Hodgkin-Lymphom: Therapie des komorbiden Patienten

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1 Gemeinsame Jahrestagung der deutschen, österreichischen und schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie Stuttgart, 29. September - 3. Oktober 2017 Hodgkin-Lymphom: Therapie des komorbiden Patienten Ulrich Dührsen Klinik für Hämatologie Westdeutsches Tumorzentrum

2 Hodgkin-Lymphom Behandlungsgruppen der DHSG nach Tumormasse (Ann Arbor-Stadium; Risikofaktoren) Früh günstig Früh ungünstig Fortgeschritten

3 Hodgkin-Lymphom Tumormassen-adaptierte Therapie Therapieerfolg Therapienebenwirkungen Therapieintensität Tumormasse

4 Therapie des komorbiden Patienten = Therapie des alten Patienten (> Jahre) Bevölkerungsbezogene Daten

5 Hodgkin-Lymphom Altersabhängige Inzidenz ~ 20 % Zentrum für Krebsregisterdaten im Robert Koch-Institut

6 Hodgkin-Lymphom Relatives Überleben 5-Jahres-Überleben Altersabhängiges Überleben Sjöberg et al, Blood 119: 990, 2012

7 Hodgkin-Lymphom Krankheitseigenschaften < 60 Jahre vs. 60 Jahre Nebraska < 60 Jahre 60 Jahre Patientenzahl Noduläre Sklerose 70 % 39 % Gemischte Zellularität 15 % 34 % Stadium III oder IV 61 % 73 % B-Symptome 41 % 59 % Bulk 10 cm 27 % 7 % Gesamtansprechrate 97 % 84 % Ereignisfreies Überleben (5 Jahre) 75 % 31 % Gesamtüberleben (5 Jahre) 87 % 39 % Weekes et al, J Clin Oncol 20: 1087, 2002

8 Hodgkin-Lymphom Therapie < 60 Jahre vs. 60 Jahre Therapiewahl und Komorbidität (Nordbrabant und Limburg) Todesursachen (Nordengland) Anzahl (%) Patienten 102 Todesfälle in 5 Jahren 66 % Hodgkin-Lymphom 37 % Therapietoxizität 5 % Andere Ursachen 22 % Unbekannt 2 % van Spronsen et al, Eur J Cancer 41: 1051, 2005; Stark et al, Br J Haematol 119: 432, 2002

9 Therapie des alten Patienten (> Jahre) Studienbezogene Daten

10 Hodgkin-Lymphom Altersabhängige Inzidenz und Studieneinschluss Zentrum für Krebsregisterdaten im Robert Koch-Institut; Engert et al, J Clin Oncol 23: 5052, 2005

11 Hodgkin-Lymphom DHSG-Studien HD5 HD9: < 60 Jahre vs Jahre Therapieergebnisse < 60 Jahre 60 Jahre Patienten (9%) CR + PR 93 % 88 % 5-Jahres-OS 90 % 65 % Therapiedurchführung < 60 Jahre 60 Jahre Leukopenie 61 % 74 % Infektionen 6 % 15 % Todesursachen < 60 Jahre 60 Jahre Todesfälle insges. 11 % 38 % Hodgkin-Lymphom 5 % 10 % Therapietoxizität 0,6 % 6 % Kardiopulmonal 1 % 7 % Zweitneoplasie 2 % 6 % 85% Dosis-Int. 91 % 75 % Abbruchrate 11 % 26 % Engert et al, J Clin Oncol 23: 5052, 2005

12 Hodgkin-Lymphom > 60 Jahre Warum sind die Ergebnisse schlecht? Schlimmere Krankheit? Eingeschränkte Organreserven ( Alter ) Komorbidität Suboptimale Therapiekonzepte Suboptimale Therapiedurchführung Therapiebedingte Mortalität

13 Hodgkin-Lymphom > 60 Jahre Ist die Erkrankung schlimmer als bei jungen Patienten? 744 Patienten < 60 Jahre 44 Patienten 60 Jahre (6 %) Fortgeschrittene Stadien 6-8 x ABVD vs. 3 Monate Stanford V Progression D 7 % (5 Jahre) Tod ohne Progression D 13 % (5 Jahre) Evens et al, J Clin Oncol 31: 1502, 2013

14 Therapie des alten Patienten (> Jahre) Chemotherapie Dosisintensität, Substanzen, Protokolle

15 Hodgkin-Lymphom > 60 Jahre Dosisintensität 88 Patienten ABVD, MOPP, COPP, Stockholm, Landgren et al, Haematologica 88: 438, 2003

16 Hodgkin-Lymphom > 60 Jahre Anthrazykline Ereignisfreies Überleben 6 x ChlVPP vs. 6 x ChlVPP/ABV 56 Patienten, Nebraska, Gesamtüberleben Weekes et al, J Clin Oncol 20: 1087, 2002

17 Hodgkin-Lymphom > 60 Jahre Altersgerechte Therapie: VEPEMB? Frühe Stadien: Fortgeschrittene Stadien: 3 x VEPEMB + IFRT 6 x VEPEMB + IFRT Levis Früh Fortgeschritten Patienten CR 98 % 58 % 5-J-FFS 79 % 34 % 5-J-OS 94 % 32 % Proctor Früh Fortgeschritten Patienten CR 74 % 61 % 3-J-PFS 74 % 58 % 3-J-OS 81 % 66 % Levis et al, Ann Oncol 15: 123, 2004; Proctor et al, Blood 119: 6005, 2012

18 Hodgkin-Lymphom > 60 Jahre Randomisierte Studie: VEPEMB vs. ABVD Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben ABVD ABVD (n=54) Zallio et al, Br J Haematol 172: 879, 2016

19 Therapie des alten Patienten (> Jahre) Frühe Stadien Optimierung von ABVD

20 Hodgkin-Lymphom Jahre Frühe Stadien: ABVD Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben Überlebensrate < vs. 60 Jahre (n= ) Böll et al, J Clin Oncol 31: 1522, 2013

21 Frühe Stadien Hodgkin-Lymphom > 60 Jahre Bleomycin-Lungen-Toxizität (BLT) unter ABVD < 60 Jahre 60 Jahre n BLT Letal n BLT Letal Böll et al % < 1 % % 2 % Alle Stadien Evens et al % 8 % Stamatoullas et al % 5 % Fortgeschrittene Stadien Evens et al % 8 % Böll et al, J Clin Oncol 31: 1522, 2013; Evens et al, Blood 119: 692, 2012; Stamatoullas et al, Br J Haematol 170: 179, 2015; Evens et al, Br J Haematol 161: 76, 2013

22 Hodgkin-Lymphom Jahre Bleomycin-Lungen-Toxizität (BLT) unter ABVD 287 Patienten, Alter Jahre, Behandlung in HD10- oder HD13-Studie 4 x ABVD 2 x ABVD 2 x AVD Patientenzahl Lungen-Toxizität 10 % 1,5 % 0 % Letale Lungen-Toxizität 4 % 0 0 Grad 3/4 Nebenwirkungen 65 % 39 % 40 % Progressionsfreies Überleben (5 Jahre) 79 % 79 % 79 % Gesamtüberleben (5 Jahre) 87 % 85 % 91 % Empfehlung: 2 Zyklen ABVD, dann Reduktion auf AVD Böll et al, Blood 127: 2189, 2016

23 Therapie des alten Patienten (> Jahre) Fortgeschrittene Stadien Alternativen zu ABVD?

24 Hodgkin-Lymphom Jahre Fortgeschrittene Stadien: COPP/ABVD vs. BEACOPP HD9-Studie: altersabhängiger Vorteil von BEACOPP COPP/ABVD BEACOPP-Basis BEACOPP-eskaliert Engert et al, J Clin Oncol 27: 4548, 2009

25 Hodgkin-Lymphom Jahre Fortgeschrittene Stadien: COPP/ABVD vs. BEACOPP Basis Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben (n=68) Ballova et al, Ann Oncol 16: 124, 2005

26 Hodgkin-Lymphom Jahre Fortgeschrittene Stadien: COPP/ABVD vs. BEACOPP Basis HL-spezifisches ereignisfreies Überleben Therapiedurchführung und -letalität COPP/ABVD BEACOPP 85% Dosis-Int. 60 % 38 % Therapieabbruch 50 % 50 % Grad 4-Toxizität 44 % 87 % Letale Toxizität 8 % 21 % (n=68) Ballova et al, Ann Oncol 16: 124, 2005

27 Hodgkin-Lymphom Jahre Fortgeschrittene Stadien: Therapieoptimierung? BACOPP: kein Etoposid, doppelte Doxorubicin-Dosis PVAG: wie CHOP, aber VBL statt VCR und GEM 1000 statt Cyclophosphamid Jeweils 6-8 Zyklen ± IF-Radiotherapie n CR PFS OS Tox TRM COPP/ABVD % 46 %* 50 %* 84 % 8 % BEACOPP Basis % 46 %* 50 %* 92 % 21 % BACOPP % 60 %** 66 %** 87 % 12 % PVAG % 58 %** 66 %** 75 % 2 % CHOP % 72 %** 67 %** % * 5-Jahres-PFS/OS ** 3-Jahres-PFS/OS Ballova et al, Ann Oncol 16: 124, 2005; Halbsguth et al, Blood 116: 2026, 2010; Böll et al, Blood 118: 6292, 2011; Kolstad et al, Leuk Lymphoma 48: 570, 2007

28 Hodgkin-Lymphom > 60 Jahre CHOP? Früh günstig: 2 x CHOP + IFRT Fortgeschritten: 6-8 x CHOP ± IFRT Früh ungünstig: 4 x CHOP + IFRT Progressionsfreies Überleben Gesamtüberleben (n=11) (n=18) Kolstad et al, Leuk Lymphoma 48: 570, 2007

29 Hodgkin-Lymphom > 60 Jahre Gegenwärtige Behandlungsergebnisse mit ABVD o.ä. CR 5-J-PFS 5-J-OS TRM Frühe Stadien 90 % 80 % 85 % 2 % Fortgeschrittene Stadien 75 % 45 % 50 % 8 %

30 Therapie des alten Patienten (> Jahre) Patientenselektion Geriatrisches Assessment

31 Geriatrisches Assessment Angebot Numerisches Alter Physischer Zustand Funktionelle Aktivitäten Instrumentelle funktionelle Aktivitäten Psyche Kognition Komorbiditäten Ernährung Mobilität Geriatrische Syndrome Eastern Cooperative Oncology Group Scale (ECOG) Karnofsky Index (KI) Acitivities of Daily Living (ADL) Instrumental Activities of Daily Living (IADL) Geriatric Depression Scale (GDS) Mini-Mental-State-Examination (MMSE) Blessed Orientation-Memory-Concentration (BOMC) Charlson Comorbidity Index (CCI) Cumulative Illness Rating Scale (CIRS-G) ACE-27 Comorbidity Rating Scheme Mini Nutrional Assessment (MNA) Body-Mass-Index (BMI) Timed Up and Go-Test Tinetti-Test Demenz, Delir, Depression, Vernachlässigung, Sturzneigung, Osteoporose, Inkontinenz

32 Geriatrisches Assessment Verwendung beim Hodgkin-Lymphom Proctor et al (SHIELD-Studie) Ziel: Eignung für VEPEMB Test: Komorbidität (ACE-27) Zallio et al Ziel: Eignung für VEPEMB und ABVD Tests: Alter < vs. 80 Jahre Komorbidität (CIRS-G) Funktionelle Aktivitäten (ADL) Geriatrische Syndrome Forero-Torres et al Ziel: Beschreibung des Kollektivs Tests: Kognition (BOMC) + alle anderen Tests! Proctor et al, Blood 119: 6005, 2012; Zallio et al, Br J Haematol 172: 879; 2016; Forero-Torres et al, Blood 126: 2798, 2804, 2015

33 DLBCL im Alter Welcher Test sagt die Durchführbarkeit von R-CHOP voraus? Aaldriks et al Patienten 70 Jahre Untersuchung: MNA, GFI, IQCODE, MMSE Multivariable Analyse: MNA, GFI Park et al Patienten 65 Jahre Untersuchung: MNA-SF, GFI, MMSE, GDS Multivariable Analyse: MNA-SF Aaldriks et al, Leuk Lymphoma 56: 927, 2015; Park et al, J Geriatr Oncol 6: 470, 2015;

34 Therapie des alten Patienten (> Jahre) Behandlungsalgorithmus Aktuelle Situation (Vorschlag)

35 Hodgkin-Lymphom > 60 Jahre Möglicher Behandlungsalgorithmus Patient ist für eine Standard-Chemotherapie geeignet Frühes günstiges Stadium: Frühes ungünstiges Stadium: Fortgeschrittenes Stadium: ABVD kann durch CHOP ersetzt werden Individualisierung nach FDG-PET-Response? 2 x ABVD + 20 Gy IFRT 2 x ABVD + 2 x AVD + 30 Gy IFRT 2 x ABVD x AVD ± IFRT Patient ist für eine Standard-Chemotherapie nicht geeignet Dosisreduziertes ABVD oder CHOP (mini-abvd, mini-chop)? Monotherapien: Vinblastin, Gemcitabin, Cyclophosphamid, Etablierte komplexe Palliativprotokolle: z.b. PECC (Lomustin, Etoposid, Chlorambucil, Dexamethason) PECC-Protokoll: Proctor et al, Ann Oncol 21: 426, 2010

36 Therapie des alten Patienten (> Jahre) Behandlungsalgorithmus Zukunft (Vorschlag)

37 Hodgkin-Lymphom > 60 Jahre Brentuximab-Vedotin 27 Patienten, Jahre 52 % für konventionelle Therapie nicht geeignet 3-23 Zyklen (median 8) ORR 92 % CR 73 % Neuropathie 78 % Grad 3 PNP 30 % Ansprechdauer PFS OS 9 Monate 11 Monate nicht erreicht Forero-Torres et al, Blood 126: 2798, 2015

38 Hodgkin-Lymphom > 60 Jahre PD-1-Blockade HL: 99 % 2A : 2F 3A : 3F 3A : 6F 15+ F PAX5 PD-L1 STAT3 PD-L2 Roemer et al, J Clin Oncol 34: 2690, 2016

39 Hodgkin-Lymphom > 60 Jahre Zukünftiger Behandlungsalgorithmus? Patient ist für eine Standard-Chemotherapie geeignet Frühes günstiges Stadium: Frühes ungünstiges Stadium: Fortgeschrittenes Stadium: ABVD kann durch CHOP ersetzt werden Individualisierung nach FDG-PET-Response? 2 x ABVD + 20 Gy IFRT 2 x ABVD + 2 x AVD + 30 Gy IFRT 2 x ABVD x AVD ± IFRT Fortgeschrittene Stadien: Nivolumab, Pembrolizumab? Patient ist für eine Standard-Chemotherapie nicht geeignet Nivolumab, Pembrolizumab