PARTIKELMESSUNG IN REINRÄUMEN

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1 WHITEPAPER DEUTSCH PARTIKELMESSUNG IN REINRÄUMEN PARTIKELMESSUNG Partikelmessung im Reinraum. WP DE, V1R0,

2 PARTIKELMESSUNG IN REINRÄUMEN WHITEPAPER Inhalt Inhalt... 2 Historie Partikelmessung in Reinräumen Betriebszustand Pharmazeutische Reinraumklassen Klasse A Klasse B Klasse C und D Praxis der Partikelmessung Akzeptanzkriterien...5 Historie Dokumentennummer: wp de Version / Revision: V1R0, Status: Erstversion, freigegeben Dokumentenhistrorie Version Datum Bemerkung / Anmerkung V1R Erstversion Tabelle 1: Dokumentenhistorie SEITE 2 VON 8 WP DE, V1R0,

3 WHITEPAPER PARTIKELMESSUNG IN REINRÄUMEN 1 Partikelmessung in Reinräumen Der beste Test, um zu verifizieren, ob ein Reinraum auch wirklich die erwartete Reinheitklasse bietet, ist neben der Messung der Luftwechselzahlen die Erfassung der Partikelkonzentration im aktiven Betrieb. Dies erfolgt mit Hilfe eines Partikelzählers, der die Anzahl und Größenverteilung der partikulären Verunreinigung pro Volumeneinheit misst. Der interessante Größenbereich liegt meist zwischen 0,1 und 10µm abhängig vom Einsatzzweck des Reinraumes. In der Pharmaindustrie sind meist nur die Größenklassen 0,5µm und 5,0µm von Bedeutung. In der mikroelektronischen Fertigung hingegen können auch bereits kleinste Partikel im Bereich um 0,1µm und darunter zwischen Funktion und Nichtfunktion eines Wafers entscheiden. Aufgrund des relativ geringen Volumenstromes gängiger Partikelzähler (28,3l, 50l, 100l/min) können diese immer nur einen kleinen Anteil der gesamten Raumluft erfassen. Der dabei gewonnene Messwert wird auf Basis der Annahme, dass die Partikelkonzentration einigermaßen gleichmäßig verteilt ist, jedoch repräsentativ für den gesamten Raum betrachtet. Natürlich trifft diese Annahme nicht immer zu, vor allem nicht, wenn Partikelquellen innerhalb des Raumes existieren. Deshalb sollte die Partikelmessung immer am Ort des Geschehens d.h. in unmittelbarer Nähe zum Produkt durchgeführt werden. Abhängig von der Reinraumklasse ist entweder eine regelmäßig wiederkehrende Freimessung mit mobilen Partikelzählern zur Verifizierung des Reinraumstatus sinnvoll, oder aber eine kontinuierliche Erfassung der Partikelkonzentration notwendig bzw. von den gültigen Richtlinien zur pharmazeutischen Produktion vorgeschrieben. 1.1 Betriebszustand Die gemessene Partikelkonzentration in Reinräumen kann allerdings massiven Schwankungen unterworfen sein, abhängig vom Betriebszustand. Die ISO definiert hierzu 3 Zustände eines Reinraums: As Built ( Wie gebaut ): Dieser Zustand liegt nach der Fertigstellung des Reinraumes, jedoch ohne Personal und eingebrachte und in Betrieb befindliche Produktionsmittel und Geräte vor. At Rest ( Ruhezustand ): Alle Produktionsmittel und Geräte wurden innerhalb des Reinraumes installiert, jedoch ohne Anwesenheit des Personals. Operational ( In Betrieb ): Alle Produktionsmittel und Geräte sind in Betrieb, und die zur Herstellung notwendige Anzahl an Personen arbeitet im Reinraum. Bei Betrachtung dieser unterschiedlichen Bedingungen wird sehr schnell klar, dass diese auch Quelle unterschiedlicher partikulärer Verunreinigung sind. Während im As-built -Zustand die gemessene Partikelkonzentration weitgehend der Konzentration der gefilterten Luft entspricht, wird bei im Zustand In-Betrieb -( Operational ) befindlichen Produktionsanlagen bzw. bei im Reinraum befindlichem Personal eine weitaus höhere Konzentration zu messen sein. Oftmals ist die erreichte Reinraumklasse im In-Betrieb -( Operational ) Zustand um ein bis zwei Klassen schlechter als im Ruhezustand ( At rest ). Die maximal zulässigen Partikelkonzentrationen gemessen in Partikel pro Kubikmeter in den einzelnen Betriebszuständen eines Reinraums sind ebenfalls in der ISO definiert NIOTRONIC GMBH WP DE, V1R0, SEITE 3 VON 8

4 PARTIKELMESSUNG IN REINRÄUMEN WHITEPAPER Reinraumklassen nach ISO (Partikel je m³) Klasse >=0,1µm >=0,2µm >=0,3µm >=0,5µm >=1,0m >=5,0µm ISO ISO ISO ISO ISO ISO ISO ISO ISO Tabelle 2: Reinraumklassen gem. ISO Pharmazeutische Reinraumklassen Der in Europa gültige Standard für pharmazeutisch genutzte Reinräume ist in der EU GMP Richtlinie definiert. Diese definiert 4 Reinraumklassen für die Herstellung von sterilen medizinischen Produkten, welche abhängig von der Art des hergestellten Produktes und dem zu schützenden Prozess Anwendung finden. Zusätzlich zur ISO werden für pharmazeutisch genutzte Reinräume auch Grenzwerte für Mikroorganismen definiert, welche mit Hilfe von Abklatsch- und Sedimentationsplatten, bzw. mikrobiologischen Keimsammlern messtechnisch erfasst werden Klasse A Lokale Zone für Hochrisikoprozesse, z.b: Abfüllung, offene Ampullen und Gefäße. Normalerweise werden diese Bedingungen durch den Einsatz von Sicherheitswerkbänken (Laminarflow) erreicht, welche eine laminare Strömung im Bereich 0,36-0,54m/s im Arbeitsbereich erzeugen Klasse B Für aseptische Vorbereitung und Abfüllung. Wird meist als umgebende Reinraumklasse für Sicherheitswerkbänke genutzt Klasse C und D Reinraumklasse für die Ausführung von weniger kritischen Abläufen bei der Herstellung von sterilen Produkten. Die Tabelle 3 zeigt die für die jeweilige Reinraumklasse in den möglichen Betriebszuständen maximal zulässigen Partikelmesswerte. Maximale Anzahl an Partikeln/m³ gleich oder größer als die angegebene Größe (Partikel je m³) In Ruhe (Absenkbetrieb) In Betrieb (Normalbetrieb) SEITE 4 VON 8 WP DE, V1R0,

5 WHITEPAPER PARTIKELMESSUNG IN REINRÄUMEN Klasse >=0,5µm >=5,0µm >=0,5µm >=5,0µm A B C D Tabelle 3: Raumklassifizierung gem. GMP 1.3 Praxis der Partikelmessung Um einen Reinraum entsprechend Klassifizieren zu können, muss ein genügend großer Anteil des Raumvolumens je Zeiteinheit messtechnisch erfasst werden. Da ein einzelner Partikelzähler nur einen begrenzten Volumenstrom je Zeiteinheit messen kann, ist bei größeren Räumen die Verwendung mehrerer Partikelzähler notwendig. Die ISO definiert hierzu folgenden Zusammenhang: Gleichung 1: NL= ( A) Wobei NL die Anzahl der Partikelmesspunkte und A die Fläche des Reinraums in Quadratmetern ist. ISO fordert, dass die Partikelmesspunkt möglichst gleichmäßig innerhalb des Raumes verteilt und in Arbeitshöhe positioniert werden und dass abhängig von der nachzuweisenden Reinraumklasse ein bestimmtes minimales Probenvolumen je Zeiteinheit und Messpunkt zu erfassen ist um statistisch vertrauenswürdige Messergebnisse zu erhalten. Die Norm definiert hierzu die Mindestmenge von 20 Partikel der größten Partikelgröße der betrachteten Reinraumklasse. Das minimal notwendige Messvolumen kann wie folgt berechnet werden: = 20 C 1000 Gleichung 2: wobei V das minimale Probenvolumen eines Messpunktes in Litern und C das Klassenlimit in Partikel pro Kubikmetern der größten Partikelgröße der spezifizierten Reinraumklasse ist. Als weitere Randbedingungen sind das minimale Probenvolumen von 2l und die minimale Probennahmezeit ( = Messzeit) von 1 min. einzuhalten. 1.4 Akzeptanzkriterien Gemäß ISO gilt eine Reinraumklasse als erreicht wenn die folgenden Kriterien eingehalten werden: Die mittlere Partikelkonzentration an jedem einzelnen Messpunkt liegt unter dem Klassenlimit Bei weniger als 10 Messpunkten muss die berechnete 95%-ige obere Vertrauensgrenze unter dem Klassenlimit liegen NIOTRONIC GMBH WP DE, V1R0, SEITE 5 VON 8

6 PARTIKELMESSUNG IN REINRÄUMEN WHITEPAPER Diese Reinraumbewertungsmethode soll anhand eines Beispiels mit den folgenden Annahmen erläutert werden. Reinraumgrundfläche: 4 x 5 m ISO Klasse >=0,1µm ISO Klasse 3 definiert als oberen Grenzwert bei einer Partikelgröße von >=0,1µm 1000 Partikel/m³. Auf Basis der Reinraumfläche berechnet sich die minimale Anzahl der Messpunkte mit Gleichung 3 zu Gleichung 3: (4 5)=4,47 Die nächst liegende ganze Zahl >=4,47 ist 5, d.h. es muss an mindestens 5 Punkten gemessen werden. Das minimal notwendige Probenvolumen je Messpunkt berechnet sich mit Gleichung 1.2 zu Minimales Probenvolumen = 20 / Klassenlimit bei Partikelgröße*1000 = 20/1000 * 1000 = 20 Liter Bei Verwendung eines Partikelzählers mit 28,3l/min wäre also eine Messzeit von 20/28,3 * 60 = 43 Sekunden ausreichend. Da aber ISO als zusätzliche Randbedingung die minimale Messzeit zu 1 min definiert, beträgt die notwendige Messzeit 1min. Da in diesem Fall jedoch weniger als 10 Messpunkte gemessen wurden ist die Berechnung des 95%- igen Vertrauensintervalls notwendig: Folgende Tabelle zeigt beispielhafte Messergebnisse: Messung 1: 580 Partikel >=0,1µm /m³ Messung 2: 612 Partikel >=0,1µm /m³ Messung 3: 706 Partikel >=0,1µm /m³ Messung 4: 530 Partikel >=0,1µm /m³ Messung 5: 553 Partikel >=0,1µm /m³ Zur Berechnung des 95%-igen Vertrauensintervall muss zunächst der Mittelwert über alle Messpunkte berechnet werden: m=( )/5 = 596 Partikel >=0,1µm/m³ Die Standardabweichung errechnet sich dann folgendermaßen: = ( ) + ( ) + ( ) + ( )² + ( )² = 69 (5 1) SEITE 6 VON 8 WP DE, V1R0,

7 WHITEPAPER PARTIKELMESSUNG IN REINRÄUMEN Aus der Verteilungsfunktion (Tabelle aus Bartsch Mathematische Formelsammlung) lässt sich t in Abhängigkeit von der Anzahl der Messpunkte bestimmen: t=2,1 Das 95%-ige Vertrauensintervall kann dann wie folgt bestimmt werden: Gleichung 4: 95 %Vertrauensintervall=m+ ( t s 2,1 69 )=596+ ( n 5 )=661 Das Ergebnis bedeutet, dass mit 95%-iger Wahrscheinlichkeit die Partikelzahlen kleiner oder gleich 661 Partikel/m³ betragen. Damit wird das Klassenlimit von 1000 Partikel >=0,1µm / m³ eingehalten. Würden die den Berechnungen zugrundeliegenden Messergebnisse einer breiteren Streuung unterliegen beispielsweise Messung 1: 926 Partikel >=0,1µm /m³ Messung 2: 958 Partikel >=0,1µm /m³ Messung 3: 937 Partikel >=0,1µm /m³ Messung 4: 963 Partikel >=0,1µm /m³ Messung 5: 214 Partikel >=0,1µm /m³ so wäre das 95%-ige Vertrauensintervall gleich Aufgrund der großen Standardabweichung liegt das Ergebnis deutlich über dem Klassenlimit von 1000 Partikeln >=0,1µm / m³. Diese Akzeptanzkriterien und Berechnungsmethoden sind nur bei Einzelmessungen anzuwenden und haben bei einem kontinuierlichen Partikelmonitoring keine Bedeutung, da hier eine wesentlich größere Anzahl an Messungen erfolgt, und die statistische Unsicherheit dadurch wesentlich geringer wird. In den meisten Fällen ist bei einer kontinuierlichen Erfassung daher ein einziger Partikelzähler je Reinraum ausreichend lediglich in sehr großen Reinräumen und vor allem bei Erwartung einer ungleichen Konzentrationsverteilung innerhalb des Raumes ist die Installation von zwei oder mehreren Partikelmessstellen sinnvoll NIOTRONIC GMBH WP DE, V1R0, SEITE 7 VON 8

8 PARTIKELMESSUNG IN REINRÄUMEN WHITEPAPER Niotronic Hard- & Software GmbH SEITE 8 VON 8 WP DE, V1R0,