in der A2-Domäne notwendig (32, 33). Hierzu sind einerseits Scherkräfte erforderlich, wie sie in der Mikrozirkulation normalerweise auftreten. Eine weitere Voraussetzung ist jedoch, dass der VWF an Kollagen und an Thrombozyten bindet, da erst dann diese Kräfte effektiv angreifen können. Daraus folgt: Dysfunktioneller VWF kann schlechter oder gar nicht von ADAMTS13 proteolysiert werden. Dies lässt sich vor allem an den Multimeren des Typs 2A mit den Phänotypen IIC, IIE und IID eindrücklich zeigen ( Abb. 2). Experimentell konnte wir darstellen, dass der VWF bei diesen Phänotypen keine konstitutionelle Resistenz gegen ADAMTS13 hat (21) und damit für unsere Hypothese spricht, dass dysfunktioneller VWF mit Ausnahme des Phänotyps IIA und des Typs 2B auch schlechter proteolysiert wird. TTP mit ADAMTS13-Mangel Der direkte Gegenpol zum VWS Typ 2A mit verstärkter ADAMTS13-vermittelter Proteolyse ist die fehlende VWF-Proteolyse im Rahmen des schweren ADAMTS13- Mangels ( Abb. 3), entweder als ADAMTS13- Autoantikörper-mediierte TTP oder hereditäres Upshaw-Schulman-Syndrom. Abb. 4 ADAMTS13-Mutationsspektrum, das in unserem Labor an 29 Index-Patienten ermittelt wurde. Als häufigste Mutationen finden sich c.4143dupa und p.r1060w. Hämostaseologie 4/2011 Schattauer 2011

5 R. Schneppenheim; U. Budde: VWS und ADAMTS Die fehlende Protease korreliert mit der Persistenz der ULVWFM des VWF und deren deutlich erhöhter Funktion in der primären Hämostase (25). Eine TTP kann dann in Verbindung mit unspezifischen Triggern ausgelöst werden. Hierzu gehören, z. B. Infektionen bzw. generell Akute- Phase-Situationen und Schwangerschaften, die zum Anstieg des VWF führen, aber möglicherweise auch exzessiver Alkoholgenuss. Eine TTP kann außerdem mit einem AIDS, einem Lupus erythematosus, disseminierten Malignomen, nach Stammzell-Transplantation sowie bei medikamentöser Therapie und nach Toxinexposition assoziiert auftreten (38). Bei Kindern ist das Upshaw-Schulman- Syndrom häufiger als die erworbene TTP. Als auslösende Faktoren sind fieberhafte Infektionen und Exsikkose (z. B. bei Durchfallerkrankungen) wahrscheinlich von größerer Bedeutung. In fast allen Fällen lässt sich die Diagnose des schweren ADAMTS13-Mangels entsprechend dem autosomal-rezessiven Erbgang durch Nachweis entsprechender homo zygoter oder compound-heterozygoter Mutationen bestätigen (29 31, 39). Die Ergebnisse der Gendiagnostik aus unserem Labor sind in Abbildung 4 dargestellt. Obwohl das Mutationsspektrum sehr heterogen ist, fällt die ADAMTS13- Mutation c.4143insa durch besondere Häufigkeit auf und ist auf einen gemeinsamen genetischen Ursprung, vermutlich im skandinavisch-slawischen Raum zurückzuführen (39). Auch die Mutation p.r1060w ist etwas häufiger. Die Genotyp- Phänotyp-Korrelation ist nicht sehr gut, da selbst Patienten mit den gleichen Mutationen oder auch betroffene Geschwister unterschiedliche klinische Verläufe aufweisen können (39). Dies spricht für weitere prädisponierende Faktoren, die Gegenstand aktueller Forschung sind. Mit der Entdeckung von ADAMTS13 konnte jeden falls eine wichtige Ursache für einen großen Teil der Mikroangiopathien identifiziert werden. Die entsprechenden diagnostischen Verfahren erlauben daher eine Abgrenzung zu anderen Mikroangiopathien und die Indikationsstellung für gezielte Therapien. Bedeutung des VWF bei anderen Krankheitsbildern Mit den geschilderten Beobachtungen zur Funktion und Dysfunktion des VWF im Rahmen des VWS bzw. der TTP lassen sich beide Krankheitsbilder pathogenetisch sehr gut erklären. Bei einer Reihe weiterer Krankheitsbilder könnte der VWF ebenfalls eine wichtige Rolle spielen. Hierzu gehören prinzipiell alle Erkrankungen, die mit erhöhten Scherraten im arteriellen Kreislauf und in der arteriellen Mikrozirkulation einhergehen sowie entzündliche Vorgänge, insbesondere Vaskulitiden, bei denen der VWF als Akute-Phase-Protein erhöht ist und außerdem in besonders hochmolekularer Form vorliegt. Insofern spielt er sicher auch bei anderen Mikroangiopathien (z. B. klassisches STX-positives und atypisches HUS) aber auch beim Infarktgeschehen eine kausale Rolle. Dies konnte vor allem in jüngster Zeit durch aktuelle epidemiologische und experimentelle Untersuchungen belegt werden (40 47). Schlussfolgerung Aus der Gundlagenforschung zu von-willebrand-syndrom und thrombotischthrombo zytopenischer Purpura haben sich neue Ansätze zur Therapie dieser Krankheitsbilder ergeben und auch neue Angriffspunkte zur Prophylaxe und Therapie der klassischen Herz- Kreislauferkrankungen, die immer noch die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität in unserer Gesellschaft repräsentieren. Literatur 1. Von Willebrand EA. Hereditar pseudohemofili. Finska Lakarsallskapets Handl 1926; 67: Zimmerman TS, Edgington TS. Factor VIII coagulant activity and factor VIII-like antigen: independent molecular entities. J Exp Med 1973; 138: Lynch DC, Zimmerman TS, Collins CJ et al. Molecular cloning of cdna for human von Willebrand factor: authentication by a new method. 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