Der Stellenwert der erweiterten Saturationsbiopsie in der Detektion von Prostatakarzinomen nach unauffälligen Stanzbiopsien

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1 Universitätsklinikum Ulm Klinik für Urologie und Kinderurologie Komm. Leiter: PD Dr. med. Florian Jentzmik Der Stellenwert der erweiterten Saturationsbiopsie in der Detektion von Prostatakarzinomen nach unauffälligen Stanzbiopsien Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Pascale Gilliot Villingen-Schwenningen 2014

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: PD Dr. Florian Jentzmik 2. Berichterstatter: Prof. Dr. Katharina Hancke Tag der Promotion:

3 Widmung aus Gründen des Datenschutzes entfernt.

4 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1 Einleitung Epidemiologie des Prostatakarzinoms Diagnostik Histologische Sicherung Indikation und Technik der Wiederholungsbiopsie Fragestellung 7 2 Patientengut und Methoden Patienten Biopsieschema Anästhesie, Medikation, Durchführung, Katheterisierung, Aufenthaltsdauer Ultraschall-Gerät Analyse der Ergebnisse und Gruppierung der Daten Statistik Ziel der Arbeit 12 3 Ergebnisse Ergebnisse der Gesamtheit der Patienten Vergleiche der Patienten mit und ohne Prostatakarzinom in der ESPBx Ergebnisse der Gruppen A, B und C eingeteilt nach Anzahl der Stanzzylinder Ergebnisse der Gruppen 1 bis 5 eingeteilt nach Anzahl der Stanzzylinder pro Milliliter Prostatavolumen 31

5 4 Diskussion Karzinomdetektionsraten der Wiederholungsbiopsien Karzinomdetektionsraten in Korrelation zur Anzahl der Vorbiopsien Karzinomdetektionsraten bei Patienten mit ASAP oder PIN in den vorhergehenden Histologien Karzinomdetektionsraten in Korrelation zum Prostatavolumen Komplikationen Das insignifikante Karzinom Ambulante Durchführung der Untersuchung Schlussfolgerung und Ausblick 60 5 Zusammenfassung 65 6 Literaturverzeichnis 67 7 Anhang 78 Danksagung Lebenslauf

6 Abkürzungsverzeichnis ANNA Artifizielle Neuronale Netzwerk-Analyse ASAP Atypical Small Acinar Proliferation BPH Benigne Prostatahyperplasie Ca Karzinom CT Computertomographie C-TRUS Computergestützter transrektaler Ultraschall DK Dauerkatheter DRU Digital-rektale Untersuchung EPBx Extended prostate biopsy: erweiterte Prostatastanzbiopsie ESPBx Extended saturation prostate biopsy: erweiterte Saturationsbiopsie der Prostata i. v. Intravenös MHz Megahertz: 1*10 9 Schwingungen pro Sekunde MRT Magnetresonanztomographie ng Nanogramm: 1*10-9 Gramm OP Operation o. p. B. Ohne pathologischen Befund Kreiszahl, mathematische Konstante. = 3,14159 PCa Prostatakarzinom PCA3 Prostate cancer antigene 3 PET Positronen-Emissions-Tomographie PIN Proliferative intraepitheliale Neoplasie PSA Prostata-spezifisches Antigen SPBx Saturation prostate biopsy: Saturationsbiopsie der Prostata TNM Staging von Karzinomen: Tumor, Nodes (Lymphknoten), Metastasen TRUS Transrektaler Ultraschall V. a. Verdacht auf VBR Volume/ body ratio

7 1. Einleitung 1.1. Epidemiologie des Prostatakarzinoms In Deutschland und auch generell in Europa ist die Prostata schon seit mehreren Jahren die häufigste Lokalisation bösartiger Neubildungen beim Mann vor Lunge oder Darm [3, 9, 29, 45]. Im Jahr 2010 betrafen in Deutschland 26,1% der bei Männern neu aufgetretenen Tumorerkrankungen das Prostatakarzinom; dies waren neu erkrankte Personen [45]. Im europäischen Vergleich der Neuerkrankungsraten liegt Deutschland damit hinter den Spitzenreitern Finnland und Schweden mittlerweile an achter Stelle, während Polen, Weißrussland und Russland die niedrigsten Inzidenzen aufweisen [9]. International belegen Australien/ Neuseeland und Nordamerika vor Westeuropa die Spitzenplätze, während die weltweit niedrigsten Inzidenzraten im östlichen und zentralasiatischen Raum zu finden sind [38]. Das Prostatakarzinom ist eine Erkrankung des älteren Mannes: das mittlere Erkrankungsalter liegt bei circa 70 Jahren und entspricht damit etwa dem für maligne Erkrankungen insgesamt; vor dem 50. Lebensjahr wird ein Prostatakarzinom sehr selten diagnostiziert [45]. Bei den zum Tode führenden Krebserkrankungen des Mannes liegt das Prostatakarzinom mit über Todesfällen im Jahr 2010 in Deutschland an dritter Stelle [45], nur Lungen- und Darmkarzinome führten häufiger zum Tode (circa beziehungsweise circa Todesfälle) [43, 44]. Das Lebenszeitrisiko, an einem Prostatakarzinom zu erkranken, liegt in Deutschland bei eins zu acht; jenes, an einem metastasierten Prostatakarzinom zu versterben, liegt bei eins zu dreißig [45]. Die Anzahl der Neuerkrankungen des Prostatakarzinoms ist seit den achtziger Jahren deutlich angestiegen [46]. Seit 1990 betrug der Anstieg ca. 4-5% pro Jahr, was vor allem auf neuere Diagnostikverfahren zurückzuführen ist [9]. Auch die Zahl der Sterbefälle hat seither deutlich zugenommen, jedoch ist die altersstandardisierte Sterberate bereits seit einigen Jahren rückläufig [9, 45, 46]. 1

8 1.2. Diagnostik Im frühen Stadium des Prostatakarzinoms treten in der Regel keine klinischen Symptome auf [16]. Erst im fortgeschrittenen Stadium macht sich die Erkrankung mit obstruktiven oder irritativen Miktionsproblemen sowie Blutungskomplikationen bemerkbar, im Extremfall deuten sogar erst Symptome bei einer schon fortgeschrittenen Ausdehnung oder gar vorliegenden Metastasierung auf die Tumorerkrankung hin [70]. Ein kurativer Therapieansatz ist dann nicht mehr möglich. Aus diesem Grund wird den Vorsorgeuntersuchungen die überaus wichtige Rolle zuteil, noch unbemerkte Karzinome in einem möglichst frühen und noch heilbaren Stadium zu entdecken [16]. Die schon am längsten verfügbare Untersuchung in der Entdeckung eines Prostatakarzinoms, die auch in der heutigen Zeit noch ihren klinischen Stellenwert hat, ist hierbei die digital-rektale Untersuchung (DRU). Durch Abtasten der Prostata über den Enddarm können Auffälligkeiten wie diffuse Verhärtungen, umschriebene Knoten ab einem Volumen von circa 0,2 ml, unregelmäßige Konturen, verstrichene Sulci oder eine deutliche Seitenasymmetrie festgestellt werden, welche dann weitere diagnostische Maßnahmen nach sich ziehen [35, 63]. Knapp ein Fünftel aller Prostatakarzinome (bis 18%) wird unabhängig vom Wert des prostata-spezifischen Antigens (PSA) aufgrund einer auffälligen DRU entdeckt [69, 81]; enge Korrelationen zwischen einem abnormalen DRU-Ergebnis und einem festgestelltem Prostatakarzinom wurden beschrieben [16, 35, 70]. Seit seiner Vorstellung im Jahr 1955 und der ersten Publikation zur Detektion des Prostatakarzinoms Ende der 70er Jahre veränderte sich der transrektale Ultraschall (TRUS) grundlegend [90]. Mit der Einführung hochfrequenter, transrektaler Ultraschallsonden in den frühen 80er Jahren wurde der TRUS die einzige Bildgebung, welche intraprostatische Tumoren erkennen ließ [90]. Die Wertigkeit für die Früherkennung des Prostatakarzinoms ist dennoch nicht eindeutig definiert. Das klassische Bild eines Prostatakarzinoms im Ultraschall in Gestalt hypoechogener Areale ist nicht immer zu sehen [35]. Vor allem aufgrund besserer Ultraschallgeräte kann sich das Prostatakarzinom hypo-, hyper-, isoechogen oder auch gemischt darstellen; die alleinige Ultraschalluntersuchung 2

9 hat somit keine sichere Wertigkeit in der Karzinomdetektion [10, 67, 82]. Die Assoziation mit Malignität erfolgt in der Regel auf Basis des genannten hypoechogenen Binnenmusters, der Asymmetrie der Prostata und gestauter Samenblasen [91]. Auf Grund ungenügender Sensitivitäts- und Spezifitätswerte des TRUS werden derzeit weitere innovative TRUS-basierende Techniken wie farbkodierter TRUS, dreidimensionaler B-mode-TRUS mit und ohne Duplexverfahren, Echtzeit-kontrastmittelverstärkter TRUS, C-TRUS/ANNA (computergestützer TRUS/ Artifizielle Neuronale Netzwerk-Analyse), Histoscanning, Echtzeit-Sonoelastografie oder Scherwellenelastografie entwickelt sowie verschiedene Kombinationen der unterschiedlichen Verfahren [90]. Die meisten dieser Techniken haben sich bisher aus unterschiedlichen Gründen noch nicht fest in der Diagnostik des Prostatakarzinoms etabliert. Zu diesen zählen beispielsweise das Fehlen klinischer Studien und reproduzierbarer Aussagen bezüglich Sensitivität und Spezifität, die Komplexität und erschwerte Anwendbarkeit der Verfahren sowie die hohen Kosten [10, 90, 93]. Aufmerksamkeit erregt besonders die Fusion von Magnetresonanztomographie (MRT)- und TRUS-Bildern der Prostata, entweder mit zuvor erstellten MRT- Aufnahmen oder mit Echtzeit-MRT, welche durch die Kombination der Bilder und Erkenntnisse bei der gezielten TRUS-gesteuerten Stanzbiopsie zur Verbesserung der Karzinomdetektionsraten beitragen können [90, 96]. Die Screening-Methode, welche die Diagnose des Prostatakarzinoms revolutionierte, war die Entdeckung und klinische Etablierung des prostataspezifischen Antigens (PSA) [99]. Dabei handelt es sich um ein Protein, welches fast ausschließlich von Prostataepithelien gebildet wird und damit zwar nicht karzinomspezifisch, aber zumindest organspezifisch ist [35, 66]. Die Serumwerte des PSA können außer bei einem Prostatakarzinom auch aufgrund einer Vielzahl anderer Gründe erhöht sein. Hierzu zählen gutartige Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie (BPH), aber auch der Prostatainfarkt, die chronische Entzündung, bakterielle Infektionen oder auch jegliche Untersuchungen der Prostata und der unteren Harnwege [63, 70]. Der PSA-Wert kann zur Früherkennung des Prostatakarzinoms ebenso dienen wie zum Therapiemonitoring [69]. Aufgrund der Bestimmung des PSA-Wertes konnte die Karzinomdetektionsrate um nahezu 75% gegenüber der alleinigen digital-rektalen 3

10 Untersuchung gesteigert werden [63]. Neuere Untersuchungen beschäftigen sich mit Vorstufen des PSA (propsas), welche in Kombination mit dem PSA Spezifität und Sensitivität erhöhen sollen [66, 84]. Der Grenzwert des PSA, ab dem eine histologische Abklärung erfolgen sollte, wird immer wieder kontrovers diskutiert. Während eine Stanzbiopsie zur histologischen Sicherung eines eventuell vorhandenen Prostatakarzinoms ab einem PSA-Wert von 4 ng/ml Standard war [69], gehen die Empfehlungen zu einer Senkung des Grenzwertes. Der Grund hierfür ist die Annahme, dass sonst klinisch signifikante Karzinome übersehen werden könnten [72], was durch verschiedene Untersuchungen bestätigt wurde [13, 101, 105]. Sie zeigten, dass durch diese Grenze zahlreiche Prostatakarzinome zunächst unentdeckt bleiben, weil 15-30% der Männer mit einem PSA-Wert < 4 ng/ml ein histologisch nachgewiesenes Prostatakarzinom haben. Andererseits birgt die Absenkung die Gefahr, zu viele insignifikante Karzinome zu entdecken beziehungsweise einen Großteil der Patienten unnötigerweise zu biopsieren. Einen allseits anerkannten Grenzwert gibt es derzeit nicht [79] Histologische Sicherung Hat sich in den klinischen oder laborchemischen Untersuchungen der Verdacht auf ein Prostatakarzinom ergeben, so ist die einzige Methode, diesen Verdacht auch definitiv zu verifizieren, die histologische Untersuchung von prostatischem Material. Die Probengewinnung kann auf unterschiedliche Art und Weise erfolgen; die in der westlichen Welt am weitesten verbreitete Methode besteht derzeit darin, eine durch einen TRUS gesteuerte systematische Nadelbiopsie durchzuführen. Eventuell kann zur Diagnosesicherung die Biopsie einer Metastase, zum Beispiel im Knochen, oder eines suspekten Lymphknotens von Vorteil sein; dies ist jedoch nur äußerst selten der Fall [93]. Wurde früher die Führung der Biopsienadel durch den rektal eingeführten Finger übernommen, so führte die wegweisende Studie von Hodge et al. im Jahre 1989 dazu, dass sich die systematische TRUS-gesteuerte Stanzbiopsie weltweit als 4

11 Goldstandard in der Diagnostik des Prostatakarzinoms durchsetzte [36]. Das damals angewandte Schema beinhaltete die Entnahme von sechs gleichmäßig über die Prostata verteilten parasagittalen Stanzzylindern. Die Anzahl beruhte auf der Beobachtung, dass durch sechs Proben die meisten großen, tastbaren Tumore entdeckt wurden. Initial waren viele Urologen bezüglich der aggressiven Diagnostik und einer eventuell resultierende Morbidität besorgt; diese Zweifel wurden aber beseitigt, als breit angelegte Studien eine geringe Anzahl an Komplikationen ergaben. Dennoch zeigte sich sehr bald, dass eine signifikante Anzahl von Prostatakarzinomen durch diese Sextantenbiopsie nicht entdeckt wurde. Nach der Einführung der PSA-Untersuchung fand sich bei diesem Schema eine Rate falschnegativer Ergebnisse im Bereich zwischen 15 und 31% [7]. Daher wurden seither die unterschiedlichsten Ansätze verfolgt, um die Karzinomdetektionsrate zu erhöhen und die Rate der falsch-negativen Ergebnisse auf einen möglichst niedrigen Stand zu reduzieren. Sowohl mit der Anzahl der Stanzzylinder als auch mit deren Lokalisation in den verschiedenen anatomischen Arealen der Prostata wurde experimentiert. Mit Zunahme der Zylinderanzahl wurde der Begriff der erweiterten, der extended prostate biopsy (EPBx) geprägt. Das National Comprehensive Cancer Network definiert diese als eine Sextantenbiopsie mit mindestens vier zusätzlichen lateralen Biopsien sowie Biopsien von suspekten Tast- oder TRUS-Befunden [61]. Es wurden viele Vergleiche der ursprünglichen Sextantenbiopsie mit unterschiedlichen Schemata (8-10, 10, 12, oder 18 Stanzzylinder) durchgeführt; dabei schnitten diese Neuerungen in Bezug auf die Karzinomdetektionsraten stets besser ab [5, 9, 18, 27, 56, 60, 97, 98]. Die Sextantenbiopsie verlor ihren Status als Goldstandard der Initialbiopsie; aktuell ist die erweiterte, lateral gerichtete TRUS-gesteuerte Prostatastanzbiopsie (EPBx) mit entnommenen Stanzzylindern Bestandteil der leitliniengerechten Diagnostik des Prostatakarzinoms [35, 114]. Die zunehmende Etablierung des PSA-Wertes in der klinischen Routine seit Anfang der 90er Jahre ermöglichte es erstmals, den Verdacht auf das Vorliegen 5

12 eines Prostatakarzinoms auch schon in einem frühen Stadium zu äußeren. Die Steigerung der Anzahl der durchgeführten Prostatastanzbiopsien als einzig verlässliches diagnostisches Mittel führte zu einer Entdeckung von vielen Karzinomen in einem organbegrenzten Stadium, sodass häufig ein kurativer Therapieansatz möglich war. Andererseits kam es durch diese Entwicklung jedoch auch zu einer Zunahme an negativen Biopsieergebnissen. Hierbei handelte es sich um einen Befund, welcher in Zeiten, da die Indikation zur Stanzbiopsie hauptsächlich aufgrund eines suspekten Tastbefunds gestellt worden war, seltener auftrat. Der klinisch tätige Urologe sieht sich heute also häufiger mit dem Problem konfrontiert, dass ein Patient einerseits ein karzinomfreies Biopsieergebnis vorzuweisen hat, andererseits aber ein persistierender klinischer Verdacht (beispielsweise ein anhaltend hoher PSA-Wert oder ein weiterer schneller Anstieg) auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms bestehen kann. Trotz der Weiterentwicklung zu immer besseren Stanzbiopsieprotokollen mit höheren Karzinomdetektionsraten bedeutet eine karzinomfreie Histologie nicht zwangsläufig eine karzinomfreie Prostata [41, 95]. Daher befinden sich Arzt und Patient in dem Dilemma, bei fortdauerndem Karzinomverdacht den Biopsieergebnissen nicht ganz trauen zu dürfen und sich mit dem weiteren Vorgehen beschäftigen zu müssen [114] Indikation und Technik der Wiederholungsbiopsie Die generelle Annahme, dass bei einem Patienten nach einer negativen Stanzbiopsie der Prostata ein Prostatakarzinom definitiv ausgeschlossen werden kann, ist in dieser Form falsch [41, 95, 114]. Es besteht trotz der ausgefeilten Stanzprotokolle noch immer das Risiko eines falsch-negativen Ergebnisses, also das Vorhandensein eines Karzinoms, welches bei der Stanzbiopsie nicht gefunden wird. Auch in den zweiten oder sogar dritten Wiederholungsbiopsien können sich noch relevante Karzinomdetektionsraten zeigen und klinisch signifikante Karzinome entdeckt werden [83]. Besteht nach negativer Stanzbiopsie der Prostata weiterhin der Verdacht auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms, 6

13 so ist die erneute Durchführung einer Prostatastanzbiopsie in diesen Fällen das diagnostische Instrumentarium der Wahl. Ausgehend von der Vorstellung, dass es wenig sinnvoll erscheint, bei unauffälliger erstmaliger Biopsie und weiterhin bestehendem Verdacht auf Vorliegen eines Prostatakarzinoms das identische Biopsieschema erneut anzuwenden, kam es im Folgenden vor allem zu einer Erhöhung der Anzahl der Stanzzylinder bei den Wiederholungsbiopsien. Für diese Protokolle wurde durch Stewart et al. [104] der Begriff der saturation biopsy of the prostate, also der Saturationsbiopsie (SPBx) geprägt. Aufgrund der Studien von Stewart et al. sowie Borboroglu et al. [7, 104] wurde eine obere Grenze von 22 bis 24 Stanzzylindern für eine Saturationsbiopsie angenommen und trotz einer fehlenden eindeutigen Definition in den meisten publizierten Protokollen beibehalten Fragestellung Nach unauffälliger erstmaliger Stanzbiopsie der Prostata und bei persistierendem klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms soll durch die vorliegende Untersuchung an der Urologischen Klinik der Universität Ulm geklärt werden, ob es möglich ist, durch eine deutliche Steigerung der Anzahl der Stanzzylinder aus der Prostata bei den erforderlichen Wiederholungsbiopsien eine Steigerung der Karzinomdetektionsrate gegenüber etablierten Saturationsbiopsien zu erreichen. Weiterhin soll evaluiert werden, ob es eine ideale Anzahl an Stanzzylindern gibt, bei der eine optimale Karzinomdetektionsrate bei möglichst geringer untersuchungsbedingter Morbidität erreicht wird. 7

14 2. Patientengut und Methodik 2.1. Patienten Einschluss in diese retrospektive Untersuchung erhielten alle Patienten, die aufgrund des Verdachts auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms bei niedergelassenen Urologen oder in anderen urologischen Kliniken eine randomisierte Prostatastanzbiopsie ohne Nachweis eines Karzinoms erhielten. Bei weiter bestehendem Karzinomverdacht waren die Patienten zur Mitbehandlung in die Urologie des Universitätsklinikums Ulm überwiesen worden. Dort erfolgten eine klinische Untersuchung einschließlich einer digital-rektalen Untersuchung (DRU), die Durchführung eines transrektalen Ultraschalls (TRUS), die laborchemische Untersuchung des prostata-spezifischen Antigens (PSA) sowie die Sichtung der Pathologiebefunde der früheren Stanzbiopsien. Den Patienten wurde die Durchführung einer erweiterten Saturationsbiopsie der Prostata (extended saturation prostate biopsy = ESPBx) angeboten und empfohlen, wenn eine oder mehrere der folgenden Voraussetzungen erfüllt waren: - PSA über 4 ng/ml, - Anteil des freien PSA am Gesamt-PSA kleiner 25%, - PSA-Anstieg größer 0,75 ng/ml/jahr, - auffälliger früherer histopathologischer Befund, - Auffälligkeiten bei der DRU oder im TRUS Biopsieschema Die Probenentnahme erfolgte aus 10 verschiedenen Regionen der Prostata: jeweils Vorderhorn, Apex, Mitte, Basis und Übergangszonen beidseits (siehe Abb. 1) in Anlehnung an das Biopsieschema von Babaian et al. [5]. Bis zu 13 Stanzzylinder wurden von jeder dieser Regionen entnommen und dem Pathologen in einzelnen Behältern je Region übergeben. Zusätzlich wurden Areale biopsiert, welche sich im TRUS aufgrund abweichender Echogenität karzinomverdächtig präsentierten oder in der rektalen Tastung auffällig waren. 8

15 Abb. 1: Entnahmeregionen der Stanzzylinder bei der erweiterten Saturationsbiopsie der Prostata: Basis (1), Mitte (2), Apex (3), Vorderhorn (4) und Übergangszone (5), jeweils rechts und links. Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember Die Anzahl der tatsächlich entnommenen Gewebeproben lag im Ermessen des biopsierenden Urologen und richtete sich näherungsweise nach der Größe der Prostata. Es wurde jedoch eine Mindestzahl von 25 Stanzzylindern gefordert, um die Maßgabe einer ESPBx zu erfüllen Anästhesie, Medikation, Durchführung, Katheterisierung, Aufenthaltsdauer Die Entnahme der Stanzzylinder erfolgte bei unseren Patienten aufgrund der Annahme, dass die ESPBx mit einer höheren Schmerzintensität einhergeht als Biopsieschemata mit weniger Stanzzylindern, sowie zur Steigerung des Komforts wahlweise in Spinalanästhesie oder in Vollnarkose. Die Entscheidung zu einem der Verfahren oblag dem Patienten gemeinsam mit dem Anästhesisten. Eine Antibiotika-Prophylaxe zur Reduzierung des Infektionsrisikos erfolgte mit einem oralen Fluorchinolon; sie wurde am Tag vor der ESPBx begonnen und über sechs Tage weitergeführt, da eine längere Therapie die Häufigkeit von infektionsassoziierten Komplikationen senkt [88]. Außerdem erhielten die 9

16 Patienten am Vorabend der ESPBx ein Bisacodyl-Suppositorium, um den Enddarm zu entleeren. Die Durchführung der Gewebeprobenentnahme erfolgte in Steinschnittlagerung mit einer sterilen Abdeckung nach perianaler Desinfektion. Nach der Intervention erfolgte die Einlage einer mit Octenisept getränkten Rektumtamponade für 4 Stunden. Perioperativ wurde ein Dauerkatheter gelegt, um Komplikationen aufgrund einer möglichen Blutung oder eines Harnverhalts vorzubeugen. Die Patienten verblieben einen bis vier Tage stationär im Krankenhaus, um mögliche Komplikationen zu behandeln. Alle Komplikationen nach dem Eingriff wurden dokumentiert Ultraschall-Gerät Für die Voruntersuchung sowie für die TRUS-gesteuerte Biopsie wurde ein kommerziell zu erwerbender dreidimensionaler 7,5-MHz-Schallkopf benutzt (Combison 530D, General Electric, Milwaukee, USA), welcher mit einer 18 Gauge- Stanzpistole ausgestattet war Analyse der Ergebnisse und Gruppierung der Daten Um einen Vergleich der Ergebnisse mit der Weltliteratur zu ermöglichen, wurde in einem ersten Schritt die Gesamtgruppe in Bezug auf die Karzinomdetektion betrachtet. In einem zweiten Schritt erfolgte eine Gruppierung der Daten. Einerseits wurde der Frage nachgegangen, ob eine Steigerung der Anzahl der Stanzzylinder eine sinnvolle Vorgehensweise in dem untersuchten Patientenkollektiv darstellt. In der 10

17 Literatur wird teilweise der Gedanke unterstützt, dass durch eine Erhöhung der Anzahl der Stanzzylinder mit möglichst vielen Entnahmen auch möglichst alle Karzinome entdeckt werden können. Dazu wurden drei Untergruppen nach der Anzahl der Gewebeproben gebildet: Gruppe A (bis zu 50 Stanzzylinder), Gruppe B (51 bis 75 Stanzzylinder) und Gruppe C (über 76 Stanzzylinder). Andererseits existieren Hinweise, dass die Anzahl der Gewebeproben an die Größe der Prostata angepasst werden sollte. Hierzu erfolgte eine Eingruppierung in die Gruppe 1 mit 0,3 bis 0,7 Stanzzylindern pro ml Prostatavolumen. Dies entspricht der späteren Empfehlung von ½ Stanzbiopsie pro ml Prostatavolumen. Dementsprechend gilt dann für die Gruppe 2 mit 0,8 bis 1,2 Stanzzylindern pro ml Prostatavolumen die Empfehlung von einer Stanzbiopsie pro ml Prostatavolumen, für die Gruppe 3 mit 1,3 bis 1,7 Stanzzylindern pro ml Prostatavolumen die Empfehlung von 1½ Stanzbiopsien pro ml Prostatavolumen, für die Gruppe 4 mit 1,8 bis 2,2 Stanzzylindern pro ml Prostatavolumen die Empfehlung von zwei Stanzbiopsien pro ml Prostatavolumen und für die Gruppe 5 schließlich mit den Patienten mit mehr als 2,3 Stanzzylindern pro ml Prostatavolumen die Empfehlung von mehr als zwei Stanzbiopsien pro ml Prostatavolumen Statistik Alle statistischen Analysen wurden erstellt unter Nutzung der Software SPSS (Statistical Package for the Social Sciences, Version 17.0, Inc., Chicago, Illinois). Es erfolgte zunächst in der Gruppe Vorliegen eines Prostatakarzinoms mit den Untergruppen ja beziehungsweise nein eine deskriptive Statistik in Bezug auf sieben Parameter (Alter der Patienten, Anzahl der vorangegangenen Stanzbiopsien, PSA-Wert vor Stanzbiopsie, Anteil des freien PSA am Gesamt- PSA, Prostatavolumen, Anzahl der Stanzzylinder sowie Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen). Die Rangsummen wurden ermittelt und unter Nutzung des Wilcoxon-Rangsummentests die zweiseitige asymptotische Signifikanz der Unterschiede festgestellt. 11

18 In den beiden unter 2.5. beschriebenen Gruppen Einteilung nach Anzahl der Stanzzylinder und Einteilung nach Anzahl der Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen mit ein Mal drei (A bis C) und ein Mal fünf (1 bis 5) Untergruppen wurden ebenfalls jeweils eine deskriptive Statistik in Bezug auf die sieben Parameter Alter der Patienten, Anzahl der vorangegangenen Stanzbiopsien, PSA-Wert vor Stanzbiopsie, Anteil des freien PSA am Gesamt- PSA, Prostatavolumen, Anzahl der Stanzzylinder sowie Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen durchgeführt. Für diese Parameter wurden Anzahl, Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimum und Maximum ermittelt. Mithilfe des Levene-Tests wurde eine Prüfung der Homogenität der Varianzen innerhalb der Untergruppen durchgeführt. In einer univariaten Varianzanalyse (ANOVA = analysis of variance) wurden die Unterschiede zwischen den Untergruppen sowie deren Signifikanz betrachtet. In Bezug auf die Fragestellung Prostatakarzinom ja - nein wurde in den beiden Gruppen eine Kreuztabelle erstellt und unter Nutzung des Chi-Quadrat-Tests nach Pearson die Signifikanz des Vergleichs ermittelt. In allen statistischen Verfahren wurde ein p-wert kleiner 0,05 als signifikant festgelegt Ziel der Arbeit Ziel der Arbeit ist es, durch Vergleiche der Werte in den einzelnen Gruppen das optimale Biopsieschema herauszufinden, welches Patienten mit vorhergehenden negativen Biopsien, aber noch weiterhin bestehendem Prostatakarzinomverdacht, angeboten werden kann und dabei die höchste Karzinomdetektionsrate bei einer möglichst geringen Komplikationsrate bietet. 12

19 3. Ergebnisse Insgesamt 121 Patienten erfüllten die Voraussetzungen und wurden daher im Zeitraum zwischen Februar 1999 und Dezember 2007 an der Universitätsklinik Ulm einer erweiterten Saturationsbiopsie der Prostata (ESPBx) zugeführt. Alle 121 Patienten gingen in die Untersuchung ein Ergebnisse der Gesamtheit der Patienten Die folgende Tabelle vermittelt einen Überblick über die Daten und Ergebnisse aller Patienten; die Punkte werden im Anschluss aufgegriffen und ausführlich dargestellt. Tab. 1: Übersicht über die Daten aller in die Untersuchung eingeschlossener Patienten. Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember # Mittelwert (Spannbreite) PIN = proliferative intraepitheliale Neoplasie; Ca = Karzinom; PSA = prostata-spezifisches Antigen; o.p.b. = ohne pathologischen Befund; Anteil fr. PSA am Ges.-PSA = Anteil des freien PSA am Gesamt-PSA; DK = Dauerkatheter; OP = Operation Anzahl der Patienten 121 Alter Jahre 64,5 (48-88) # Vorangegangene Biopsien und mehr unbekannt Vorangegangene Histologie PIN Verdacht auf Ca Unauffällig 2,0 (1-8) # 39 Pat. (32,2%) 53 Pat. (43,8%) 14 Pat. (11,6%) 9 Pat. (7,4%) 3 Pat. (2,5%) 3 Pat. (2,5%) 15 (12,4%) 1 (0,8%) 105 (86,8%) 13

20 PSA ng/ml 15,4 (2,0-74,7) # Anteil fr. PSA am Ges.-PSA % 15,5 (7-30) # Prostatavolumen [ml 59 (16-140) # Anzahl der Stanzzylinder 66 (25-139) # Anzahl der Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen Anästhesie Spinalanästhesie Vollnarkose Unbekannt Ergebnis Ca insgesamt PIN Histologie o.p.b. Ca nach PIN in Vorbiopsie Ca nach vorherigen Biopsien und mehr unbekannt Therapie Radikale Prostatektomie Brachytherapie Active surveillance Radiotherapie Keine akt. Therapie/ unbekannt Komplikationen Insgesamt Makrohämaturie Frustraner DK-Auslassversuch Schwierige Präparation bei OP 1,4 (0,3-6,3) # 49 (40,5%) 71 (58,7%) 1 (0,8%) 48 (39,7%) 3 ( 2,5%) 70 (57,8%) 8/15 (53,3%) 18/39 Pat. (46,2%) 19/53 Pat. (35,8%) 4/14 Pat. (28,6%) 3/ 9 Pat. (33,3%) 3/ 3 Pat. (100%) 1/ 3 Pat. (33,3%) 38/48 Pat. (79,2%) 3/48 Pat. ( 6,3%) 2/48 Pat. ( 4,2%) 1/48 Pat. ( 2,1%) 4/48 Pat. ( 8,3%) 4 Pat. (3,3%) 3 Pat. (2,5%) 1 Pat. (0,8%) 4/38 Pat. (10,5%) 14

21 Alter der Patienten Die Patienten waren zum Zeitpunkt der Stanzbiopsie zwischen 48 und 88 Jahre alt; im Mittel betrug das Alter 64,5 Jahre Anzahl vorangegangener Biopsien und deren Histologien Allen Patienten war die Prostata vorher bereits mindestens ein und maximal acht Mal biopsiert worden; der Mittelwert lag hier bei 2,0 vorangegangenen Stanzbiopsien. Von den 121 Patienten waren 39 (32,2%) ein und 53 (43,8%) zwei Mal vorher biopsiert worden; 3, 4 sowie 5 und mehr vorherige Stanzbiopsien waren bei je 14 (11,6%), 9 (7,4%) und 3 Patienten (2,5%) durchgeführt worden. Bei drei Patienten konnte die Anzahl der Vorbiopsien anhand der Aktenlage nicht mehr erhoben werden. In den vorhergehenden Stanzbiopsien war bei 15 der 121 Patienten (12,4%) in mindestens einem Stanzzylinder eine proliferative intraepitheliale Neoplasie (PIN) festgestellt worden. Bei einem Patienten (0,8%) bestand der Verdacht auf einen kleinsten Herd eines Prostatakarzinoms; eine sichere Bestätigung durch den Pathologen konnte jedoch nicht erfolgen. Bei den übrigen 105 Patienten (86,8%) waren keine Pathologika im Sinne einer malignen Veränderung entdeckt worden PSA-Wert und Anteil des freien PSA am Gesamt-PSA Der PSA-Wert, welcher vor der Durchführung der Stanzbiopsie bestimmt wurde, lag zwischen 2,0 und 74,7 ng/ml (Mittelwert 15,4 ng/ml). Um einen Hinweis auf die Unterscheidung zwischen einer malignen und einer benignen Ursache der PSA-Erhöhung zu erhalten, wurde routinemäßig der Anteil des freien PSA am Gesamt-PSA bestimmt. Dieser betrug zwischen 7 und 30% (im Mittel 15,5%). Bei 6 Patienten lag der Wert nicht vor. 15

22 Prostatavolumen Die Prostatavolumina der Patienten wurden vor der Stanzbiopsie mittels transrektaler Ultraschall-Untersuchung festgestellt. Dazu wurden nach der 3- Punkt-Messung in der Sagittalebene die Länge und in der Transversalebene Breite und Höhe der Prostata festgestellt und das Volumen näherungsweise mit der Formel: Volumen Höhe x Breite x Länge x ( /6) im automatisierten Auswertemodus des Ultraschallgeräts berechnet. Hierbei lagen die Werte zwischen 16 und 140 ml; der Mittelwert betrug 59 ml Anzahl der Stanzzylinder sowie Anzahl der Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen Die Anzahl der entnommenen Gewebeproben variierte zwischen 25 und 139 und lag im Mittel bei 66 Stanzzylindern. Im Mittel wurden 1,4 Stanzzylindern pro ml Prostatavolumen entnommen (0,3 bis 6,3) Anästhesie und Katheterisierung 71 der 121 Patienten (58,7%) erhielten eine Intubationsnarkose, 49 (40,5%) wählten die Spinalanästhesie. Bei einem Patienten (0,8%) war das angewandte Anästhesieverfahren anhand der Narkoseprotokolle nicht zu eruieren. Zwei Patienten behielten aufgrund einer Makrohämaturie den Dauerkatheter für zwei beziehungsweise vier Tage. Ein Patient wurde aufgrund eines frustranen Katheterauslassversuchs mit liegendem Dauerkatheter entlassen. 16

23 Karzinomdetektionsrate Bei 48 der 121 Patienten (39,7%) wurde durch histologische Untersuchung der Stanzzylinder in jeweils mindestens einem Zylinder ein Prostatakarzinom festgestellt. Bei drei weiteren Patienten (2,5%) wurde eine PIN entdeckt. In 70 Fällen (57,8%) ergab die histologische Untersuchung keinen pathologischen Befund Karzinomdetektionsrate in Korrelation zu vorhergehenden Biopsien und deren Histologie Die Karzinomdetektionsraten in Korrelation zur Anzahl der bisherigen Prostatabiopsien lag nach einer Vorbiopsie bei 46,2%. Die Karzinomdetektionsraten nach zwei, drei und vier Vorbiopsien betrugen 35,8%, 28,6% und 33,3%. Bei den drei Patienten mit fünf oder mehr vorangegangenen Stanzbiopsien betrug die Karzinomdetektionsrate 100% (siehe Abb. 2). In der Gewebeprobe des Patienten, bei dem in der früheren Histologie fraglich ein Karzinomherd gefunden worden war, ließ sich nun eindeutig ein Prostatakarzinom nachweisen. Bei 8 der 15 Patienten (53,3%) mit dem Befund einer PIN in der Vorbiopsie wurde in der durch uns durchgeführten Stanzbiopsie ein Prostatakarzinom diagnostiziert. Die Histologie eines weiteren der 15 PIN-Patienten (6,7%) ergab erneut das Vorliegen einer PIN. Bei den 6 übrigen Patienten (40,0%) war die histologische Untersuchung zunächst unauffällig; einer der Patienten wurde jedoch im Nachhinein erneut biopsiert, diesmal gesteuert nach einer PET/CT- Untersuchung (Kombination von Positronen-Emissions-Tomographie und Computertomographie), wobei dann das Vorliegen eines Prostatakarzinoms bestätigt wurde. Der Unterschied zwischen den Karzinomdetektionsraten insgesamt beziehungsweise mit PIN in der Vorhistologie (39,7 % versus 53,3%) 17

24 Karzinomdetektionsrate [%] erwies sich Chi-Quadrat-Test nach Pearson als nicht statistisch signifikant (p = 0,248). Selbst unter Berücksichtigung des Patienten mit einer PIN, der erst später eine Sicherung des Prostatakarzinoms erhielt, zeigte sich kein statistisch signifikanter Einfluss (p = 0,100) / ,2* /39** 35,8 19/53 28,6 4/9 33,3 3/9 33,3 1/ >=5 unbek. Vorherige Stanzbiopsien Abb. 2: Darstellung der Karzinomdetektionsraten aller in die Untersuchung eingeschlossener Patienten, eingeteilt nach Anzahl der vorherig durchgeführten Stanzbiopsien. Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember *Karzinomdetektionsrate in Prozent; **Anteil der Patienten mit Karzinomnachweis von allen Patienten mit der entsprechenden Anzahl vorheriger Biopsien. 18

25 Therapie Von den 48 Patienten mit gesichertem Prostatakarzinom entschieden sich zwei für eine Active surveillance (4,2%), drei Patienten wählten die Brachytherapie (6,3%) und ein weiterer erhielt eine externe Radiotherapie (2,1%). Vier Patienten (8,3%) wollten sich zunächst nicht zu einer aktiven Therapie entscheiden, oder die Form der Therapie ist unbekannt. Die übrigen 38 Patienten erhielten eine radikale Prostatektomie (79,2%) Komplikationen Bei vier der 121 Patienten (3,3%) wurden Komplikationen nach Entnahme der Stanzbiopsien dokumentiert. Bei einem Patienten (0,8%) führte ein frustraner Auslassversuch des Dauerkatheters zur Entlassung mit liegendem Katheter. Bei den drei weiteren Patienten (2,5%) trat eine Makrohämaturie auf, welche in zwei Fällen mit einer Blasenspülung über zwei beziehungsweise vier Tage behandelt werden musste. Während der später erfolgenden Prostatektomie erwies sich die Präparation der Ebene zwischen Prostata und Rektum bei vier Patienten (4 von 38; 10,5%) als schwierig aufgrund von Vernarbungen, möglicherweise als Folge der ESPBx; die Patienten waren vor der ESPBx zwei Mal (zwei Patienten) beziehungsweise ein Mal (zwei Patienten) biopsiert worden. Rektumperforationen traten trotz der Veränderungen jedoch nicht auf TNM-Klassifikation Die TNM-Klassifikation (Tumor, Nodes, Metastases) sowie die Gleason-Summe der Prostatektomiepräparate sind in Tabelle 2 dargestellt. Bei zwei Patienten konnte der histopathologische Befund des Präparats nicht mehr eruiert werden. 19

26 Tab. 2: Klassifikation nach dem TNM-Schema (Tumor, Nodes, Metastases) und Gleason Summe anhand der Prostatektomiepräparate der Patienten der Untersuchung, welche sich nach dem Karzinomnachweis in der Stanzbiopsie einer radikalen Prostatektomie unterzogen. Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember pt = Tumorstadium anhand des Präparats; pn = Stadium des Lymphknotenbefalls; pn0 = kein Befall; pn1 = nachgewiesener Befall. pt Gleason- Summe Anzahl Patienten 3 2 2a b c a b 7 1 pn0 34 pn1 2 Unbekannt 2 20

27 3.2 Vergleiche der Patienten mit und ohne Prostatakarzinom in der ESPBx In Tabelle 3 werden die unterschiedlichen Parameter in den Gruppen der Patienten mit beziehungsweise ohne Nachweis eines Prostatakarzinoms verglichen. Im Anschluss werden alle Parameter und die Ergebnisse ausführlich besprochen. Tab. 3: Vergleich der Daten aller in die Untersuchung eingeschlossener Patienten mit und ohne Karzinomnachweis in der Histologie der Stanzbiopsie. Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember Ca = Karzinom; PSA = prostata-spezifisches Antigen; Anteil d. fr./ Ges.-PSA = Anteil des freien am Gesamt-PSA. * p < 0,05 = statistisch signifikant; ** Standardabweichung. Ca positiv Ca negativ p-wert* Anzahl der Patienten Alter Jahre 64,3 7,7** 64,6 6,4** 0,67 Anzahl vorherige Biopsien 2,1 1,4** 2,0 0,9** 0,55 PSA-Wert ng/ml 14,7 7,3** 15,1 11,4** 0,50 Anteil d. fr./ Ges.-PSA % 13,7 5,2** 16,7 5,4** 0,003 Prostatavolumen ml 51 27** 65 31** 0,005 Anzahl der Stanzzylinder 71 30** 62 27** 0,11 Anzahl der Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen 1,6 0,8** 1,1 0,6** < 0, Alter Das mittlere Alter in den Gruppen mit beziehungsweise ohne Nachweis eines Prostatakarzinoms lag bei 64,3 beziehungsweise 64,6 Jahren. Eine Signifikanz bezüglich des Unterschieds bestand nicht. 21

28 Anzahl vorangegangener Biopsien Die Patienten mit dem Nachweis eines Prostatakarzinoms waren im Mittel 2,1 Mal zuvor biopsiert worden, die Patienten ohne histologischen Karzinomnachweis im Mittel 2,0 Mal (siehe Tabelle 3). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant PSA-Wert und Anteil des freien PSA am Gesamt-PSA Der PSA-Wert vor Entnahme der Biopsien betrug bei den Patienten mit festgestelltem Prostatakarzinom im Mittel 14,7 ng/ml; der Anteil des freien PSA am Gesamt-PSA lag im Mittel bei 13,7%. Bei den Patienten ohne Karzinom lagen der Mittelwert des PSA bei 15,1 ng/ml und der des Anteils des freien PSA am Gesamt- PSA bei 16,7%. Die PSA-Werte unterschieden sich in den beiden Gruppen nicht signifikant. Für den Anteil des freien PSA am Gesamt-PSA lag der mittlere Rang in der Gruppe ohne festgestelltes Prostatakarzinom höher; dieser Unterschied war statistisch signifikant (p = 0,003) Prostatavolumen Die Volumina der karzinombefallenen Prostatae lagen im Mittel bei 51 ml; die Prostatae ohne Nachweis eines Karzinoms waren im Mittel 65 ml groß (siehe Abb. 3). Der mittlere Rang der Patienten, bei denen ein Prostatakarzinom diagnostiziert worden war, lag unter dem der karzinomfreien Patientengruppe. Der Unterschied war im Wilcoxon-W-Test statistisch signifikant (p = 0,005). 22

29 Karzinomdetektionsrate [%] ,6 23/ ,3* 33,3 40 4/ /6** 24,3 9/37 8/ / <= >100 Prostatavolumen [ml] Abb. 3: Darstellung der Karzinomdetektionsraten aller in die Untersuchung eingeschlossener Patienten in Bezug auf das Prostatavolumen, welches vor der Stanzbiopsie mittels TRUS gemessen wurde. Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember ml = Milliliter. *Karzinomdetektionsrate in Prozent **Anteil der Patienten mit Karzinomnachweis von allen Patienten mit dem entsprechenden Prostatavolumen Anzahl der Stanzzylinder sowie Anzahl der Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen Den Patienten mit einem Karzinom im histologischen Ergebnis waren im Mittel 71 Stanzzylinder, und zwar 1,6 Zylinder pro ml Prostatavolumen, entnommen worden; den Patienten mit benigner Histologie hingegen lediglich 62 Stanzzylinder mit 1,1 Zylindern pro ml Prostatavolumen (siehe Tabelle 3). Sowohl bei der Gesamtanzahl als auch bei der Anzahl der Stanzzylinder in Bezug auf das Prostatavolumen lagen die mittleren Ränge bei der Gruppe der 48 Patienten mit einem Karzinom in der Gewebeprobe höher. Der Unterschied erwies sich für die Gesamtzylinderzahl im Wilcoxon-W-Test als nicht signifikant; für die Zylinderzahl pro ml Prostatavolumen hingegen waren die Unterschiede signifikant (p < 0,001). 23

30 3.3. Ergebnisse der Gruppen A bis C eingeteilt nach Anzahl der Stanzzylinder Die 121 Patienten wurden nach der Anzahl der bei der ESPBx entnommenen Stanzzylinder in die drei Gruppen A, B und C eingeteilt. Dabei kamen in Gruppe A die 52 Patienten mit insgesamt bis zu 50 entnommenen Stanzzylindern; in die Gruppe B die 29 Patienten, denen zwischen 51 und 75 Stanzzylinder entnommen worden waren und in die Gruppe C die restlichen 40 Patienten mit über 76 entnommenen Stanzzylindern. Den Überblick über die einzelnen Werte in den Gruppen bietet Tabelle 4; alle wichtigen Parameter werden im Anschluss ausführlich besprochen. Tab. 4: Überblick über die Daten aller in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten, eingeteilt in die Gruppen A (bis 50 entnommene Stanzzylinder), B (51-75 entnommene Stanzzylinder) und C (über 76 entnommene Stanzzylinder) mit Mittelwert (Spannbreite). Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember PSA = prostata-spezifisches Antigen; Anzahl der Stanzzyl. pro ml Prostatavol. = Anzahl der Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen. * signifikanter Unterschied bei p < 0,05. Anzahl der Patienten Alter [Jahre] Anzahl vorheriger Biopsien PSA-Wert [ng/ml] Anteil des freien PSA am Gesamt-PSA [%] Prostatavolumen [ml] Anzahl der Stanzzylinder Anzahl der Stanzzyl. pro ml Prostatavol. Karzinomdetektionsrate Gruppe A Gruppe B Gruppe C p-wert* ,4 (53 80) 63,7 (48 77) 65,4 (54 88) 0,57 2,1 (1 5) 1,9 (1 4) 2,1 (1 8) 0,81 15,9 (2,9 47,0) 13,7 (4,9 47,4) 14,7 (5,4 68,8) 0,61 14,3 (7 28) 15,4 (7 30) 17,1 (7 29) 0,09 56,1 (17 140) 56,8 (25 137) 65,2 (25 140) 0,42 41,3 (25 50) 59,7 ( 51 72) 102,2 (76 139) 0,000 1,0 (0,3 2,5) 1,3 (0,5 2,2) 1,8 (0,7 3,7) <0, (32,7%) 10 (34,5%) 21 (52,5%) 0,13 24

31 Alter der Patienten In der Gruppe A lag das Alter der Patienten im Mittel bei 64,4 Jahren (Spannbreite 53 bis 80 Jahre); in der Gruppe B waren die Patienten 48 bis 77 Jahre alt, im Mittel 63,7 Jahre; und in Gruppe C lag der Mittelwert bei 65,4 Jahre bei einer Spannbreite von 54 bis 88 Jahre. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren nicht signifikant Anzahl vorangegangener Biopsien Die Patienten der Gruppe A erhielten im Vorfeld zwischen 1 und 5 unauffällige Stanzbiopsien (Mittelwert = 2,1). In der Gruppe B lag die Spannbreite bei 1 bis 4 vorherige Gewebeprobenentnahmen, der Mittelwert betrug 1,9. In Gruppe C lag der Mittelwert bei 2,1 bei einer Spannbreite von 1 bis 8 vorangegangenen Stanzbiopsien. Die Mittelwerte der drei Gruppen unterschieden sich nicht signifikant. 25

32 PSA-Wert In der Gruppe A lag der PSA-Wert vor der Stanzbiopsie zwischen 2,9 und 47,0 ng/ml, im Mittel bei 15,9 ng/ml. Bei der Gruppe B reichten die Werte von 4,9 bis 47,4 ng/ml bei einem Mittelwert von 13,7 ng/ml. Dieser lag bei der Gruppe C bei 14,7 ng/ml mit einer Spannbreite von 5,4 bis 68,8 ng/ml (siehe Abb. 4). Inhomogenitäten bei den Varianzen in den Gruppen traten ebenso wenig auf wie ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Abb. 4: Darstellung der Werte des prostata-spezifischen Antigens, entnommen vor der Stanzbiopsie bei den in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten, welche in die Gruppen A (bis 50 entnommene Stanzzylinder bei der Stanzbiopsie), B (51-75 entnommene Stanzzylinder) und C (über 76 entnommene Stanzzylinder) eingeteilt wurden. Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember PSA = prostata-spezifisches Antigen. 26

33 3.3.4 Anteil des freien PSA am Gesamt-PSA Der Anteil des freien PSA am Gesamt-PSA lag bei der Gruppe A im Mittel bei 14,3% bei Werten zwischen 7 und 28%. In der Gruppe B erstreckte sich die Spannbreite von 7 bis 30% bei einem Mittel von 15,4%. Der Mittelwert bei Gruppe C betrug 17,1% (Spannbreite 7 bis 29%) (siehe Abb. 5). Die Unterschiede zwischen den Gruppen A bis C erwiesen sich in der one-way ANOVA als nicht signifikant. Abb. 5: Darstellung des Anteils des freien prostata-spezifischen Antigens am Gesamt-PSA-Wert, errechnet vor der Stanzbiopsie bei den in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten, eingeteilt in die Gruppen A (bis 50 entnommene Stanzzylinder bei der Stanzbiopsie), B (51-75 entnommene Stanzzylinder) und C (über 76 entnommene Stanzzylinder). Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember PSA = prostata-spezifisches Antigen. 27

34 Prostatavolumen Die Volumina der Prostatae betrugen bei den Patienten der Gruppe A zwischen 17 und 140 ml, im Mittel 56 ml. Bei der Gruppe B lagen die Volumina zwischen 25 und 137 ml mit einem Mittelwert von 57 ml. Die Werte der Gruppe C lagen zwischen 25 und 140 ml, der Mittelwert betrug 65 ml (siehe Abb. 6). Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Abb. 6: Darstellung des Prostatavolumens in Millilitern, gemessen mittels transrektalem Ultraschall vor der Stanzbiopsie bei allen in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten, eingeteilt in die Gruppen A (bis 50 entnommene Stanzzylinder bei der Stanzbiopsie), B (51-75 entnommene Stanzzylinder) und C (über 76 entnommene Stanzzylinder). Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember PSA = prostata-spezifisches Antigen. 28

35 Anzahl der Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen Die Anzahl der Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen betrug in der Gruppe A zwischen 0,3 und 2,5; im Mittel 1,0. Das Mittel bei Gruppe B betrug 1,3 bei einer Spannbreite von 0,5 bis 2,2. In Gruppe C lag der Mittelwert bei 1,8, die Werte lagen zwischen 0,7 und 3,7 (siehe Abb. 7). Es zeigten sich zwischen den drei Gruppen Unterschiede. In der one-way ANOVA erwiesen sich diese als signifikant (p < 0,001). Abb. 7: Darstellung der Anzahl der Stanzzylinder, welche bei der Stanzbiopsie pro ml Prostatavolumen bei den in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten entnommen wurden. Die Patienten wurden eingeteilt in die Gruppen A (bis 50 entnommene Stanzzylinder bei der Stanzbiopsie), B (51-75 entnommene Stanzzylinder) und C (über 76 entnommene Stanzzylinder). Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember

36 Karzinomdetektionsrate [%] Karzinomdetektionsraten In der Gruppe A wurde bei 17 der 52 Patienten ein Prostatakarzinom entdeckt, dies entspricht 32,7% der untersuchten Patienten. 10 von 29 Patienten der Gruppe B (entspricht 34,5%) hatten ebenfalls ein Prostatakarzinom, ebenso wie 52,5% der Patienten aus Gruppe C (21 von 40 Patienten) (siehe Abb. 8). Im Chi-Quadrat-Test nach Pearson ergab sich für diese Werte keine Signifikanz , / ,7* 17/52** 34,5 10/ A B C Gruppe Abb. 8: Darstellung der Karzinomdetektionsraten in Bezug zur Anzahl der bei der Stanzbiopsie im Rahmen der Untersuchung entnommenen Stanzzylinder, dargestellt durch die Gruppen A (Patienten mit bis 50 entnommene Stanzzylinder bei der Stanzbiopsie), B (51-75 entnommene Stanzzylinder) und C (über 76 entnommene Stanzzylinder). Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember *Karzinomdetektionsrate in Prozent; **Anteil der Patienten mit Karzinomnachweis von allen Patienten mit der entsprechenden Anzahl entnommener Stanzzylinder. 30

37 3.4. Ergebnisse der Gruppen 1 bis 5 eingeteilt nach Anzahl der Stanzzylinder pro Milliliter Prostatavolumen Die 121 Patienten wurden in die Gruppen 1 bis 5 eingeteilt. Die Gruppierung erfolgte nach der Anzahl der bei der Stanzbiopsie entnommenen Zylinder in Relation zum Prostatavolumen. Dabei kamen in Gruppe 1 24 Patienten, bei denen zwischen 0,3 und 0,7 Zylinder pro ml Prostatavolumen entnommen worden waren; in die Gruppe 2 wurden die 41 Patienten mit 0,8 bis 1,2 Zylindern pro ml Prostatavolumen eingeteilt und in die Gruppe 3 die 29 Patienten mit zwischen 1,3 und 1,7 entnommenen Stanzzylindern pro ml Volumen; Gruppe 4 enthielt 14 Patienten mit 1,8 bis 2,2 und Gruppe 5 13 Patienten mit mehr als 2,3 Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen. Den Überblick über die einzelnen Werte in den Gruppen bietet Tabelle 5; alle wichtigen Parameter werden im Anschluss ausführlich besprochen. Tab. 5: Überblick über die Daten aller eingeschlossenen Patienten, eingeteilt in die Gruppen 1 bis 5 je nach Anzahl der entnommenen Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen bei der Stanzbiopsie im Rahmen der Untersuchung. Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember PSA = prostata-spezifisches Antigen; Anteil fr./ges-psa = Anteil des freien PSA am Gesamt-PSA; Anz. Stanzzyl./ml Prost.vol. = Anzahl der Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen. * signifikanter Unterschied bei p < 0,05. Anzahl Patienten Alter [Jahre] Anz. vorangeg. Biopsien PSA-Wert [ng/ml] Anteil fr./ges- PSA (%) ** Prostatavolumen [ml] Anzahl der Stanzzyl. Anz. Stanzzyl. /ml Prost.vol. Karzinomdetektionsrate Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 Gruppe 5 p* ,6 (53 80) 65,6 (56 77) 65,0 (48 88) 59,8 (50 71) 61,6 (54 74) 0,01 2,0 (1 4) 1,9 (1 5) 2,4 (1 8) 1,9 (1 4) 1,9 (1 4) 0,30 17,9 (7,8-47,0) 18,0 (7 30) 94 (47 140) 46 (25 100) 0,5 (0,3 0,7) 13,7 (4,9-47,4) 16,0 (7 24) 60 (26 140) 60 (27 124) 1,0 (0,8 1,2) 17,9 (2,9-74,7) 15,0 (7 29) 51 (22 85) 75 (35 123) 1,5 (1,3 1,7) 15,6 (4,9-29,6) 13,1 (7 23) 36 (18 78) 72 (40 139) 2,0 (1,8 2,2) 10,7 (2,0-23,9) 12,9 (7 22) 32 (16 48) 92 (40 114) 3,0 (2,3 6,3) 2 (8,3%) 15 (36,6%) 13 (44,8%) 10 (71,4%) 8 (61,5%) 0,20 0,03 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 31

38 Alter Das Alter zum Zeitpunkt der Stanzbiopsie lag bei Gruppe 1 zwischen 53 und 80 Jahren (Mittel 66,6), bei Gruppe 2 zwischen 56 und 77 Jahren (Mittel 65,6), in Gruppe 3 betrug es zwischen 48 und 88 Jahren (Mittel 65,0), in Gruppe 4 zwischen 50 und 71 Jahren (Mittel 59,8) und zwischen 54 und 74 Jahren (Mittel 61,6) in Gruppe 5. Die Unterschiede, welche zwischen den Gruppen bestanden, erwiesen sich in der one-way ANOVA als signifikant (p = 0,01) Vorangegangene Biopsien Die Patienten der Gruppe 1 hatten im Vorfeld bereits 1 bis 4 Stanzbiopsien, im Mittel waren dies 2,0. Bei der Gruppe 2 lag die Spannbreite zwischen 1 und 5 (Mittel 1,9), in der Gruppe 3 zwischen 1 und 8 Stanzbiopsien (Mittel 2,4). 1 bis 4 vorangegangene Gewebeprobenentnahmen bei einem Mittelwert von 1,9 hatten sowohl die Patienten der Gruppe 4 als auch der Gruppe 5 erhalten. Zwischen den Gruppen bestanden keine signifikanten Unterschiede. 32

39 PSA-Wert Der PSA-Wert, welcher vor Entnahme der Biopsien bestimmt wurde, befand sich in Gruppe 1 im Bereich zwischen 7,8 und 47,0 ng/ml, der Mittelwert bei 17,9 ng/ml. In der Gruppe 2 lag der Mittelwert bei 13,7 ng/ml bei einer Spannbreite von 4,9 bis 47,4 ng/ml, in der Gruppe 3 betrug der Mittelwert 17,9 ng/ml (Spannbreite 2,9 bis 74,7 ng/ml), in Gruppe 4 15,6 ng/ml (4,9 bis 29,6 ng/ml) und in Gruppe 5 10,7 ng/ml (Spannbreite 2,0 bis 23,9 ng/ml) (siehe Abb. 9). Die Unterschiede zwischen den fünf Gruppen waren statistisch nicht signifikant. Abb. 9: Darstellung der Werte des prostata-spezifischen Antigens, entnommen vor der Stanzbiopsie bei den in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten, eingeteilt nach Anzahl der Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen: Gruppe 1 (0,3-0,7 Stanzzylinder), Gruppe 2 (0,8-1,2), Gruppe 3 (1,3-1,7), Gruppe 4 (1,8-2,2) und Gruppe 5 (über 2,3 Stanzzylinder pro Milliliter Prostatavolumen). Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember PSA = prostata-spezifisches Antigen. 33

40 Anteil des freien PSA am Gesamt-PSA Der Anteil des freien PSA am Gesamt-PSA lag in der Gruppe 1 zwischen 7 und 30% (Mittel 18,0%), in der Gruppe 2 zwischen 7 und 24% (Mittel 16,0%), in der Gruppe 3 zwischen 7 und 29% (Mittel 15,0%), in der Gruppe 4 zwischen 7 und 23% (Mittel 13,1%) und in der Gruppe 5 zwischen 7 und 22% (Mittel 12,9%) (siehe Abb. 10). Hier zeigte sich zwischen den Gruppen ein statistisch signifikanter Unterschied in der Varianzanalyse (p = 0,03). Abb. 10: Darstellung des Anteils des freien prostata-spezifischen Antigens am Gesamt-PSA-Wert, errechnet vor der Stanzbiopsie bei den in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten, eingeteilt nach Anzahl der Stanzzylinder pro Milliliter Prostatavolumen: Gruppe 1 (0,3-0,7 Stanzzylinder), Gruppe 2 (0,8-1,2), Gruppe 3 (1,3-1,7), Gruppe 4 (1,8-2,2) und Gruppe 5 (über 2,3 Stanzzylinder pro Milliliter Prostatavolumen). Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember PSA = prostata-spezifisches Antigen. 34

41 Prostatavolumen Für die Prostatae der Patienten der Gruppe 1 ergab sich bei Volumina zwischen 47 und 140 ml ein Mittelwert von 94 ml und in der Gruppe 2 bei Werten zwischen 26 und 140 ml ein Mittel von 60 ml. In der Gruppe 3 lagen die Volumina zwischen 22 und 85 ml, der Mittelwert bei 51 ml. In der 4. Gruppe betrug das Mittel 36 ml bei einer Spannbreite von 18 bis 78 ml und in der Gruppe 5 32 ml bei Werten zwischen 16 und 48 ml (siehe Abb. 11). In der one-way ANOVA erwies sich der Unterschied zwischen den Gruppen als statistisch signifikant (p < 0,001). Abb. 11:Darstellung des Prostatavolumens in ml, gemessen mittels transrektalem Ultraschall vor der Stanzbiopsie bei den in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten, eingeteilt nach Anzahl der Stanzzylinder pro Milliliter Prostatavolumen: Gruppe 1 (0,3-0,7 Stanzzylinder), Gruppe 2 (0,8-1,2), Gruppe 3 (1,3-1,7), Gruppe 4 (1,8-2,2) und Gruppe 5 (über 2,3 Stanzzylinder pro Milliliter Prostatavolumen). Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember PSA = prostata-spezifisches Antigen. 35

42 Anzahl der Stanzzylinder In der Gruppe 1 waren den Patienten zwischen 25 und 100 Stanzzylinder entnommen worden, im Mittel 46. Das Mittel der Gruppe 2 betrug 60 (27 bis 124 Stanzzylinder). Die Anzahl der entnommenen Stanzzylinder bei Patienten der Gruppe 3 lag zwischen 35 und 123 (Mittelwert 75), bei Gruppe 4 zwischen 40 und 139 (im Mittel 72). In der 5. Gruppe lagen die Werte bei einem Mittel von 92 zwischen 40 und 114 entnommenen Stanzzylindern (siehe Abb. 12). Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren hier ebenfalls signifikant (p < 0,001). Abb. 12: Darstellung der Anzahl der Stanzzylinder, welche bei den in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten entnommen wurden. Die Patienten wurden eingeteilt nach Anzahl der Stanzzylinder pro Milliliter Prostatavolumen: Gruppe 1 (0,3-0,7 Stanzzylinder), Gruppe 2 (0,8-1,2), Gruppe 3 (1,3-1,7), Gruppe 4 (1,8-2,2) und Gruppe 5 (über 2,3 Stanzzylinder pro Milliliter Prostatavolumen). Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember

43 Karzinomdetektionsrate [%] Karzinomdetektionsraten In der Gruppe 1 wurde bei 2 von 24 Patienten ein Prostatakarzinom festgestellt; dies entspricht 8,3% der Gruppe. 15 von 41 Patienten in der Gruppe 2 (36,6%) hatten einen Karzinombefall der Prostata, ebenso wie 13 von 29 Patienten in der Gruppe 3 (44,8%). In Gruppe 4 betrug die Karzinomdetektionsrate 71,4% (10 von 14 Patienten) sowie in Gruppe 5 61,5% (8 von 13 Patienten) (siehe Abb. 13). Die Karzinomdetektionsraten der Gruppen 1 bis 5 waren im Chi-Quadrat-Test nach Pearson signifikant unterschiedlich (p = 0,001) ,4 10/14 61,5 8/ ,6 15/41 44,8 13/ ,3* 2/24** Gruppe Abb. 13: Darstellung der Karzinomdetektionsraten in Bezug zur Anzahl der bei der Stanzbiopsie im Rahmen der Untersuchung entnommenen Stanzzylinder pro Milliliter Prostatavolumen, dargestellt durch die Gruppen 1 (0,3-0,7 Stanzzylinder), 2 (0,8-1,2), 3 (1,3-1,7), 4 (1,8-2,2) und 5 (über 2,3 Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen)). Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Urologie, Februar Dezember *Karzinomdetektionsrate in Prozent; **Anteil der Patienten mit Karzinomnachweis von allen Patienten mit der entsprechenden Anzahl entnommener Stanzzylinder. 37

44 4. Diskussion 4.1. Karzinomdetektionsraten der Wiederholungbiopsien Spätestens seit der Etablierung des PSA-Wertes in der Diagnosestellung des Prostatakarzinoms und der damit einhergehenden Zunahme negativer Stanzbiopsieergebnisse beschäftigen sich weltweit Kliniker und Forscher gleichermaßen mit der Frage, ob nach einer oder mehreren unauffälligen Stanzbiopsien eine erneute Gewebeprobeentnahme Sinn macht, um weitere signifikante Karzinome zu entdecken und wenn ja, wie viele Stanzzylinder das Schema dieser Stanzbiopsie umfassen sollte. Die Standardisierung des Vorgehens einschließlich der Festlegung der Stanzzylinderanzahl ist bisher nicht erfolgt [14]. In der vorliegenden Studie wurde bei 48 der 121 untersuchten Patienten ein Prostatakarzinom nachgewiesen, was einer Karzinomdetektionsrate von 39,7% entspricht. Diese liegt damit deutlich höher als jene in der Untersuchung von Keetch et al., welche 1994 über eine Karzinomdetektionsrate bei Wiederholungsbiopsien von 14,4% berichteten [49]. Sie hatten mit der Entnahme von vier bis sechs Stanzzylindern in den vorangegangenen wie auch in den aktuellen Stanzbiopsien deutlich weniger Proben entnommen als die im Mittel 66 Stanzzylinder aktuell und sechs bis 40 Stanzzylinder in den vorangegangenen Stanzbiopsien der vorliegenden Untersuchung (die Daten dieser und der anderen wichtigsten Studien sind in der Tabelle im Anhang aufgeführt). Campos-Fernandes et al. wiederholten bei 231 Patienten, bei denen zuvor kein Karzinomnachweis erbracht worden war, die Stanzbiopsie mit dem identischen Schema, bestehend aus 21 Stanzzylindern [11]. Damit konnten sie bei 25,1% der Patienten ein Karzinom nachweisen. In Hinblick auf die Anzahl der Vorbiopsien und das Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Stanzbiopsie sind diese und die vorliegende Untersuchung vergleichbar. In zahlreichen Punkten hingegen unterscheiden sie sich jedoch: neben der Anzahl der entnommenen Stanzzylinder sowohl in den vorangegangenen (21 versus 6 bis 40) als auch in den aktuellen Stanzbiopsien (21 versus im Mittel 66) und der Prostatavolumina (46 versus 59 38

45 ml) differieren auch die vor der aktuellen Stanzbiopsie festgestellten PSA-Werte in deutlichem Maße: während diese bei Campos-Fernandes et al. im Mittel bei 7,26 ng/ml betrugen, lagen sie in der aktuellen Untersuchung mit 15,4 ng/ml mehr als doppelt so hoch. Die Möglichkeit, dass dies auf das vermehrte Vorhandensein größerer Tumore bei den Patienten der vorliegenden Untersuchung zurückzuführen ist, erscheint jedoch unwahrscheinlich in Anbetracht der Tatsache, dass die TNM-Klassifikation sowie die Gleason Summen der Karzinome in den Prostatektomiepräparaten in beiden Studien sehr ähnlich waren: in der vorliegenden Untersuchung wurden 78,9% der Karzinome in die Stadien pt2a-c und 15,8% in die Stadien pt3a und pt3b eingeteilt (bei 5,3% war das Ergebnis nicht mehr zu eruieren), die Gleason Summe lag im Mittel bei 6,2; in der Untersuchung von Campos-Fernandes et al. lag die Gleason Summe im Mittel bei 6,7, 72% der Karzinome wurden in die Stadien pt2a-c, 16% in das Stadium pt3a und 7% in das Stadium pt4 eingeteilt [11]. In einer aktuellen Studie von Zaytoun et al. wurden konkret die Karzinomdetektionsraten zweier Gruppen untersucht, welche als erste Wiederholungsbiopsie bei persistierendem Karzinomverdacht entweder eine erweiterte Stanzbiopsie mit oder eine Saturationsbiopsie mit Stanzzylindern erhielten [114]. Zwischen beiden Gruppen gab es bezüglich Alter der Patienten, PSA-Wert, Anteil des freien PSA am Gesamt-PSA, Prostatavolumen und Anzahl der Stanzzylinder in der initialen Biopsie keine signifikanten Unterschiede. In Hinblick auf die Karzinomdetektionsraten ergab sich jedoch ein signifikanter Unterschied: während sie in der Gruppe der erweiterten Stanzbiopsie bei 24,9% lag, erreichte sie in der Gruppe der Saturationsbiopsie einen Wert von 32,7% [114]. Im Vergleich zu den vorliegenden Daten ergeben sich viele Gemeinsamkeiten, vor allem auch dahingehend, dass es sich bei den Erstbiopsien bei Zaytoun et al. in nur 15,8% um Sextantenbiopsien und in 84,2% um erweiterte Stanzbiopsien gehandelt hatte [114]. Der größte Unterschied zeigt sich wie in der Studie von Campos-Fernandez et al. in den mehr als doppelt so hohen mittleren PSA-Werten in unserer Untersuchung. Ein weiterer Unterschied ist die Anzahl der Vorbiopsien, welche bei Zaytoun et al. bei eins liegt. Doch trotz der Tatsache, dass die Patienten der vorliegenden Untersuchungen sich im Mittel bereits zwei 39

46 Stanzbiopsien unterzogen hatten, lag die Karzinomdetektionsrate mit 39,7% doch deutlich höher als die beiden von Zaytoun et al. beschriebenen Werte. Die Studien von Borboroglu et al. sowie Stewart et al. waren einander recht ähnlich [7, 104]. Beide Male waren Patienten mit einer oder mehreren negativen Sextantenbiopsien (im Mittel 2,1 beziehungsweise 1,8) erneut biopsiert worden mit der Entnahme von durchschnittlich 22,5 beziehungsweise 23 Stanzzylindern. Die damit erreichten Karzinomdetektionsraten betrugen 30 beziehungsweise 34%. Im Unterschied dazu waren in der vorliegenden Untersuchung sowohl in den vorangegangenen (6-40 versus jeweils sechs Stanzzylinder) als auch in den aktuellen Stanzbiopsien (im Mittel 66 versus 22,5 beziehungsweise 23) deutlich mehr Gewebeproben entnommen worden. Der PSA-Wert war ebenso nahezu doppelt so hoch wie bei den Studien von Borboroglu et al. sowie Stewart et al. (im Mittel 15,4 ng/ml versus 8,6 beziehungsweise 8,7 ng/ml), doch auch hier ließen sich wie im Vergleich mit der Studie von Campos-Fernandes et al. keine wesentlichen Unterschiede in Hinblick auf den Mittelwert der Gleason Summe oder die postoperative Stadieneinteilung feststellen [7, 104]. In der vorliegenden Untersuchung, in der von Borboroglu et al. und jener von Stewart et al. betrugen die Gleason Summe im Mittel 6,2, 6,2 und 6,1; die Prostatakarzinome wurden zu 78,9%, 85% und 92,3% in die Stadien pt2a-c und zu 15,8%, 15% und 7,7% in die Stadien pt3 a und b eingeteilt. In 5,3% der Fälle der vorliegenden Studie konnte die Klassifikation nicht mehr eruiert werden. Mit 39,7% liegt die Karzinomdetektionsrate in der vorliegenden Studie deutlich höher als jene in den erwähnten Untersuchungen [7, 11, 49, 104, 114]. In der Literatur ist lediglich in der Studie von Walz et al. eine ähnlich hohe Karzinomdetektionsrate von 41% beschrieben worden [112]. Die beiden Untersuchungen ähneln sich sehr stark in Hinblick auf die PSA-Werte vor der Gewebeprobeentnahme (im Mittel 15,4 ng/ml in der vorliegenden Untersuchung beziehungsweise 13,5 ng/ml bei Walz et al.) sowie die gemessenen Volumina der Prostatae (59 ml beziehungsweise 67 ml). Relevante Unterschiede bestehen hauptsächlich in der deutlich geringeren Anzahl im Mittel entnommener Stanzzylinder bei Walz et al. sowohl bei den vorangegangenen als auch bei den aktuellen Stanzbiopsien (24 versus 66 Stanzzylinder) [112]. 40

47 Die Karzinomdetektionsrate der vorliegenden Untersuchung ist besonders beachtenswert im Hinblick darauf, dass es sich bei den vorangegangenen Biopsien der hier betrachteten Patienten nur zum Teil um Sextantenbiopsien gehandelt hatte, zum Teil aber auch ausgedehntere Biopsieschemata (sechs bis 40 Stanzzylinder) zum Einsatz gekommen waren. Somit war die Wahrscheinlichkeit, dass das Prostatakarzinom bereits in einer der vorangegangenen Biopsien hätte entdeckt werden können, höher; ungeachtet dessen gelang bei vergleichsweise vielen Patienten der Karzinomnachweis. In der Untersuchung von Rabets et al. waren die Vorbedingungen zur vorliegenden Studie dahingehend übereinstimmend, dass neben dem Alter zum Zeitpunkt der Stanzbiopsie (62 beziehungsweise 64,5 Jahre) die Anzahl der vorangegangenen Gewebeprobenentnahmen mit einer bis sieben (Mittel 1,7) ähnlich war wie in der vorliegenden Studie (eine bis acht, Mittel 2,0); vor allem aber waren diese ebenfalls mit sehr unterschiedlichen Schemata durchgeführt worden: sechs bis 40 Stanzzylinder waren in der vorliegenden Studie entnommen worden, bei Rabets et al. lag die Anzahl der Stanzzylinder in den vorangegangenen Stanzbiopsien in 40% bei sechs bis acht, in 50% bei zehn bis zwölf und in 10% bei 14 und mehr Stanzzylindern [80]. Dennoch wurde dabei mit 20 bis 24 Stanzzylindern in den Wiederholungsbiopsien nur eine Karzinomdetektionsrate von 29% erreicht, während in der vorliegenden Untersuchung mit im Mittel 66 entnommenen Stanzzylindern eine über ein Drittel höhere Karzinomdetektionsrate erzielt wurde. Die Patienten der vorliegenden Studie waren je nach Anzahl der entnommenen Stanzzylinder in die drei Gruppen A, B und C eingeteilt worden waren. In diesen drei Gruppen lagen die Karzinomdetektionsraten bei 32,7%, 34,5% beziehungsweise 52,5%. Trotz der Tatsache, dass die Unterschiede zwischen diesen Werten statistisch nicht signifikant waren, ließen sich die gesteigerten Karzinomdetektionsraten, sowohl insgesamt als auch in den einzelnen Gruppen, wohl dennoch auf eine Steigerung der Anzahl der Stanzzylinder zurückführen. Eine andere Erklärung für diese Tendenz ist nicht ersichtlich. Dies ist von der Anschauung her auch verständlich, da mit dem in der vorliegenden Untersuchung verwendeten Prostatastanzprotokoll die gesamte Prostata gleichmäßiger und gründlicher untersucht wurde. Und bis auf die Studie von Walz et al. [112], welche mit einer geringeren Anzahl an Stanzzylindern eine höhere 41

48 Karzinomdetektionsrate erreichten, liegt bei Vergleichen mit den anderen erwähnten Untersuchungen nahe, dass die dort niedrigeren Karzinomdetektionsraten ihren Ursprung in der geringeren Gewebeprobenanzahl haben [7, 11, 49, 80, 104]. In der Praxis ist eine sehr deutliche Steigerung der Stanzzylinderanzahl besonders bei kleinen Prostatae nicht umsetzbar und auch nicht sinnvoll. Erst ab einer Anzahl von mehr als 75 Stanzzylindern zeigte sich ein deutlicher Anstieg der Karzinomdetektionsrate auf 52,5%. Dies würde allerdings bedeuten, dass aus einer beispielsweise 20 ml großen Prostata 75 Zylinder entnommen werden sollten, was nicht praktikabel erscheint. Neben der Anzahl der Stanzzylinder gilt es daher auch das Volumen der zu untersuchenden Prostata zu berücksichtigen. Dieser Zusammenhang wurde in der vorliegenden Studie untersucht durch eine weitere Einteilung der Patienten in fünf Gruppen, welche je nach Anzahl der entnommenen Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen erfolgte. Hier erwies sich der Unterschied der Karzinomdetektionsraten zwischen den Gruppen als hochsignifikant. In der Gruppe mit lediglich im Mittel 0,5 Stanzzylindern pro ml Prostatavolumen betrug die Karzinomdetektionsrate lediglich 8,3%. In Gruppe 2 mit im Mittel 1 Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen steigerte sie sich auf 36,6% und lag damit bereits im Bereich der höchsten in der Weltliteratur beschriebenen Karzinomdetektionsraten. Diese wurden in der Gruppe 3 mit im Mittel 1,5 Stanzzylindern pro ml Prostatavolumen mit 44,8% bereits übertroffen. Eine weitere Steigerung zeigte eine noch höhere Karzinomdetektionsrate von 71,4%. Es scheint jedoch nicht sinnvoll, die Entnahme von 2 Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen als generelle Empfehlung auszusprechen, da dies zum Beispiel bedeuten würde, dass man 200 Gewebeproben aus einer 100 ml großen Prostata entnehmen müsste. Die Untersuchungen von Walz et al. stimmen mit den vorliegenden Ergebnissen nicht überein [112]. Bei einem Prostatavolumen von im Mittel 67 ml und im Mittel 24 entnommenen Stanzzylindern wurden im Mittel 0,4 Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen entnommen. In der vorliegenden Untersuchung wurde damit lediglich eine Karzinomdetektionsrate von unter 10% erreicht, bei Walz et al. hingegen 41%. Für eine ähnliche hohe beziehungsweise eine höhere 42

49 Karzinomdetektionsrate mussten in der aktuellen Studie 1 bis 1,5 Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen entnommen werden. Eine Erklärung für diese Diskrepanz war nicht zu eruieren. Auch die aktuellen Ergebnisse von Jiang et al. deuten in eine andere Richtung [39]. In dieser Studie wurde eine volume/biopsy ratio (VBR) errechnet, also ein Quotient aus Prostatavolumen und Anzahl der Stanzzylinder. Die Karzinomdetektionsrate für VBR 2 (also ein Stanzzylinder pro 2 cm³ Prostatavolumen) lag mit 59% am höchsten und sank für VBR 3, 4, 5 und 6 auf 53%, 50%, 42% und 30%. Als Quintessenz ihrer Untersuchung wurde die Empfehlung ausgesprochen, eine VBR von 4 anzuwenden, um eine hohe Karzinomdetektionsrate vergleichbar mit denen anderer Studien zu erhalten und gleichzeitig übermäßige Gewebeprobenentnahmen vor allem aus kleinen Prostatae zu vermeiden [39]. Eine VBR von 2 oder 3 ist demnach lediglich bei besonders jungen Patienten mit Prostatakarzinomverdacht indiziert. Bei Übertragung der VBR auf die vorliegende Untersuchung lag dort die Karzinomdetektionsrate bei VBR 2 lediglich bei 8,3%. Es gibt jedoch mehrere Unterschiede zwischen beiden Arbeiten: zum einen wurde eine unbestimmte Anzahl der Patienten von Jiang et al. zum ersten Mal biopsiert, die anderen Patienten unterzogen sich ihrer ersten Wiederholungsbiopsie. Die Studie hatte sich auf Patienten mit einem PSA-Wert <20 ng/ml beschränkt; auch die Empfehlungen gelten für diesen Personenkreis. Über das Setting oder die Komplikationsraten wurde nicht berichtet. Trotz des interessanten Ansatzes, die Anzahl der Stanzzylinder an das Prostatavolumen zu koppeln, welcher auch in der vorliegenden Arbeit untersucht wird, sind die beiden Ergebnisse nicht direkt zu vergleichen. Nach den vorliegenden Ergebnissen ist eine Steigerung der Stanzzylinderanzahl ohne Berücksichtigung des Prostatavolumens nicht zu empfehlen, da mit 75 oder mehr Stanzzylindern zwar eine gute Karzinomdetektionsrate erreicht wurde, dies für eine kleine Prostata jedoch zu viele und für eine sehr große Prostata vermutlich zu wenige Stanzzylinder sind. Nur mit der Koppelung an das Prostatavolumen ergibt sich mit der Empfehlung, je nach Größe der Prostata 1 bis 1½ Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen zu entnehmen, ein praktikabler Ansatz 43

50 für nahezu jede Prostatagröße mit der Aussicht auf eine hohe Rate entdeckter Prostatakarzinome. Die Karzinomdetektionsraten an Prostatakarzinomen sind in allen erwähnten Studien überaus unterschiedlich [7, 11, 39, 49, 80, 104, 112]. Diese abweichenden Ergebnisse erklären sich zum einen durch die bereits erwähnten Aspekte wie Anzahl der Stanzzylinder sowie die differierenden Voraussetzungen wie beispielsweise Anzahl und Art der Vorbiopsien. Es ist jedoch auch ein möglicherweise bestehender systematischer Fehler nicht außer Acht zu lassen, der sich aus den unterschiedlichen Fähigkeiten und Erfahrungen der biopsierenden Ärzte ergeben und die Ergebnisse in die eine oder die andere Richtung beeinflussen könnte Karzinomdetektionsraten in Korrelation zur Anzahl der Vorbiopsien In der vorliegenden retrospektiven Studie hatten die Patienten im Vorfeld zwischen einer und acht (im Mittel 2,0) randomisierten transrektalen Stanzbiopsien der Prostata ohne Nachweis eines Karzinoms. Die Mehrheit (76% der Patienten) wies jedoch lediglich eine oder zwei vorangegangene unauffällige Stanzbiopsien auf. In der Mehrzahl der Fälle wurden vor der ESPBx Sextantenbiopsien durchgeführt, aber auch Schemata mit acht bis 18 Stanzzylindern kamen regelmäßig vor. Bei sechs der insgesamt über 250 unauffälligen Stanzbiopsien im Vorfeld der ESPBx waren mehr als 20 Zylinder entnommen worden. In der vorliegenden Studie lag die höchste Karzinomdetektionsrate in Korrelation zur Anzahl der unauffälligen vorangegangenen Biopsien bei den Patienten mit einer Vorbiopsie (46.2%). Die Patienten mit zwei, drei und vier Voruntersuchungen wiesen relativ konstante Karzinomdetektionsraten von 35.8%, 28,6% und 33.3% auf. Nur vordergründig auffällig war die Rate an 100% positiven Ergebnissen bei Patienten mit 5 oder mehr vorhergehenden Biopsien, welche jedoch nicht als valide betrachtet werden kann, da die Größe der Gruppe mit lediglich 3 Patienten zu gering war. 44

51 Im Gegensatz zu diesem relativ konstanten Verlauf zeigten sich in einigen anderen Untersuchungen mit steigender Anzahl der vorangegangen Biopsien abnehmende Karzinomdetektionsraten. So berichteten beispielsweise Keetch et al. über Karzinomdetektionsraten von 19%, 8% beziehungsweise 7% in der 1., 2. beziehungsweise 3. Wiederholungsbiopsie [49]. Dieser Unterschied ergibt sich vermutlich daraus, dass bei Keetch et al. immer wieder die identische Patientengruppe mit einem Schema bestehend aus maximal sechs Stanzzylindern wiederholt biopsiert wurden, während in der aktuellen Betrachtung ganz unterschiedliche Patienten die Wiederholungsbiopsien mit im Mittel 66 Stanzzylindern erhielten (die Daten dieser und der anderen wichtigsten Studien sind in der Tabelle im Anhang aufgeführt). Analog zeigten sich die Voraussetzungen bei Roehrborn et al., denn auch dort waren es die gleichen Patienten, welche mehrmals biopsiert worden waren. Dabei wurden Karzinomdetektionsraten mit 23% beziehungsweise 9% in der 1. beziehungsweise 2. Wiederholungsbiopsie festgestellt [83]. Bei beiden Untersuchungen hatten die Biopsieschemata aus maximal 6 Stanzzylindern bestanden im Gegensatz zu 66 Stanzzylindern im Mittel in der vorliegenden Untersuchung; und im Voraus hatten nur eine oder zwei Stanzbiopsien stattgefunden (im Mittel 1,2) im Gegensatz zu einer bis acht Stanzbiopsien in der vorliegenden Untersuchung (im Mittel 2,0). Ebenfalls eine absteigende Tendenz der Karzinomdetektionsraten mit zunehmender Anzahl an vorangegangenen Biopsien, wenn auch auf einem höheren Niveau, ermittelten Rabets et al. [80]: die Karzinomdetektionsraten lagen bei 33% in der ersten, 25% in der zweiten und 22% in der dritten Wiederholungsbiopsie. Die Anzahl der entnommenen Stanzzylinder lag deutlich unter jener der vorliegenden Untersuchung (im Mittel 22,8 versus 66 Zylinder), die vorangegangenen Biopsien waren jedoch vergleichbar wie in der vorliegenden Studie nach unterschiedlichen Schemata und durch unterschiedliche Einrichtungen vorgenommen worden. Die Anzahl der Vorbiopsien war mit im Mittel 1,7 beziehungsweise 2,0 vergleichbar. Es ist eine Möglichkeit, die Ursache für die kontinuierliche Abnahme der Karzinomdetektionsraten mit zunehmender Anzahl an vorangegangenen Biopsien in den erwähnten Studien im Gegensatz zu den weitgehend konstanten Ergebnissen in der vorliegenden Untersuchung in den unterschiedlichen 45

52 Voraussetzungen zu suchen. Da die Patienten in der vorliegenden Studie die vorangegangenen Stanzbiopsien in unterschiedlichsten Einrichtungen und mit meist deutlich weniger Stanzzylindern erhalten hatten, bestanden verständlicherweise mehr Möglichkeiten, mit vielen Stanzzylindern im Rahmen eines neuen Biopsieschemas ein Prostatakarzinom zu entdecken. In den anderen erwähnten Untersuchungen [11, 49, 80, 83] war es jeweils das identische Patientenklientel, welches nach möglicherweise einer oder zwei anderswo durchgeführten Stanzbiopsien dann jedoch mit dem gleichen Schema mehrmals biopsiert wurde, womit natürlich die Chance, mit jeder Wiederholungsbiopsie ein bis dato unentdecktes Prostatakarzinome zu finden, deutlich niedriger lag und von Mal zu Mal mehr abnahm. Lediglich in der Untersuchung von Rabets et al. [80] waren die Voraussetzungen ähnlich wie in der vorliegenden Untersuchung durch wechselnde Schemata und unterschiedliche Einrichtungen, dennoch fällt auch hier die Karzinomdetektionsrate, wenn auch auf einem höheren Niveau, im Verlauf ab. Konstante Karzinomdetektionsraten ermittelten hingegen Campos-Fernandes et al. [11]. Mit einem Biopsieschema von jeweils 21 Stanzzylindern lagen die Karzinomdetektionsraten in Wiederholungsbiopsie 1, 2 und 3 bei 18%, 17% und 14%. Auch hier war es die identische Patientenklientel, welche ein bis vier Mal, im Mittel 2,4 Mal, biopsiert worden waren. Weitgehend konstant waren die Karzinomdetektionsraten ebenfalls bei Park et al.: sie lagen mit stets Stanzzylindern in der 1., 2. und 3. Wiederholungsbiopsie bei 22,8%, 15% und 25% [71]. Konstante Karzinomdetektionsraten auf hohem Niveau waren außer in der vorliegenden Untersuchung lediglich noch von Stewart et al. erreicht worden [104]. Sie berichteten über Karzinomdetektionsraten von 36% in der ersten, 31% in der zweiten, 41% in der dritten, 31% in der vierten und 20% in der fünften oder weiteren Wiederholungsbiopsie bei einem Biopsieschema von im Mittel 23 Stanzzylindern. Wie bei Rabets et al. [80] entsprachen die Voraussetzungen in Hinblick auf unterschiedliche Schemata in Vorbiopsien und den untersuchten Stanzbiopsien sowie unterschiedliche Einrichtungen denen der vorliegenden Studie, im Gegensatz zu den Untersuchungen von Campos-Fernandes et al. [11]. Eine Erklärung für die Beobachtung, dass die Karzinomdetektionsraten lediglich in der Studie von Rabets et al. abnehmen und nicht in der aktuellen Untersuchung 46

53 oder jener von Stewart et al., ist nicht zu eruieren; ebenso wenig, weshalb die Karzinomdetektionsraten bei Campos-Fernandes et al. relativ stabil bleiben, bei den anderen Studien mit ähnlicher Studienkonstellation in Hinblick auf das Patientenkollektiv und auf die gleichbleibende Anzahl an Stanzzylindern, wenn auch auf unterschiedlicher Höhe (21 Stanzzylinder bei Campos-Fernandes et al., vier bis sechs Keetch et al. und sechs bei Roehrborn et al.) jedoch deutlich abfallen [11, 49, 83]. Insgesamt zeigt sich bei Betrachtung der Karzinomdetektionsraten in Korrelation mit der Anzahl der vorangegangenen unauffälligen Stanzbiopsien, dass mehr Stanzzylinder auch mehr Prostatakarzinome entdecken. In der vorliegenden Untersuchung lagen die Karzinomdetektionsraten fast ausnahmslos über denen der anderen Untersuchungen, nachdem mit im Mittel 66 Stanzzylindern mehr Gewebeproben entnommen worden waren als bei jeder der anderen Untersuchungen Karzinomdetektionsraten bei Patienten mit ASAP oder PIN in den vorhergehenden Histologien Zeigen sich in einer randomisierten Stanzbiopsie der Prostata atypische Drüsen (atypical small acinar proliferation, ASAP) in der histologischen Aufbereitung, so wird von einigen Autoren die Indikation zur Durchführung einer Wiederholungsbiopsie gestellt [34, 69]. In einer Studie von Walz et al. beispielsweise hatten zehn der 13 Patienten mit einer ASAP in der vorangegangenen Biopsie ein Prostatakarzinom, was einer Rate von 76,9% entsprach und im Vergleich zur gesamten Karzinomdetektionsrate der Studie von 41% ein stark erhöhtes Karzinomrisiko deutlich machte [112]. Auch Stewart et al. stellten ein erhöhtes Erkrankungsrisiko für ein Prostatakarzinom bei den Patienten mit einer ASAP in der Vorhistologie fest, wobei der Unterschied der Karzinomdetektionsraten mit 43% bei den ASAP- Patienten zu 34% Karzinomdetektionsrate im Gesamtkollektiv weniger eindrücklich ausfiel [104]. Ähnliche Werte, nämlich 36% Karzinome bei Patienten 47

54 nach ASAP und 24% Karzinome insgesamt bei den untersuchten Patienten, ermittelten Lane et al. in ihren Untersuchungen [54]. Auch Campos-Fernandes et al. berichteten über eine Karzinomdetektionsrate von 42% bei Patienten nach ASAP gegenüber 25,1% bei allen Patienten; aufgrund der geringen Fallzahl kamen sie jedoch zu keinem Ergebnis, ob das Vorhandensein einer ASAP einen Risikofaktor für ein Prostatakarzinom darstellt [11]. Zaytoun et al. gaben hingegen an, dass sich die Karzinomdetektionsraten nach ASAP nicht statistisch signifikant änderten: von 24,9% insgesamt auf 26,2% (12-14 Stanzzylinder) beziehungsweise von 32,7% auf 37,7% (20-24 Stanzzylinder). Lediglich in der Studie von Rabets et al. wurde von einer umgekehrten Korrelation berichtet [80]: von den neun Patienten mit einer ASAP in einer der vorherigen histologischen Untersuchungen wurde bei lediglich einem Patienten (11%) ein Prostatakarzinom nachgewiesen, im Gegensatz zu einer Karzinomdetektionsrate insgesamt von 29% (die Daten dieser und der anderen wichtigsten Studien sind in der Tabelle im Anhang aufgeführt). Einen ähnlichen Vergleich konnte die vorliegende Untersuchung nicht abbilden. Obwohl wie in Kapitel 4.1. angeführt keine wesentlichen Unterschiede zu einigen anderen Untersuchungen hinsichtlich TNM-Klassifikation der Prostatektomiepräparate oder Gleason Summe bestanden, lag aus unbekannten Gründen bei keinem der Patienten im histologischen Vorbefund eine ASAP vor noch wurde vom untersuchenden Pathologen in auch nur einem der entnommenen Stanzzylinder eine ASAP diagnostiziert. Das Vorgehen nach dem histologischen Nachweis einer proliferativen intraepithelialen Neoplasie (PIN) wird noch deutlich kontroverser diskutiert als jenes nach der Diagnose einer Atypie (ASAP) in der Histologie. In mehreren Studien (O Dowd et al. [65], Stav et al. [100] sowie Pryor und Schellhammer [78]) konnten in den Wiederholungsbiopsien keine erhöhten Karzinomdetektionsraten festgestellt werden für Patienten, bei denen in einer der vorangegangenen histologischen Untersuchungen eine PIN nachgewiesen worden war. Ebenfalls keinen wesentlichen Einfluss der vorherigen PIN-Histologie stellten Lane et al. fest, als sie durch eine Wiederholungsbiopsie 59 Männer 48

55 untersuchten [54]. Die Karzinomdetektionsrate aller Patienten (24%) waren ähnlich wie bei den Patienten, die im Vorfeld die Diagnose einer PIN-Läsion (27%) hatten. Ein erhöhtes Karzinomrisiko ließ sich dadurch nicht ableiten. In den Untersuchungen von Walz et al. [112] sowie von Campos-Fernandes et al. [11] zeigten sich sogar niedrigere Karzinomdetektionsraten nach PIN als insgesamt (33,3% versus 41% beziehungsweise 16% versus 25,1%). Dies war auch bei Zaytoun et al. der Fall: 21,6% versus 24,9% in der Gruppe Stanzzylinder und 28% versus 32,7% in der Gruppe Stanzzylinder [114]. Palisaar et al. hingegen sahen aufgrund ihrer Untersuchungen zumindest die highgrade PIN als prämaligne Läsion an, die häufig in Koinzidenz mit einem Prostatakarzinom auftrat und daher eine absolute Indikation zur Wiederholungsbiopsie darstellte [69]. Und auch Roscigno et al., bei denen die PIN als stärkster unabhängiger prädiktiver Faktor für das Vorliegen eines Prostatakarzinoms nachgewiesen wurde, kamen zu diesem Schluss [85]. In der Untersuchung von Stewart et al. lag die Karzinomdetektionsrate nach PIN in der vorangegangenen Histologie höher als die allgemeine Karzinomdetektionsrate (43% versus 34%) [104]. Der Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant, und die Autoren konnten kein erhöhtes Karzinomrisiko herleiten. In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese eines erhöhten Karzinomrisikos nach PIN nicht bestätigt. Bei 15 Patienten war in einer oder mehreren der früheren Gewebeproben eine PIN nachgewiesen worden. In der ESPBx zeigte sich bei einem Patienten erneut eine PIN (6,7%), bei acht Patienten wurde ein Prostatakarzinom nachgewiesen (53,3%). Sechs Patienten hatten einen karzinomund PIN-freien histologischen Befund (40%). Einer dieser Patienten wurde jedoch später noch einmal biopsiert, wobei dann der Karzinomnachweis erbracht werden konnte. In der aktuellen Untersuchung betrug die Karzinomdetektionsrate insgesamt 39,7% gegenüber einem Wert von 53,3% bei Patienten mit PIN in einer der vorherigen Gewebeprobeentnahmen. Somit ergab sich für diese eine höhere Karzinomdetektionsrate, wobei der Unterschied zwischen den ermittelten Werten 49

56 jedoch statistisch nicht signifikant war. Auch unter Berücksichtigung des Patienten mit einer PIN, dessen Prostatakarzinom erst später entdeckt wurde, was die Karzinomdetektionsrate auf 60% erhöhen würde, war keine statistische Signifikanz festzustellen. Die beiden Karzinomdetektionsraten der vorliegenden Untersuchung (insgesamt 39,7% versus 53,3% bei PIN-Vorhistologie) lagen nicht so nah beieinander wie dies bei den anderen Studien der Fall war. Dabei gilt es jedoch zu bedenken, dass selbstverständlich auch das Schema der Wiederholungsbiopsie eine wichtige Rolle spielt. Zwar lag die Karzinomdetektionsrate höher, doch erklärt sich dies möglicherweise mit der doch relativ großen Anzahl an entnommenen Gewebezylindern, sodass nach aktueller Einschätzung das Vorhandensein einer proliferativen intraepithelialen Neoplasie in einer der Voruntersuchungen keinen prädiktiven Wert auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms hat Karzinomdetektionsraten in Korrelation zum Prostatavolumen Ein wichtiger Faktor, welchem auch immer wieder eine Vorhersagekraft auf das Karzinomvorkommen in der Prostata zugeschrieben wird, ist das Prostatavolumen. Campos-Fernandes et al. fanden in ihrer Untersuchung heraus, dass das Prostatavolumen ein prädiktiver Wert für eine positive Stanzbiopsie ist [11]; auch Karakiewicz et al. äußerten diese Vermutung [47]. Und Novara et al. stellten in ihrer Studie sogar fest, dass es der einzige prädiktive Faktor für das Vorhandensein eines Prostatakarzinom ist [64]. Die Mittelwerte der Prostatavolumina in den beiden Gruppen Prostatakarzinom ja - nein weichen häufig deutlich und meist auch signifikant von einander ab, wobei das mittlere Volumen in der Gruppe mit Prostatakarzinom niedriger ist als in der Gruppe ohne Prostatakarzinom. Tatsächlich war dies auch in der vorliegenden Studie der Fall: die Volumina der Prostatae mit Karzinomnachweis lagen mit im Mittel 51 ml gut 20% niedriger als bei Prostatae ohne Karzinomnachweis mit im Mittel 65 ml; der Unterschied erwies sich als statistisch signifikant. Auch in den 50

57 Untersuchungen von Novara et al. (43 ml versus 59,5 ml) sowie Uzzo et al. (40 ml versus 51 ml) wichen die Prostatavolumina signifikant von einander ab [64, 109]. Die Karzinomdetektionsraten in Korrelation zum Prostatavolumen weichen häufig ebenfalls von einander ab. Uzzo et al. entdeckten mit einer Sextantenbiopsie in 38% der Prostatae mit einem Volumen kleiner 50 ml ein Karzinom; lag das Volumen über 50 ml, so sank die Karzinomdetektionsrate auf 23% [109]. Der Unterschied erwies sich als signifikant. Noch deutlicher wurde der Unterschied bei Volumina unter 25 ml beziehungsweise über 100 ml; die Karzinomdetektionsraten lagen mit 49% beziehungsweise 14% weit auseinander. Auch Novara et al. stellten einen signifikanten Unterschied fest, wobei die Karzinomdetektionsrate in den kleinen Prostatae unter 40 ml Volumen am höchsten waren [64]. Ebenso beschrieben Campos-Fernandes et al. [11], Karakiewicz et al. [47], Shim et al. [94], Levine et al. [56], Guichard et al. [32], Eskicorapci et al. [28] sowie Jiang et al. [39] in ihren jeweiligen Studien einen signifikanten, umgekehrt proportionalen Zusammenhang zwischen Prostatavolumina und Karzinomdetektionsraten. Übereinstimmend empfahlen diese und andere Autoren, besonders bei der Untersuchung großer Prostatae eine deutlich höhere Anzahl Stanzzylinder zu entnehmen, um eine angemessene und adäquate Probenentnahme sicherzustellen und gravierende Biopsiefehler zu vermeiden [28, 39, 56, 62, 64, 109]. Letran et al. stellten fest, dass eine Sextantenbiopsie bei einem Prostatavolumen von größer 55,6 cm³ nicht angemessen sei [55]. Karakiewicz et al. gingen sogar so weit, einen individuellen Biopsieansatz auf der Basis des Prostatavolumens vorzuschlagen, um möglicherweise eine verbesserte Karzinomdetektionsrate ungeachtet des Prostatavolumens zu erzielen [47]. In der vorliegenden Untersuchung wurden die Prostatavolumina in 20 ml-schritte unterteilt von Volumina unter 20 ml bis zu Volumina über 100 ml (siehe Abb. 3). Die Karzinomdetektionsraten stiegen zunächst an und erreichten mit 67,6% bei den Prostatae mit 21 bis 40 ml Volumen ihren höchsten Wert, fielen dann auf 24,3% ab und steigerten sich anschließend aber wieder auf 40% bei Volumina zwischen 81 und 100 ml. Bei Prostatae, deren Volumina 100 ml überschritten, sank die Karzinomdetektionsrate mit 20% auf ihren niedrigsten Wert, sodass auch in der vorliegenden Studie die Karzinomdetektionsrate bei sehr großen Prostatae 51

58 am schlechtesten war und deutlich unter der Karzinomdetektionsrate insgesamt lag. Dennoch waren die Werte konstanter und der Abwärtstrend nicht so eindeutig wie in den anderen bisher erwähnten Untersuchungen. Der Grund für den Unterschied zur Weltliteratur liegt sicherlich in der hohen Anzahl der Stanzzylinder. Es ist nur verständlich, dass bei Vorliegen eines Prostatakarzinoms die Wahrscheinlichkeit, dieses mit einer festgelegten Anzahl an Stanzzylindern in der Prostata zu finden, bei einer kleinen Prostata deutlich höher liegt als bei einer großen Prostata, und dass somit die Trefferquote mit zunehmendem Volumen absinkt, was auch das Ergebnis einer Studie von Kulkarni et al. ergab [52]. Dieser Vorgehensfehler wurde in der vorliegenden Studie durch die hohe Zylinderanzahl zum Teil kompensiert, sodass auch mittelgroße Prostatae ausreichend dicht untersucht wurden und so eine befriedigende Karzinomdetektionsrate erreicht werden konnte. Erst bei den sehr großen Prostatae mit über 100 ml Volumen sank diese ab, da eine ebenso dichte Untersuchung wie bei kleinen Prostatae sehr hohe Anzahlen an Stanzzylindern bedingt hätte, was sich in der Realität als nicht mehr praktikabel erwies. Diese Zusammenhänge bestätigen nochmals die Wichtigkeit der Koppelung der Stanzzylinderanzahl mit dem Prostatavolumen, um das Risiko, an einem vorhandenen Prostatakarzinom vorbei zu biopsieren, möglichst gering zu halten und um möglichst wenige falsch-negative Ergebnisse zu produzieren. Schon Ende der 1990er Jahre hatten Karakiewicz et al. sowie Uzzo et al. empfohlen, die Anzahl der Stanzzylinder bei großen Prostatae zu erhöhen und individuell auf der Basis des Prostatavolumens festzulegen [47, 109]; Empfehlungen, welche durch die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung gestützt werden. Erwähnenswert ist hierzu allerdings noch eine Überlegung, welche in einigen Untersuchungen zu diesem Thema übereinstimmend angestellt wird [11, 64, 104]. Es geht dabei um die Frage, ob denn die niedrigere Karzinomdetektionsrate bei großen Prostatae überhaupt auf eine unzureichende Probenentnahme und damit auf ein Verfehlen des Prostatakarzinoms zurückzuführen ist, oder ob die Ursache nicht vielmehr darin liegt, dass eine benigne Prostatahyperplasie zu einem erhöhten PSA-Wert und damit zur Stanzbiopsie führt, die Karzinomprävalenz aber insgesamt niedriger ist. Abschließend ist diese Frage sicherlich nicht zu 52

59 beantworten, möglicherweise liegt auch eine Kombination beider Faktoren vor. Die Karzinomdetektionsraten der vorliegenden Untersuchung, welche beispielsweise bei Prostatae zwischen 81 und 100 ml Volumen mit 40% genauso hoch lagen wie die Karzinomdetektionsrate insgesamt, lassen jedoch darauf schließen, dass eine häufig inadäquaten Biopsie mit großer Wahrscheinlichkeit zumindest einen Teil der Ursache ausmacht und dass die Erhöhung der Stanzzylinderanzahl gepaart mit der Koppelung an das Prostatavolumen an der Behebung dieser Ursache mitwirken kann Komplikationen Die in diversen Studien beschriebenen Komplikationen, welche typischerweise nach einer Stanzbiopsie auftreten, sind Hämaturie, Harnretention, rektale Blutungen, akute Prostatitiden und symptomatische oder asymptomatische Bakteriurien oder Bakteriämien [7, 30, 80, 104, 112, 114]. Dabei bewegten sich die Komplikationsraten zwischen 12% in der Studie von Borboroglu et al. nach der Entnahme von im Mittel 22,5 Stanzzylindern und 2,2% in der Untersuchung von Park et al. nach Entnahme von Stanzzylindern [7, 71]. In einer Studie von Ceylan et al., welche die Karzinomdetektionsraten zwischen unterschiedlichen Biopsieschemata verglichen, bestand keine Korrelation zwischen der Anzahl der Stanzzylinder und der Komplikationsrate [14]. In der vorliegenden Untersuchung traten direkt in Folge der Stanzbiopsie bei vier der 121 Patienten Komplikationen auf. Dies entspricht einer Komplikationsrate von 3,3%. Die Komplikationen bestanden in einem Fall aus einem frustranen Dauerkatheter-Auslassversuch, sodass der Patient mit liegendem Dauerkatheter nach Hause entlassen wurde. In den anderen drei Fällen trat eine Makrohämaturie auf, die in zwei Fällen eine Blasenspülung über zwei beziehungsweise vier Tage notwendig machte. Bei den Patienten mit den Komplikationen waren ein Mal 60, ein Mal 80 und in zwei Fällen 100 Stanzzylinder im Rahmen der Stanzbiopsie entnommen worden. Die Komplikationsrate von 3,3% liegt trotz der hohen Anzahl entnommener Stanzzylinder im unteren Bereich der in der Literatur beschriebenen Raten. Daher 53

60 scheint sich ein ausgedehnteres Biopsieschema wie in der vorliegenden Studie angewandt nicht negativ auf die Komplikationsrate auszuwirken. Eine Komplikation, die sich intraoperativ bei der radikalen Prostatektomie ergab und nicht direkt auf die ESPBx zurückzuführen ist war die schwierige Präparation der Ebene zwischen Prostata und Rektum bei vier Patienten. Diese hatten in je zwei Fällen eine beziehungsweise zwei Vorbiopsien gehabt. Die Anzahl der entnommenen Stanzzylinder lag mit 50, 56, 83 und 104 entnommenen Gewebeproben über eine weite Bandbreite verteilt, sodass auch hier nicht davon ausgegangen werden muss, dass das in der vorliegenden Untersuchung angewandte Biopsieschema aufgrund der zahlreichen Stanzzylinder für dieses Erschwernis verantwortlich ist Das insignifikante Karzinom Eine große Gefahr, die in einer zunehmenden Steigerung der Stanzzylinderzahl gesehen wird, ist die möglicherweise ebenfalls zunehmende Anzahl an entdeckten insignifikanten Prostatakarzinomen. Doch bereits die Überlegung, was insignifikant bedeutet und wann ein Prostatakarzinom diese Kriterien erfüllt, löst eine kontroverse Diskussion aus. Ein insignifikantes Prostatakarzinom wird als eine biologisch indolente Erkrankung definiert, welche typischerweise bei einer Autopsie entdeckt wird und nicht dazu bestimmt ist, zu metastasieren oder auf andere Art und Weise das Leben des Patienten zu bedrohen [51]. Dugan et al. forderten, dass eine Methode gefunden werden müsste, bereits bei Diagnosestellung mittels Stanzbiopsie jene Patienten mit klinisch signifikanten Prostatakarzinomen, die eine Intervention benötigen von denen zu unterscheiden, welche mit einer abwartenden Haltung besser beraten wären [23]. Epstein et al. näherten sich 1994 dieser Aufgabe und legten Kriterien fest, anhand derer nach einer Biopsie das Vorhandensein eines insignifikanten Prostatakarzinoms festgestellt werden sollte [26]: Karzinomnachweis in maximal drei der sechs Stanzzylinder mit jeweils höchstens 50% Karzinombefall mit einer Gleason Summe von kleiner oder gleich 6, PSA-Dichte kleiner 0,15 ng/ml. 54

61 Verschiedene Studien beschäftigten sich mit der Frage, ob diese präoperativ verfügbaren Werte die tatsächliche Unterscheidung in signifikant oder nicht signifikant zuverlässig vorhersagen können, was den betroffenen Patienten und deren behandelnden Ärzten eine Hilfe bei der Therapieentscheidung wäre [23, 25]. Bastian et al. zeigten, dass über 8% der nach den Epstein-Kriterien als insignifikant eingestuften Karzinome sich postoperativ als organüberschreitend herausstellten [6]. De la Taille et al. fassten die präoperativen Kriterien des insignifikanten Prostatakarzinoms enger [19]. Dennoch zeigte ihre Studie, dass die Aggressivität des Tumors in 40% der Fälle unterschätzt worden war. Untermauert wurde diese Aussage von Zackrisson et al., die zeigten, dass die Länge des Tumors im Stanzzylinder nicht mit dem Tumorvolumen korrelierte und die präoperativ festgelegte Einstufung somit häufig nicht korrekt war [113]. Sie distanzierten sich von diesen Einstufungen aufgrund ihrer Studien, da keine ausreichenden Zuverlässigkeiten nachgewiesen werden konnten und somit stets das Risiko bestand, Patienten fälschlicherweise nicht so radikal zu behandeln, wie deren Erkrankung es jedoch erfordert hätte. In Bezug auf die Unterscheidung zwischen signifikanten und insignifikanten Prostatakarzinomen anhand des Prostatektomiepräparats gibt es keine allgemein akzeptierte Definition. Stamey benannte als erster die untere Grenze eines Tumorvolumens von 0,5 cm³ als Maß für das Vorliegen eines signifikanten Karzinoms [110]. Hintergrund dafür war die Tatsache, dass festgestellt worden war, dass Tumore dieser Größe anscheinend niemals zu lymphatischen Metastasen führten [111]. Obwohl sich die Kriterien zur Unterscheidung in signifikant und nicht signifikant in verschiedenen Studien häufig unterschieden, waren dieses Tumorvolumen sowie die von Epstein et al. bereits festgelegt Grenze einer Gleason Summe von kleiner oder gleich sechs häufig Bestandteil dieser Kriterien [26]. Eine neue Möglichkeit der Einteilung stellte Klein in seiner Publikation dar [51]. Darin hob er den Unterschied zwischen biologisch signifikanten und klinisch relevanten Prostatakarzinomen hervor. Ein biologisch signifikantes Prostatakarzinom definierte Klein als einen Tumor, welcher prädestiniert ist, zu metastasieren oder den Patienten zu töten. Er verwies gleichzeitig jedoch auf die 55

62 klinische Relevanz für den individuellen Patienten, dessen Alter, Lebenserwartung und Gesundheitszustand unabdingbar zu einer Entscheidung über die definitive Therapie eines Prostatakarzinoms gehören [51]. Lane et al. hingegen folgerten aus der Diskussion, dass alle Prostatakarzinome klinisch relevant sind, weil sie von den Patienten sowie den behandelnden Urologen eine bewusste Entscheidung bezüglich der weiteren Vorgehensweise erforderten [54]. Die wichtige Entscheidung lautet nicht, ob das Prostatakarzinom entdeckt, sondern ob es behandelt werden soll. Die Besorgnis, zu viele insignifikante Karzinome zu entdecken muss abgewogen werden gegen das Risiko, klinisch relevante Tumore zu übersehen [40]. Um dieses Gleichgewicht zu halten, scheint das Konzept von Carroll, die Entdeckung und Behandlung zu trennen, da es getrennte Prozesse sind, eine Lösung zu sein [12]. Erschwert wird diese Diskussion durch die unterschiedlichen Definitionen eines insignifikanten Karzinoms, welche die Autoren in ihren jeweiligen Untersuchungen individuell und zum Teil höchst unterschiedlich festlegten. Betrachtet man konkret die Ergebnisse nach Saturationsbiopsien und überprüft anhand des Prostatektomiepräparats den Anteil der insignifikanten Karzinome, so zeigen sich in den verschiedenen Studien ganz unterschiedliche Ergebnisse: 15,6% insignifikanter Karzinome in der Studie von Walz et al. bei im Mittel 24 entnommenen Stanzzylinder [112]; 14,8% in der Serie von Campos-Fernandes et al. [11] mit 21 entnommenen Stanzzylindern; bei Borboroglu et al. lag nur in 7,8% ein insignifikantes Prostatakarzinom vor nach im Mittel 22,5 entnommenen Stanzzylindern [7]. Kein einziges insignifikantes Karzinom wurde in der Untersuchung von Rabets et al. festgestellt nach 20 bis 24 entnommenen Stanzzylindern [80]. Pepe und Aragona, welche lediglich 18 Stanzzylinder entnommen hatten, stellten in ihrer Studie einen Anteil insignifikanter Karzinome von 6% fest [75]. Bei all diesen Studien waren die Kriterien eines insignifikanten Prostatakarzinoms ein Tumorvolumen von unter 0,5 cm³ und eine Gleason Summe von < 6. Stewart et al. hatten in ihrer Untersuchung nach Entnahme von im Mittel 23 Stanzzylindern die Kriterien von Dugan benutzt, welche die Karzinomverdopplungsrate sowie die Lebenserwartung des Erkrankten 56

63 berücksichtigt, und kamen auf einen Anteil insignifikanter Prostatakarzinome von 14,3% [104]. In den Untersuchungen von Zaytoun et al. mit zwei Gruppen (12-14 bzw Stanzzylinder) lag der Anteil der insignifikanten Karzinome bei 32,6% beziehungsweise 40,1% [114]. Der Unterschied erlangte keine statistische Signifikanz. Diese hohen Raten erklären sich zum Teil dadurch, dass andere Kriterien für die Einteilung festgelegt wurden (Gleason < 7, < 3 positive Stanzzylinder, < 50% Karzinomanteil in den betroffenen Stanzzylindern), zum anderen dadurch, dass die Einteilung nicht anhand der Prostatektomiepräparate verifiziert wurde [114]. In dem Versuch, in der vorliegenden Studie den Anteil operierter insignifikanter Karzinome abzuschätzen, wurden die Kriterien eines Tumorvolumens kleiner 0,5 cm³ in Kombination mit einer Gleason Summe kleiner oder gleich sechs als Hinweis auf Vorliegen eines insignifikanten Karzinoms festgelegt. 38 Patienten hatten sich nach der Diagnose des Prostatakarzinoms für die radikale Prostatektomie als Therapie entschieden. Eine Bestimmung der Tumorvolumina fand in dem Routine-Schema, mit dem die pathologische Abteilung die Prostatektomiepräparate aufarbeitete, nicht statt. In dem Versuch, das Tumorvolumen abzuschätzen, wurde daher der Annahme gefolgt, dass Tumore, welche sich im kapselüberschreitenden Stadium befanden (T3) oder in beiden Prostatalappen nachgewiesen worden waren (T2c), ein Tumorvolumen größer 0,5 cm³ aufwiesen. Bei einem Karzinom im Stadium pt2a wurde hingegen von einem Tumorvolumen unter 0,5 cm³ ausgegangen. Dies war bei acht Patienten der Fall. Von diesen acht wiesen lediglich drei Patienten eine Gleason Summe von kleiner oder gleich sechs und somit ein möglicherweise insignifikantes Karzinom auf. Zwei dieser drei Patienten waren 55 Jahre alt, einer war 66 Jahre alt. Bei einer Lebenserwartung, welche derzeit bei über 76 Jahren für Männer liegt, besteht für die beiden ersteren jedoch eher die Wahrscheinlichkeit, dass die Karzinome gemäß der Definition von Klein [51] eine klinische Relevanz besitzen. Im Stadium T2b war die Abschätzung des Tumorvolumens schwieriger: bei keinem bis zu allen sieben Patienten dieses Tumorstadiums konnte das Tumorvolumen kleiner 0,5 cm³ sein. Fünf Patienten der sieben wiesen eine 57

64 Gleason Summe von kleiner oder gleich sechs auf. Das bedeutete, dass im Minimum kein einziger, im Maximum hingegen alle fünf die Kriterien für das Vorliegen eines insignifikanten Karzinoms erfüllten. Einer der Patienten war 71 Jahre alt zum Zeitpunkt der Stanzbiopsie; die anderen vier waren 62 Jahre alt oder jünger, sodass auch hier von einer klinischen Relevanz auszugehen war. Bei der Anwendung von lediglich zwei Kriterien für das Vorliegen eines insignifikanten Karzinoms, von denen eines weitgehend abgeschätzt wurde, ist bei mindestens drei und höchstens acht Patienten von einem insignifikanten Karzinom auszugehen. Dies wäre ein Anteil von minimal 7,9% und maximal 21%. Betrachtet man jedoch die klinisch insignifikanten Karzinome, so ist davon auszugehen, dass es sich bei dem Karzinom des älteren Patienten im Stadium pt2a wahrscheinlich um ein klinisch insignifikantes Karzinom handelte. Bei dem 71 Jahre alten Patienten im Stadium pt2b kann das Tumorvolumen unter oder über 0,5 cm³ betragen, sodass es sich auch hier um ein klinisch insignifikantes Karzinom handeln kann, aber nicht muss. Der Anteil der klinisch insignifikanten Karzinome liegt in der vorliegenden Untersuchung somit schätzungsweise bei mindestens 2,7% und maximal bei 5,4%. Trotz der deutlich höheren Anzahl an Stanzzylindern im Vergleich zu den in der Literatur beschriebenen Untersuchungen liegt der Anteil in der vorliegenden Studie damit im unteren bis mittleren Bereich. Die am ehesten vergleichbare Studie von Walz et al. kam auf 15,6% insignifikanter Karzinome, wobei die Kriterien dabei etwas weiter gefasst worden waren und eine Begrenzung auf eine Gleason Summe kleiner oder gleich sechs beispielsweise nicht Bestandteil der Voraussetzungen war [112]. Dennoch lassen die Ergebnisse der vorliegenden Studie im Vergleich zu anderen in der Literatur beschriebenen Ergebnissen den Schluss zu, dass ausgedehntere Biopsieschemata nicht automatisch zu einem höheren Anteil entdeckter und behandelter insignifikanter Prostatakarzinome führt. 58

65 4.7. Ambulante Durchführung der Untersuchung Ein großer Nachteil des Biopsieschemas der vorliegenden Studie ist die Tatsache, dass die Stanzbiopsie im Rahmen eines stationären Aufenthalts in Teil- oder Vollnarkose erfolgte. Zum einen ergeben sich durch die Narkose zusätzliche Risiken, welche abhängig sind von der verwendeten Narkoseform und besonders bei älteren Patienten mit Vorerkrankungen von Relevanz sein können. Zum anderen ergeben sich für das Gesundheitssystem und die Wirtschaft deutlich höhere Kosten durch Krankenhausaufenthalt, Operationssaal, Anästhesie und anästhesiologisches Personal, die deutlich umfangreichere pathologische Aufarbeitung zahlreicher Stanzzylinder, Krankheitsdauer und Arbeitsausfall [80]. Mehrere Studien haben die Möglichkeit eines ambulanten Verfahrens in Kombination mit einer lokalen Anästhesie propagiert. Eine Analgesie während der Durchführung einer TRUS-gesteuerten Stanzbiopsie gilt mittlerweile als Goldstandard; der Zeitpunkt, an dem eine fehlende Analgesie als Kunstfehler betrachtet werden wird, ist sicherlich nicht mehr fern [18]. Bei einer geringen Anzahl von Stanzzylindern scheint die Probenentnahme auch noch nahezu ohne Schmerzmittel möglich zu sein. Mariappan et al. gaben ihren Patienten bei Stanzbiopsien mit sechs bis 14 Zylindern lediglich Paracetamol nach der Prozedur [58]. Dennoch hielten sich die Werte, welche auf der visuellen Schmerzskala angegeben wurden, im Rahmen, und auch eine Woche nach der Untersuchung beantworteten 83% der Patienten die Frage, ob sie sich dieser Entnahme noch einmal ohne Narkose unterziehen würden, mit ja. Jones et al. untersuchten die Möglichkeit, eine SPBx in lokaler Betäubung vorzunehmen [42]. Dafür injizierten sie TRUS-gesteuert auf beiden Seiten der Prostata je 10 ml Lidocain 2% in die neurovaskulären Bündel. Die Schmerzdarstellung auf der visuellen Schmerzskala lag zwischen 0 und 3, im Mittel bei 0,7. Auch die Komplikationsraten nahmen nicht zu; im Gegenteil schien das erhöhte Risiko eines Harnverhalts nach Vollnarkose damit beseitigt zu werden [40]. Dem gegenüber steht allerdings eine einzelne andere Studie von Ashley et al., die berichteten, dass eine Stanzbiopsie mit mehr als 20 Stanzzylindern in lokaler Betäubung von ihren Patienten nicht gut toleriert worden war [4]. 59

66 Bis auf diese Studie wurde in mehreren anderen Studien berichtet, dass die Entnahme von bis zu 32 Stanzzylindern entweder nach Setzen eines periprostatischen Nervenblocks, nach Injektion einer intravenösen Sedierung oder gegebenenfalls nach einer Kombination der beiden Möglichkeiten erfolgte und die Patienten die Untersuchungen jeweils gut toleriert hatten [7, 11, 42, 74, 80, 112]. Die Frage, bis zu welcher Anzahl von Stanzzylindern die Entnahme unter lokaler Betäubung noch toleriert wird, ist von erheblicher Bedeutung für die Zukunft der ESPBx und ist es wert, in weiteren Studien näher betrachtet zu werden. Für die Durchführung der ESPBx nach dem vorliegenden Schema wäre die Kombination aus periprostatischem Nervenblock und i.v.-sedierung, schon allein aufgrund der längeren Dauer der Probenentnahme, sicherlich eine Möglichkeit. Dies hätte den Vorteil, dass sich bei fehlender Narkose die Überwachungszeit verkürzt und sich die Kosten, da weder Anästhesist noch Operationssaal benötigt würden, deutlich reduziert würden. Damit könnte einer der wesentlichen Nachteile der ESPBx beseitigt werden. Darüber hinaus ist besonders für ältere und somit häufig multimorbide Patienten die nur lokal durchgeführte Anästhesie mit einem geringeren Gesamtrisiko verbunden als eine Spinalanästhesie oder gar eine Vollnarkose. Trotz noch liegendem Dauerkatheter wäre eine Entlassung mit Wiedervorstellung am nächsten Tag zur Kontrolle möglich. Somit wäre die Gewebeprobeentnahme sicherlich in einem ambulanten Szenario denkbar Schlussfolgerung und Ausblick Die Diagnostik des Prostatakarzinoms befindet sich in einem beständigen Wandel. Erst vor gut 25 Jahren wurde die systematische Sextantenbiopsie eingeführt, und etwa zeitgleich wurde das prostata-spezifische Antigen als Tumormarker entdeckt. Seither wurden unzählige Veränderungen und Verbesserungen der diagnostischen Möglichkeiten vorgeschlagen, wieder verworfen, geändert oder auch angenommen. Mittlerweile hat die Sextantenbiopsie weitgehend ausgedient; bereits für die erste Biopsie haben sich Protokolle mit mindestens zehn Stanzzylindern durchgesetzt. Auch für die Wiederholungsbiopsien haben sich 60

67 ausgedehntere Protokolle etabliert. Wenn auch Zahlen und Meinungen auseinandergehen, so tendiert doch die Mehrheit dahingehend, in diesem Fall eine SPBx mit mindestens 20 Zylindern zur Anwendung kommen zu lassen. In zahlreichen Studien hat sich erwiesen, dass der Nutzen der SPBx als Initialbiopsie eingeschränkt ist, sie den anderen Protokollen bei der Wiederholungsstanzbiopsie jedoch überlegen ist. Diese SPBx wurde weiter ausgebaut. Die Anzahl der Zylinder wurde erhöht und an die Größe der Prostata angepasst, womit sehr gute Karzinomdetektionsraten erreicht wurden. Diese sind besonders beachtenswert, da auch bei Patienten mit mehreren Vorbiopsien noch relativ hohe Werte erzielt wurden, ebenso wie bei Patienten, die im Voraus nicht nur 6-fach biopsiert worden waren, sondern auch umfangreicheren Schemata folgend mehr Gewebeproben entnommen bekommen hatten. Damit liegen wir im Vergleich mit anderen Studien mit im vorderen Bereich und empfehlen daher, bei Patienten mit einer negativen Biopsie und persistierendem Verdacht auf Vorliegen eines Prostatakarzinoms eine ESPBx durchzuführen mit 1 bis 1 ½ Stanzzylindern pro Milliliter Prostatavolumen. Ein Nachteil der ESPBx ist die Tatsache, dass die Biopsie im Rahmen eines stationären Aufenthalts unter Teil- oder Vollnarkose erfolgen musste, da mit derart ausgedehnten Schemata noch zu wenig Erfahrungen gemacht worden waren. Durch die Narkose ergeben sich abhängig von der verwendeten Narkoseform und Vorerkrankungen zusätzliche Risiken. Außerdem entstehen für das Gesundheitssystem und die Wirtschaft deutlich höhere Kosten. Mehrere Studien haben die Möglichkeit eines ambulanten Verfahrens, eventuell auch in Kombination mit einer lokalen Anästhesie, propagiert. Ob dies bei derart ausgedehnten diagnostischen Eingriffen von den Patienten toleriert wird ist eine interessante Frage, welcher im Rahmen weiterer Studien sicherlich nachzugehen lohnt, um die Nachteile der ESPBx zu relativieren. Die Entwicklung der Prostatastanzbiopsie und der anderen diagnostischen Verfahren ist noch nicht an ihrem Ende. 61

68 Zum einen besteht derzeit das Ziel einer Biopsie nicht nur darin, das Vorliegen oder eben auch das Fehlen eines Prostatakarzinoms nachzuweisen, sondern auch darin, beim Vorhandensein eines Prostatakarzinoms zur Entscheidung über die weitere Vorgehensweise beizutragen und das Outcome der Patienten vorherzusagen [73]. Zum anderen kann eine Probengewinnung alternativ auch durch eine transurethrale Resektion der Prostata erfolgen (TUR-P), gegebenenfalls in Kombination mit einer TRUS-gesteuerten Stanzbiopsie. Der Stellenwert dieser Maßnahme bei klinischem Verdacht auf ein Prostatakarzinom wird kontrovers diskutiert. Während Pryor et al. sie als wenig hilfreich erachten [78], sieht Puppo einige Argumente dafür, sie intensiver als früher in Betracht zu ziehen [79]. Im Regelfall ist die Entdeckung eines Prostatakarzinoms bei einer TUR-P eher zufällig im Rahmen der Behandlung einer subvesikalen Obstruktion durch eine vergrößerte Prostata. Auch die transperineale Biopsie gewinnt wieder an Bedeutung, besonders im Rahmen kombinierter Protokolle mit transrektalen Biopsien zusammen [20, 48, 87]. Des Weiteren gibt es zahlreiche neuere und (noch) nicht etablierte Methoden in der Diagnostik des Prostatakarzinoms. Diese sind beispielsweise die Kombination von PET und CT zur intraprostatischen Lokalisation primärer Krebsfoki [59]. Neue Verfahren, welche auf dem transrektalen Ultraschall beruhen, sind beispielsweise Farbkodierungen, generierte 3D-Darstellungen oder die Identifikation von Mikrogefäßarchitektur mittels Echtzeit-kontrastmittelverstärkter TRUS [90]. Bei C- TRUS/ANNA handelt es sich um ein neuronales und datenbankgestütztes Analysesystem, welches die Erkennung auffälliger Areale in der Prostata unterstützt [57, 90]. Histoscanning bedeutet, dass Radiofrequenz-Datensätze ausgewertet werden und anschließend ein hochauflösendes Ultraschallbild der Prostata in 3D generiert wird [8, 17, 22, 90]. Bei Elastografie-Untersuchungen dient die unterschiedliche Elastizität gesunden und karzinomatösen Prostatagewebes zur Unterscheidung [2, 22, 90, 107]. Daneben gewinnen jedoch MRT-gestützte Techniken vor allem für die Bildgebung mittels multiparametrischer Magnetresonanztomographie an Bedeutung [53]: zum einen zur Vermessung des Prostatakarzinom-Volumens mittels einem oder mehreren Parametern 62

69 (Diffusionswichtung, dynamische Kontrastverstärkung, Spektroskopie) [106], zum anderen zeigen Studien eine mögliche Überlegenheit in Bezug auf die Karzinomdetektionsrate bei gezielter MR-gestützter oder MR-geführter Stanzbiopsie gegenüber der TRUS-gesteuerten Biopsie, sowohl als Initial- wie auch als Wiederholungsbiopsie [1, 17, 68, 77]. Im Vergleich zur TRUSgesteuerten Stanzbiopsie ist deren Anwendung mitunter jedoch problematisch aufgrund beschränkter Verfügbarkeit, zeitaufwendiger Durchführung und hoher Kosten [1, 24]. Die Fusion von MRT und Ultraschall, welche bei der TRUSgesteuerten Stanzbiopsie die Bilder und damit die Erkenntnisse beider Untersuchungsarten vereint und eine gezielte Biopsie von im MRT suspekten Arealen erlaubt, erscheint als praktikablere Alternative und wird als gute Strategie für die Optimierung der Karzinomdetektionsraten und der Kosten-Nutzen-Relation gehandelt [24, 53, 87, 96, 103, 108]. Laborchemisch sind Forschungen im Gange zu Biomarkern wie Apo10 und transketolase-like protein 1 (TKTL1) [31], zu Enzymen wie α-methyacyl-coa Razemase (AMACR) [66], Proteinen wie Golgi Membrane Proteine 1 (GOLM1) [66], zu Vorstufen des PSA (propsa) [84], insbesondere in Kombination mit PSA oder dem Anteil des freien PSA am Gesamt-PSA zur Berechnung des Prostate Health Index [37, 102] sowie die Untersuchung auf das prostate cancer antigene 3 (PCA3) [102], welche im Urinsediment erfolgt und deren prädiktive Werte für die Ergebnisse bei Wiederholungsbiopsien die des Anteils des freien PSA am Gesamt-PSA übertreffen [50]. Somit kann das PCA3 entscheidenden Anteil nehmen an wichtigen Entscheidungen in Bezug auf die Diagnostik des Prostatakarzinoms, zum Beispiel in Bezug auf die Indikation zur Durchführung einer Wiederholungsbiopsie oder auch auf die Therapie in Hinblick auf die Wahl der optimalen Behandlung, wie beispielsweise der active surveillance [15, 33, 76, 89]. Neue Forschungsmethoden und hochentwickelte Technologien ermöglichen die Entdeckung neuer Tumormarker [92]. Während derzeit noch kein einzelner Tumormarker entdeckt wurde, welcher im Zusammenspiel mit den üblichen klinischen Paramatern die Vorhersagemodelle verbessern kann, konnten Demichelis et al. in einer vielversprechenden Studie einen Zusammenhang der TMPRSS2:ERG Genfusion mit der prostatakarzinom-spezifischen Mortalität nachweisen [21]; auch Kombinationen mit PCA3 eröffnen neue Horizonte [66, 86, 102]. 63

70 Künftige Annäherungen an dieses wichtige Thema werden möglicherweise proteonische, transkriptonische oder multiplexe Ansätze enthalten [76]. Nicht nur die Entdeckung einzelner, sondern vor allem Kombinationen mehrer Tumormarker, welche die Entdeckung eines Prostatakarzinoms optimieren sollen oder sogar eine Möglichkeit bieten, um aggressive Tumorformen von indolenten zu unterscheiden und so die Therapiewahl positiv zu beeinflussen, können die Diagnostik und die Therapie des Prostatakarzinoms revolutionieren. Schon um 500 v. Chr. stellte Heraklit von Ephesus fest, dass nichts so beständig sei wie der Wandel. Das trifft auch auf die Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms zu, und zum Wohle und der Gesundheit der erkrankten Patienten ist das auch gut so. 64

71 5. Zusammenfassung Während die Etablierung des prostata-spezifischen Antigens zu frühzeitigen Hinweisen auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms führt, ist doch allein dessen histologische Sicherung mittels Prostatastanzbiopsie beweisend. In einem Dilemma befinden sich Arzt und Patient, wenn diese Sicherung trotz klinischem Verdacht nicht gelingt. Unterschiedliche Biopsieschemata kommen besonders bei Wiederholungsbiopsien zum Tragen. Ziel der Arbeit war es festzustellen, ob eine Erhöhung der Anzahl der Stanzzylinder die Karzinomdetektionsraten in Wiederholungsbiopsien erhöhen. Einschluss in die Untersuchung erhielten 121 Patienten, die bereits mit negativem histologischem Ergebnis biopsiert worden waren und bei denen aufgrund von klinischen Untersuchungen oder Laborwerten der Verdacht auf Vorliegen eines Prostatakarzinoms persistierte. Sie wurden im Rahmen einer erweiterten Saturationsbiopsie erneut biopsiert. Untersucht wurden die histologischen Ergebnisse nach Anzahl der Zylinder beziehungsweise nach Anzahl der Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen. Die Patienten waren im Mittel 64,5 Jahre alt. Zwischen 25 und 139 Stanzzylinder, im Mittel 66, wurden ihnen in Spinal- oder Intubationsnarkose entnommen. Bei 48 der 121 Patienten (39,7%) wurde ein Prostatakarzinom nachgewiesen; bei drei weiteren Patienten (2,5%) eine proliferative intraepitheliale Neoplasie. In 70 Fällen (57,8%) war die Histologie unauffällig. Die anschließende Therapie bestand bei 38 der 48 Patienten (79,2%) in einer radikalen Prostatektomie. Die Karzinomdetektionsraten der drei Untergruppen je nach Anzahl der entnommenen Zylinder stiegen von 32,7% über 34,5% auf 52,5% an; statistisch signifikant war dieser Unterschied nicht. Die Karzinomdetektionsraten in den fünf Untergruppen je nach Anzahl der Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen stiegen von 8,3% bei ½ Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen auf 71,4% bei 2 Stanzzylindern pro ml Prostatavolumen an. Der Unterschied war statistisch signifikant (p = 0,001). 65

72 Im Vergleich mit der Weltliteratur konnte in der vorliegenden Untersuchung festgestellt werden, dass eine Steigerung der Anzahl der Stanzzylinder tendenziell zu einer gesteigerten Karzinomdetektionsrate führte, dieses Schema jedoch besonders für kleine Prostatae nicht praktikabel war. Anhand der vorliegenden Daten erwies sich eine Kopplung der Stanzzylinderanzahl an das Prostatavolumen als optimal. Schon bei etwa 1 Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen zeigte sich eine hohe Karzinomdetektionsrate von 36,6%, welche sich bei Steigerung auf etwa 1 ½ Stanzzylinder pro ml Prostatavolumen auf 44,8% erhöhte. Eine weitere Erhöhung auf die erwähnten 71,4% Karzinomdetektionsrate ließ sich zwar mit einer weiteren Steigerung erreichen; generell ist dies jedoch besonders bei Prostatae mit großem Volumen nicht als Empfehlung auszusprechen. Je nach Größe der Prostata sollte sich daher die Anzahl der Stanzzylinder zwischen 1 und 1½ pro ml Prostatavolumen bewegen. Insgesamt überwogen der vorliegenden Untersuchung zufolge die Vorteile dabei, ausgewählte Patienten nach vorheriger unauffälliger Stanzbiopsie und persistierendem Verdacht auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms einer ausgedehnten Saturationsbiopsie zuzuführen. Geringe Komplikationen, niedrige Anteile insignifikanter Karzinome und die Möglichkeit einer ambulanten Durchführung sprechen nicht dagegen; hohe Karzinomdetektionsraten und damit Sicherheit und Zuverlässigkeit für den betroffenen Patienten und seinen behandelnden Arzt sprechen definitiv dafür. 66

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