Nonresponse, Relapse, neue Substanzen Schöne neue Welt für Koinfizierte?

Transkript

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2 Nonresponse, Relapse, neue Substanzen Schöne neue Welt für Koinfizierte? Patrick Ingiliz Abteilung für Gastroenterologie und Infektiologie Vivantes Auguste-Viktoria-Klinikum Berlin

3 Therapieansprechen und Therapieversagen PEG-Interferon und Ribavirin Woche nach Therapiestart

4 Ansprechraten bei Therapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin Genotyp

5 Schlussfolgerung 1: Bei behandelten HIV-HCV-Koinfizierten stellen die Nonresponder eine große Patientengruppe dar!

6 Faktoren bei Wirt und Virus die Nonresponse begünstigen Wirt Virus Alter Männliches Geschlecht Fortgeschrittene Fibrose F3/F4 Ethnizität Hoher BMI Hepatische Steatose Insulinresistenz Niedrige CD4 % Genotypen 1 und 4 Hohe Viruslast

7 Verläufe bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose mit/ohne SVR Leber-bezogene Todesfälle Leberversagen Leber-bezogene Todesfälle (%) Auftreten nach 5 Jahren SVR: 4.4% (CI: 0% to 12.9%) No SVR: 12.9% (CI: 7.7% to 18.0%) P =.024 (log likelihood) Leberversagen (%) Auftreten nach 5 Jahren SVR: 0% No SVR: 13.3% (CI: 8.4% to 18.2%) P =.001 (log likelihood) Year Year No SVR SVR At risk Events At risk Events At risk Events At risk Events Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147:

8 Wie weiter bei Nonresponse? Fibrosegradbestimmung Neue Therapieoptionen Interferon-Erhaltungstherapie Alternativmedizin Lebertransplantation

9 Wie weiter bei Non-Response? Fibrosegradbestimmung Neue Therapieoptionen Interferon-Erhaltungstherapie Alternativmedizin Lebertransplantation

10 Fibrosegradbestimmung 3 Verfahren: Leberbiopsie, transiente Elastometrie, Serummarker

11 Leberpunktion Akzeptanz bei Patienten gering Hohe Kosten Bis zu 1000 pro Punktion Morbidität Signifikante Blutung in bis zu 0.7% Mortalität bis zu 0.03% Verläßlichkeit Biopsielänge Inter- und intra-observer-variabilität Fibroseverteilung einheitlich? Biopsie= 1/50 000

12 Fibroscan

13 Fibrotest Alpha-2 Makroglobulin Gesamtbilirubin Gamma GT Apolipoprotein A1

14 Vorhersage einer Fibrose = F4 FibroTest FibroScan FibroTest + FibroScan Biopsie Biopsie Biopsie 80% 90% 94% Castera et al. Gastroenterology 2005; 128:

15 Schlussfolgerung 2: Jeder Patient mit einer chronischen Hepatitis (Genotyp 1) benötigt eine Fibrosegradbestimmung Nicht-invasive Verfahren können in vielen Fällen die Leberbiopsie ersetzen

17 Neue Substanzen zur Behandlung der Chronischen Hepatitis C

18 Neue Substanzen gegen HCV Medikamententyp Interferone Ribavirin prodrug Andere Medikament Albinterferon alfa-2b Controlled-release interferon alfa-2b Interferon alfa-2bxl ITCA638 Peginterferon-lambda (PEG-rIL-29) Taribavirin Nitazoxanid Silibinin

19 Neue Substanzen zur Behandlung der Chronischen Hepatitis C Name Stoffklasse Präklinik Phase I Phase II Phase III MK-0608 (Merck) Nucleoside polymerase inhibitor R7128 (Pharmasset & Roche) Nucleoside polymerase inhibitor NIM811 (Novartis) Cyclophilin inhibitor ITMN-191 (InterMune & Roche) Protease inhibitor MK-7009 (Merck) Protease inhibitor BI12202 (Boehringer) Protease inhibitor BI 1220 (Boehringer) Nucleoside polymerase inhibitor X X X X X X X R1626 (Roche) DEBIO-025 (Debiopharm) Telaprevir (Vertex Pharmaceuticals) Boceprevir (Schering-Plough) TMC (Tibotec & Medivir) Nucleoside polymerase inhibitor Cyclophilin inhibitor Protease inhibitor Protease inhibitor Protease inhibitor X X X nach: Manns MP et al. Nat Rev Drug Discovery. 2007;6: X x

20 Telaprevir erster HCV-Proteaseinhibitor Wk 12 Wk 24 Wk 48 Naive Patienten Mit HCV- Genotyp 1 HCV 12-Wk Arm TVR* + PegIFN/RBV (n = 17) 24-Wk Arm TVR* + PegIFN/RBV (n = 79) 48-Wk Arm TVR* + PegIFN/RBV (n = 79) 48-Wk Control Arm PegIFN/RBV + Placebo (n = 75) 24-wk follow-up PegIFN/RBV* PegIFN/RBV* PegIFN/RBV* 24-wk follow-up 24-wk follow-up 24-wk follow-up *1250 mg loading dose of TVR administered on Day 1, then 750 mg 3 times daily. PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV mg/day. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;360:

21 Ergebnisse Patienten (%) wk TVR + pegifn/rbv (n = 17) 12-wk TVR + 24-wk pegifn/rbv (n = 79) 12-wk TVR + 48-wk pegifn/rbv (n = 79) 81* 81* 80 Control (n = 75) * N/A N/A N/A 2 6 Wk 4 Wk 12 Wk 24 Wk 48 SVR Relapse HCV RNA nicht nachweisbar N/A, not applicable. *P <.001 vs control. P =.02 vs control. P =.002 vs control. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;360:

22 Nebenwirkungen Telaprevir Die häufigsten Nebenwirkungen waren die typischen Interferon-assoziierten Symptome Nebenwirkungen die bei 30% der Patienten in allen Gruppen auftraten, % 12-W TVR + PegIFN/RBV Arm (n = 17) 12-W TVR + 24-W PegIFN/RBV Arm (n = 79) 12-W TVR + 48-W PegIFN/RBV Arm (n = 79) Kontroll - Arm (n = 75) Müdigkeit Übelkeit Grippe-Symptome Juckreiz Kopfschmerzen Schlaflosigkeit Durchfall Anämie Ausschlag Erythem an der Injektionsstelle McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;360:

23 Boceprevir SVR Raten im SPRINT-1 Trial bei naiven Patienten mit HCV-Genotyp 1 Treatment Arm N SVR, n (%) P Value vs Control Control* (38) -- P/R/B 28 wks (54).013 P/R 4 wks -> P/R/B 24 wks (56).0005 P/R/B 48 wks (67) <.0001 P/R 4 wks -> P/R/B 44 wks (75) <.0001 P/low-dose R/B 48 wks (36) NR *Control: peginterferon alfa-2b 1.5 µg/kg/wk + weight-based ribavirin ( mg/day) for 48 wks. P/R/B 28 wks = boceprevir 800 mg 3 times daily + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 28 wks (no lead-in phase). P/R 4 wks -> P/R/B 24 wks: peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 4 wks (lead-in phase), then boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 24 wks. P/R/B 48 wks: boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 48 weeks (no lead-in phase). P/R 4 wks -> P/R/B 44 wks: peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 4 wks (lead-in phase), then boceprevir + peginterferon alfa-2b + weight-based ribavirin for 44 wks. P/low-dose R/B 48 wks: boceprevir + peginterferon alfa-2b + low weight-based dose ribavirin ( mg/day) for 48wks. Kwo P, et al. EASL Abstract 4.

24 Neue Substanzen - viele Fragen, kaum Antworten für HIV-Infizierte Keine klinischen Studien für HIV+ (bisher ) Effektivität bei sehr hoher Viruslast Schnelle Resistenzentwicklung und Kreuzresistenzen möglich Medikamenteninteraktionen Nebenwirkungsprofile

25 Schlussfolgerung 3: Neue Substanzen gegen HCV stellen eine neue Hoffnung für Nonresponder dar Studien bei HIV-positiven dringend notwendig, jedoch frühestens Ende 2009/Anfang 2010

27 HALT-C: Kankheitsprogressions-Rate bei HCV-Nonrespondern Keine signifikanten Unterschiede bzgl. Primärer Endpunkte zwischen den Gruppen, unabhängig davon, ob Zirrhose oder nicht bei Baseline vorlag. Primärer Endpunkt, % Overall Kaplan-Meier estimate of rate Nicht-zirrhotische Fibrose Peginterferon (n = 517) Keine Therapie (n = 533) Zirrhose HR (95% CI) 1.01 ( ) 1.05 ( ) 0.97 ( ) P Value.90 Di Bisceglie AM, et al. N Engl J Med. 2008;359:

28 HALT-C: HCC mit Peginterferon- Erhaltungstherapie nicht verhindert Outcome (%) Peginterferon (n = 495) Keine Therapie (n = 510) HCC Inzidenz Patienten mit Fibrose Patienten mit Zirrhose Jährliche Inzidenz Kumulative Inzidenz 3 Jahre Jahre Lok AS, et al. Gastroenterol. 2009;136:

29 EPIC3: Klinische Ereignisse in einer Untergruppe mit Peginterferon-Erhaltungstherapie reduziert Klinische Ereignisse nicht signifikant reduziert bei Patienten mit Peginterferon alfa-2b Erhaltungstherapie vs Observation (P =.144), aber signifikanter Vorteil bei einer Untergruppe von Patienten mit portaler Hypertension bei Baseline (P =.007) Patienten mit Portaler Hypertension bei Baseline (%) Jedes klinische Ereignis Aszites Kontrollgruppe (n = 43) Peginterferon alfa-2b 0.5 µg/kg/w (n = 39) Child-Pugh Stadium C Varizenblutung HCC Hepatische Enzephalopathie Lebertransplantation Tod Bruix J, et al. EASL Abstract 49. Reproduziert mit Erlaubnis.

30 Schlussfolgerung 4: Erhaltungstherapie mit pegyliertem Interferon kann die Krankheitsprogression bei HCV (inkl. HCC) nicht aufhalten Bestimmte Patientengruppen können möglicherweise dennoch davon profitieren

32 Alternative Therapien gegen HCV HALT-C: 23% der Patienten benutzen zusätzlich Alternativmedizin (44% jemals) Über 70% nahmen Silymarin (Legalon ) Datenlage insgesamt sehr schlecht Cochrane Review: 10 Studien, 517 Patienten: Es gibt keinen sicheren Nachweis für die Effektivität eines Heilpflanze gegen HCV

33 Die beliebtesten Alternativtherapeutika in der HALT-C-Studie Seeff LB et al., Hepatology 2008;47:

34 Silymarin: Kein Einfluß auf HCV und Laborwerte Seeff LB et al., Hepatology 2008;47:

35 Silymarin: Zunahme der Lebensqualität Seeff LB et al., Hepatology 2008;47:

36 Legalon i.v.: Senkung der HCV-Viruslast Ferenci P et al., Gastroenterology 2008;135:

37 Schlußfolgerungen 5: Behandler müssen Alternativpräparate gegen HCV ernst nehmen weil unsere Patienten sie ernst nehmen! Silymarin i.v. könnte eine ernstzunehmende Option bei Nonresponse zu sein Kontrollierte Studien sind notwendig um den antiviralen Effekt und die Verbesserung der Lebensqualität zu untersuchen

39 Klinische Daten der HIV+ Patienten nach Lebertransplantation aus der Bonner Kohorte Age Transmission Risc CDC CD4 MELD CD4 HIV-RNA Follow-Up [Years] [/µl] [/µl] [cop/ml] [months] 43 Haemophilia A < 50 living MSM A1 *50% HU living MSM A3 223 HU 386 < 50 living MSM A n.d. dead Haemophilia A3 168 n.a. 143 < 50 living Haemophilia A < 50 living Haemophilia C living MSM Haemophilia B3 B < 50 < 50 living 26 living - 33 Auf der OLTX Liste letztes follow up Durchschnittliches Follow-up 56mths Vogel M et al., Liver Transpl 2005;11: , Woijcek K et al., AIDS 2007;21:

40 Sind Sie bereit bei HIV-positiven Patienten Organtransplantationen durchzuführen? Von Fall zu Fall 20% Kein Kommentar 2% Nein 39% Ja 39% Umfrage in 87 Zentren in Deutschland, 2002 Frühauf et al. Chirurg 2004; 7:

41 Schlußfolgerungen 6: Die Lebertransplantation muß auch bei HIVpositiven als ultima ratio in Erwägung gezogen werden Die Berliner Lebertransplantations-Situation ist ein Skandal!

42 Danke fürs Zuhören! Immunologische Tagesklinik Auguste-Viktoria-Klinikum Abteilung für Gastroenterologie und Infektiologie Rubensstr. 125, Berlin-Schöneberg Terminvereinbarung unter 030/

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44 Chronische Hepatitis C-Infektion Zirrhoseprogression Mild Moderate 15%-33% Severe Cirrhosis A Cirrhosis C 20%-33% HCC Years nach: Poynard T, et al. Lancet. 1997;349:

45 Zirrhoseprogression ,682 patients Hazard function 180 HIV-HCV 701 Alkohol 812 HBV 382 Haemochromatose 2,313 HCV 93 Steatosis BMI> PBC Alter Poynard, T. et al. J Hepatol 2003;38:

46 HCV Fibroseprogression Auswirkungen von Alkohol 4.0 Fibrosegrad Alcohol intake > 50 g/day* < 50 g/day 0 < > 40 Infektionsdauer (Jahre) *50g entspricht ungefähr 3.5 Drinks Poynard T, et al. Lancet. 1997;349:

47 HCV Fibroseprogression Auswirkungen Alter 4.0 Fibrosegrad Age at time of infection > 40 years < 40 years 0 < > 40 Infektionsdauer (Jahre) Poynard T, et al. Lancet. 1997;349:

48 EPIC 3 Program Design Nonresponder Trial*: : N = 2333 Nonresponder Trial* CHC mit Fibrose (F2, F3, oder F4 METAVIR) Evaluation des virologischen Ansprechens bei W12 * Poynard et al., Gastro 2009:136: HCV RNA negativ Woche12 HCV-RNA Negativ METAVIR F4 CHC P/R für f r 48W fortführen HCV-RNA Positiv F2/3 F4 DIRECT ENROLLERS n = 454 n = 172 Chronische Suppression für f Nichtzirrhotiker,, n = 575 METAVIR F2 oder F3 Patienten PEG-Intron 0.5 µg/kg/w vs Kontrolle Dauer: 3 Jahre Chronische Suppression Für Zirrhotiker, n = 626 (Child-Pugh A, kompensiert) METAVIR F4 Patienten PEG-Intron 0.5 µg/kg/w vs Kontrolle Max. Dauer: bis zu 5 Jahre Bruix J, et al. EASL Abstract 49. Reproduziert mit Erlaubnis.

49 HALT-C: Peginterferon alfa-2a Erhaltungstherapie für Nonresponder Stratifizierung nach Fibrosegrad Jahr 1.5 Leberbiopsie Jahr 3.5 Leberbiopsie Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose die keine SVR mit Peginterferon/Ribavirin erreichten* (N = 1050) Peginterferon alfa-2a 90 µg/wk (n = 517) Keine Therapie (n = 533) *Sowohl keine Response (< 1 log 10 IU/mL Abfall der HCV RNA seit Baseline), partielle Response ( 1 log 10 IU/mL Abfall der HCV RNA seit Baseline), oder Breakthrough/Relapse während/nach Lead-in Phase mit Peginterferon/Ribavirin in HALT-C, und zusätzlich Express -Patienten die keine SVR durch Peginterferon/Ribavirin erreichten. Di Bisceglie AM, et al. N Engl J Med. 2008;359: