Systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie beim Ovarialkarzinom?

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1 Thema 11/4/22 Prof. Peter Scheidel Frauenklinik Marienkrankenhaus D 2287 Hamburg Systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie beim Ovarialkarzinom? In den vergangenen Jahren wurde beim Ovarialkarzinom besonders das operative Staging ausgeweitet. Neben der abdominalen Hysterektomie und beidseitigen Adnexektomie bzw. der Resektion aller makroskopisch sichtbaren Tumore gehören heute zum Standard die Omentektomie, die mehr oder weniger systematische pelvine/paraaortale Lymphonodektomie, multiple Peritonealbiopsien (einschliesslich Oberbauch) sowie die ausgiebige Spülzytologie des kleinen Beckens und des Abdomens. Wegen dieses ausgedehnten Stagings wird von vielen gynäkologischen Onkologen eine Zentralisierung der Behandlung des Ovarialkarzinoms gefordert. Aktuelle Zahlen aus den Vereinigten Staaten zeigen jedoch, dass nur 9% der Patientinnen mit einem frühen Ovarialkarzinom einem entsprechenden operativen Staging unterzogen werden. Im Stadium III sind dies immerhin 71% der Patientinnen, die Zahl sinkt im Stadium IV wieder auf 51%. Ein ausgedehntes chirurgisches Staging wird vor allem von gynäkologischen Onkologen (97%) durchgeführt, bei allgemeinen Gynäkologen liegt die Rate knapp über 5%. Besonders die retroperitoneale Lymphadenektomie wird von gynäkologischen Onkologen dreimal häufiger durchgeführt. Grundlage für dieses unterschiedliche Vorgehen ist die Uneinheitlichkeit der Richtlinien und Empfehlungen zur Behandlung des Ovarialkarzinoms. So empfiehlt die FIGO beim frühen Ovarialkarzinom die Durchführung der pelvinen und paraaortalen Lymphadenektomie mit infrakolischer Omentektomie und Zwerchfellbiopsien, während nach den Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe eine Aussage zum frühen Ovarialkarzinom nicht gemacht wird. «Der retroperitoneale Lymphknotenstatus beim Ovarialkarzinom ermöglicht eine prognostische Aussage, der therapeutische Nutzen ist bisher nicht gesichert. Bei intraabdominal erreichbarer Tumorfreiheit wird jedoch beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom aufgrund der hohen Rate des positiven Nodalbefalls die pelvine und paraaortale Lymphonodektomie empfohlen» [1]. Auch in dem NIH- Konsensus-Statement findet sich ein Hinweis auf die pelvine und paraaortale Lymphadenektomie nur für fortgeschrittene Fälle. Lymphonodektomie beim frühen Ovarialkarzinom (pt1m und pt2m) Grundlage der Diskussion um die Lymphonodektomie beim frühen Ovarialkarzinom ist die Erkenntnis, dass der Lymphknotenbefall einen prognostischen Wert besitzt. So zeigt sich nach einer Studie von Sakuragi et al. [2], dass beim positiven Lymphknotenbefall die Prognose von über 9% Fünfjahresheilung auf etwa 5% sinkt. Bei der Beurteilung solcher Studien ist jedoch Vorsicht geboten. Die Aussage «Lymphknoten positiv» umfasst eine Fülle morphologischer Befunde von Mikrometastasen bis hin zu komplett metastatisch durchsetzten makroskopisch auffälligen Lymphknoten. Die Empfehlungen für die systematische Lymphadenektomie bei den frühen Ovarialkarzinomen beruht auf der Überzeugung, dass der frühe mikroskopische Befall von Lymphknoten biologisch signifikante Rückschlüsse auf die Aggressivität des Karzinoms zulässt. Ungesichert ist jedoch, ob die Patientinnen von einer modifizierten Therapie wirklich profitieren. Grundsätzlich gilt, dass die dauerhaften Heilungsergebnisse bei frühen Ovarialkarzinomen fast in allen Studien über 9% Fünfjahresheilung aufweisen (Tab. 1). Aus diesem Grund bleibt die Wertigkeit der Lymphonodektomie beim frühen Ovarialkarzinom zweifelhaft. Die mittlere Rate des Lymphknotenbefalls beim frühen Ovarialkarzinom (Stadium I) liegt bei etwa 16%. Fasst man die frühen Ovarialkarzinome zusammen, so kann man etwa rechnen, dass auf 1 operierte Patientinnen etwa 16 mit Lymphknotenbeteiligung kommen, wobei etwa 8 auch mikroskopische Metastasen in den paraaortalen Lymphknoten aufweisen. Nur 2 3

2 11/4/22 Thema von 1 Patientinnen zeigen einen isolierten Befall der paraaortalen Lymphknoten. Ferner wissen wir, dass die Wahrscheinlichkeit des Lymphknotenbefalls vom Stadium und vom Tumorgrading abhängt. Was bedeutet das für die klinische Konsequenz? Wenn alle Patientinnen mit einem Stadium Ic (wie dies den meisten Therapieempfehlungen entspricht) und alle Stadien Ia b mit einem Grading 2 3 behandelt werden, würde nur 1 von 1 Patientinnen nach paraaortaler Lymphonodektomie ohne adjuvante Chemotherapie bleiben [3]. Ein Vergleich der Überlebensraten von Patientinnen mit und ohne Lymphadenektomie beim frühen Ovarialkarzinom ist bislang unmöglich. Eine multizentrische Studie zu diesem Thema, prospektiv angelegt, liegt nicht vor. Lymphonodektomie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom Anders sieht die Situation beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom aus. Auch hier liegen mittlerweile viele Studien vor, die die Stadienabhängigkeit des Lymphknotenbefalls nachweisen (Tab. 2). Auch für die Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom gibt es bislang keine publizierte Studie, die prospektiv randomisiert den Einfluss der Lymphadenektomie auf die Überlebensraten untersucht hat. Mehrere retrospektive Studien gehen jedoch davon aus, dass die Entfernung der Lymphknoten beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom möglicherweise einen positiven Einfluss auf die Überlebensrate hat (Tab. 3). Tab. 1. n von Patientinnen mit Ovarialkarzinom im Stadium I (FIGO) [3] Autoren n Stadium Fünfjahresüberleben, % Young 81 Ia+b 94 Dembo 59 I 79 Ahmed 194 Ia, b, c94 Villa 15 Ia b, c91 Poncheville 43 I 9 Tab. 2. Stadienbezogener Anteil von Patientinnen mit positiven Lymphknoten beim Ovarialkarzinom [3] Sammel- n Stadium Stadium Stadium Stadium statistik I II III IV Total Lymph /24 22/76 227/342 31/43 knoten positiv (16%) (29%) (66%) (72%) Tab. 3. Überlebensraten bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom mit und ohne systematische retroperitoneale Lymphadenektomie Autor(en) Patientinnen Positive Überleben mit Überleben ohne Signifikanz Lymphknoten Lymphonod- Lymphonod- % ektomie ektomie Burghard Stadium III 7 78,6 53% 5 Jahre 13% 5 Jahre NA et al., mit LDN Fakasawa Stadium III NA NA NA,4 et al., mit LDN 36 ohne LDN Allen and Stadium III NA 38% 5 Jahre 22% 5 Jahre <,5 Coulter, mit LDN 97 ohne LDN Di Re Stadien II IV 51 Median Median,5 et al., <2 cm 56 Monate 41 Monate 214 mit LDN 36 ohne LDN Scarabelli Stadien IIIc, IV 76,7 Median Median <,1 et al., <2 cm 3 Monate 6 Monate 3 mit LDN % 4 Jahre 23 ohne LDN Aus Eisenkop und Sirtos [4]. Literatur siehe dort. LDN = Lymphonedektomie. NA = Keine Angaben.

3 Thema 11/4/22 Eines ist jedoch unter gynäkologischen Onkologen unbestritten: Eine signifikante Anzahl von Patientinnen mit fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen zeigt einen makroskopisch erkennbaren Befall der retroperitonealen Lymphknoten. Die Entscheidung, diese Lymphknoten nicht zu entfernen, resultiert in einem suboptimalen Debulking. Dies ist dann von biologischer Signifikanz, wenn es gelingt, intraabdominal weitgehende Tumorfreiheit zu erzielen. Auch ohne eindeutigen Nachweis der Wertigkeit ist es aus den Grundprinzipien der onkologischen Chirurgie nachvollziehbar, dass alle Leitlinien der nationalen Fachgesellschaften die sorgfältige Evaluation und Entfernung der retroperitonealen Lymphknoten beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom empfehlen. Man kann von einem Benefit der systematischen retroperitonealen Lymphadenektomie ausgehen, wenn es gelingt, die Tumormassen intraabdominal bis auf minimale Tumorreste (<,5 cm) zu reduzieren. Eigene Ergebnisse An der Frauenklinik im Marienkrankenhaus Hamburg wurden von 1989 bis Patientinnen mit einem epithelialen Malignom der Ovarien behandelt. Bis 1997 erfolgte die anschliessende Chemotherapie mit einer platinhaltigen Kombination, nach 1997 wurden Taxane eingesetzt. Wir haben deshalb eine Evaluation unserer Patientinnen bis zu diesem Zeitpunkt durchgeführt, da uns nun die n vorliegen. Im Rahmen dieser Auswertungen wurde versucht, die Bedeutung der Lymphadenektomie retrospektiv zu beleuchten. Insgesamt 164 Patientinnen konnten ausgewertet werden. Die Gesamtüberlebensraten finden sich in Abbildung 1. Auch in unserem Kollektiv fand sich in Übereinstimmung mit der internationalen Literatur eine deutlich bessere Prognose für das Langzeitüberleben, wenn eine maximale Tumorreduktion möglich war. Bei Patientinnen, bei denen postoperativ kein makroskopischer Tumorrest verblieben war, konnte eine von 69% erzielt werden. Die bei Frauen mit postoperativem Tumorrest (>5 mm) lag in unserer Klinik bei 12% und entspricht auch hier den internationalen Literaturangaben. Hinsichtlich der Problematik der Lymphadenektomie können wir die prognostische Bedeutung des Lymphknotenbefalls als biologischen Marker für das Karzinom bestätigen. Wir haben die retroperitoneale Lymphadenektomie dann durchgeführt, wenn es gelang, die Tumormassen intraperitoneal signifikant zu reduzieren. Es zeigt sich in unseren Untersuchungen, dass beim positiven Lymphknotenbefund die Prognose trotz maximaler Tumorreduktion den Patientinnen mit signifikanten Tumorresten gleichzusetzen ist. Die der radikal operablen Patientinnen mit 1,,8,6,4,2 n = 45 n = 2 n = 8 n = Figo I + 82 % Figo II + 5 % Figo III + 24 % Figo IV + % Abb. 1. Überlebenszeit von 164 Ovarialkarzinompatientinnen nach Tumorstadien. Marienkrankenhaus Hamburg

4 11/4/22 Thema 1,,8,6,4,2 n = 164 n = Negativ + 78 % Positiv + 27 % UnkIar + 27 % 1,,8,6,4,2 n = 11 n = R + 36 % R % Abb. 2. Überlebenszeit von Ovarialkarzinompatientinnen am Marienkrankenhaus ( ) abhängig vom Lymphknotenstatus. Abb. 3. Überlebenszeit von Ovarialkarzinompatientinnen mit positivem Lymphknotenstatus, ohne (R) und mit (R2) Tumorrest. Marienkrankenhaus Hamburg tumorfreien Lymphknoten lag stadienunabhängig bei 78%. Bei Frauen mit befallenen Lymphknoten bzw. bei denen mit unklarem Lymphknotenstatus (Tumorrest) lag die bei 27% (Abb. 2). Betrachtet man die Überlebenszeit von Ovarialkarzinompatientinnen mit positivem Lymphknotenstatus, bestätigt sich, dass auch bei makroskopisch kompletter Resektion eine schlechte Prognose resultiert (Abb. 3). Hochsignifikant sind die Unterschiede bei negativem Lymphknotenstatus. Gelingt es nicht, Patientinnen tumorfrei zu resezieren, so scheint auch die zusätzliche Lymphadenektomie (wenn auch zugegebenermassen an einem sehr kleinen Kollektiv) wenig Einfluss auf das Überleben zu haben (Abb. 4). 1,,8,6,4,2 n = 39 n = R + 9 % R2 + % Abb. 4. Überlebenszeit von Ovarialkarzinompatientinnen mit negativem Lymphknotenstatus ohne (R) und mit (R2) Tumorrest. Marienkrankenhaus Hamburg Ein Faktor, der die Ergebnisse der Lymphadenektomie bei der Interpretation problematisch macht, ist die Tatsache, dass junge Frauen (unter 5 Jahren) eine deutlich bessere Prognose in vergleichbaren Stadien als ältere Frauen haben. Da aber bei jüngeren Frauen die Lymphadenektomie häufiger durchgeführt wird, mag dies im Einzelfall die Gesamtergebnisse beeinflussen.

5 Thema 11/4/22 Zusammenfassung Das Wissen um die Problematik der systematischen retroperitonealen Lymphadenektomie kann wie folgt zusammengefasst werden: 1. Die Palpation der retroperitonealen Lymphknoten ist unzuverlässig. Nur ein Drittel aller befallenen Lymphknoten ist eindeutig vergrössert. Suspekte Lymphknoten sind nur in rund 4% positiv. 2. Im Stadium T1M sind 5 15%, im Stadium T2M etwa 3% der Lymphknoten (bevorzugt paraaortal) befallen. Die Wertigkeit der Chemotherapie (mit Ausnahme der G3-Patientinnen) ist umstritten. 3. Bei «Second-look»-Laparotomien zeigen über 5% der chemotherapierten Patientinnen bei fortgeschrittenen Stadien Tumorresiduen in den retroperitonealen Lymphknoten. 4. Die systematische retroperitoneale Lymphadenektomie ist auch in geübten Händen ein invasiver Eingriff, der mit einer erhöhten Frequenz verstärkter Blutungen (über 15 ml, etwa 3%), Darmobstruktion (etwa 1%) und tiefer Beinvenenthrombosen (unklare Inzidenz) einhergeht. Was wir nicht wissen 1. Hat die Lymphknotenentfernung per se einen Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung? 2. Stehen uns mit den heutigen Mitteln der adjuvanten Therapie erfolgreiche Strategien zur Vermeidung der Rezidive bzw. zur Verlängerung des Gesamtüberlebens bei Patientinnen mit befallenen retroperitonealen Lymphknoten zur Verfügung? Weitere Studien sind dringend erforderlich. Kernaussagen Wenn wir unsere eigenen Ergebnisse mit den Angaben der internationalen Literatur und den Leitlinien der internationalen Fachgesellschaften vergleichen, ergeben sich daraus folgende Kernaussagen: Im Stadium Ia IIa ist die systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie nur bedingt (z.b. in Studien) sinnvoll. Es scheint empfehlenswert, Patientinnen über den fraglichen Benefit aufzuklären, wenn man routinemässig pelvine und paraaortale Lymphadenektomien beim frühen Ovarialkarzinom durchführt. Bei fortgeschrittenen Tumorstadien und radikaler Tumorresektion erscheint die systematische Lymphadenektomie zur Erzielung einer makroskopischen Sanierung im Sinne eines onkologischen Konzepts gerechtfertigt. Der Beweis einer Verbesserung der Überlebensrate durch diese Massnahme steht jedoch weiterhin aus. Literatur 1 Organgruppe Ovar, Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie: Interdisziplinäre kurzgefasste Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe: Maligne Ovarialtumoren. Frauenarzt 2;41: Sakuragi N, Yamada H, Oikawa M, Okuyama K, Fujino T, Sagawa T, Fujimoto S: Prognostic significance of lymph node metastasis and clear cell histology in ovarian carcinoma limited to the pelvis. Gynecol Oncol 2;79: de Poncheville L, Perrotin F, Lefranc T, Lansac J, Body G: Does paraaortic lymphadenectomy have a benefit in the treatment of ovarian cancer that is apparently confined to the ovaries? Eur J Cancer 21;37: Eisenkop SM, Sirtos NM: The clinical significance of occult macroscopically positive retroperitoneal nodes in patients with epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 21;82: