Erklärungsversuch für die Verschiebung des Geschlechtsverhältnisses ( Scherb- Effekt ) aus (epi) genetischer Sicht

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1 Fachgespräch - Bündnis90 / Die Grünen Bundestagsfraktion Erklärungsversuch für die Verschiebung des Geschlechtsverhältnisses ( Scherb- Effekt ) aus (epi) genetischer Sicht Karl Sperling Institut für Medizinische Genetik und Humangenetik Berlin, 07. April 2014

2 normale Konzeption 22A+X 22A+X 22A+X 22A+Y primäres Geschlechtsverhältnis unbekannt <70% sterben ab <70% sterben ab weiblich Neugeborene männlich ~1 sekundäres Geschlechtsverhältnis ~ 1

3 normale Konzeption 22A+X 22A+X 22A+X 22A+Y primäres Geschlechtsverhältnis unbekannt <70% sterben ab Zahl der Gene 22 Autosomen: <70% sterben ab X: 820 Y: 48 X Inaktivierung weiblich Neugeborene männlich ~1 sekundäres Geschlechtsverhältnis ~ 1

4 normale Konzeption 22A+X 22A+X 22A+X 22A+Y primäres Geschlechtsverhältnis unbekannt <70% sterben ab Die Entwicklung ist ein epigenetischer <70% sterben ab Prozess X Inaktivierung weiblich Neugeborene männlich ~1 sekundäres Geschlechtsverhältnis ~ 1

5 Scherb & Voigt 1 haben eine signifikante Zunahme des Geschlechtsverhältnisses Neugeborener in 38 Ländern Europas nach dem Reaktorunfall von Tschernobyl gefunden. Sie führen dies auf eine Abnahme weiblicher Nachkommen zurück. 1 Scherb H. & Voigt K, Reprod Toxicol 23: 593, 2007; Environ Sci Pollut Res Int. 18: 697, 2011

6 Scherb & Voigt 1 haben eine signifikante Zunahme des Geschlechtsverhältnis Neugeborener in 38 Ländern Europas nach dem Reaktorunfall von Tschernobyl gefunden. Sie führen dies auf eine Abnahme weiblicher Nachkommen zurück. - die Erfassung der Daten ist langjährig und vollständig 1 Scherb H. & Voigt K, Reprod Toxicol 23: 593, 2007; Environ Sci Pollut Res Int. 18: 697, 2011

7 Scherb & Voigt 1 haben eine signifikante Zunahme des Geschlechtsverhältnis Neugeborener in 38 Ländern Europas nach dem Reaktorunfall von Tschernobyl gefunden. Sie führen dies auf eine Abnahme weiblicher Nachkommen zurück. - die Erfassung der Daten ist langjährig und vollständig - es gibt einen zeitlichen Bezug Europa Geschlechtsverhältnis USA Geschlechterlücke Tschernobyl

8 Scherb & Voigt 1 haben eine signifikante Zunahme des Geschlechtsverhältnis Neugeborener in 38 Ländern Europas nach dem Reaktorunfall von Tschernobyl gefunden. Sie führen dies auf eine Abnahme weiblicher Nachkommen zurück. - die Erfassung der Daten ist langjährig und vollständig - es gibt einen zeitlichen Bezug - es gibt eine Dosis-Effekt-Beziehung Geschlechtschancenverhältnis Deutschland Referenz: 0,15 msv/a 0.15 Deutschland Italien Frankreich Jugoslawien Rußland Belarus Zusätzliche effektive Dosis ab 1987 [msv/a]

9 Scherb & Voigt 1 haben eine signifikante Zunahme des Geschlechtsverhältnis Neugeborener in 38 Ländern Europas nach dem Reaktorunfall von Tschernobyl gefunden. Sie führen dies auf eine Abnahme weiblicher Nachkommen zurück. - die Erfassung der Daten ist langjährig und vollständig - es gibt einen zeitlichen Bezug - es gibt eine Dosis-Effekt-Beziehung - die Beobachtung wurde unabhängig verifiziert Januar 1987 Monatliche Geschlechtsverhältnisse in Bayern. Der Januar 1987 zeigt den höchsten Wert aller 156 Monate (P= 0.021). A. Koerblein, Strahlentelex 24/556, 7, 2010 Die Strahlenexposition erfolgte zum Zeitpunkt der Konzeption

10 Prävalenz Trisomie 21 Prävalenz Trisomie 21 Januar 1987 Januar 1987 Monatliche Prävalenz der Trisomie 21 in West-Berlin 1 und Belarus 2 von Januar 1981 bis Dezember Der Anstieg im Januar 1987 ist in beiden Fällen hoch signifikant. 1 Sperling et al. BMJ 309: , Zatsepin et al. Int J Rad Med SI 57-71, 2004 ChNPP: Reaktorunfall von Tschernobyl

11 Prävalenz Trisomie 21 Prävalenz Trisomie 21 Januar 1987 Januar 1987 Monatliche Prävalenz der Trisomie 21 in West-Berlin 1 und Belarus 2 von Januar 1981 bis Dezember Der Anstieg im Januar 1987 ist in beiden Fällen hoch signifikant. Der distinkte Effekt geht In Berlin und Belarus auf die Inhalation kurzlebiger Radionuklide zurück, insbesondere 131-Jod (Halbwertzeit ~ 8 Tage)

12 Prävalenz der Trisomie Down Syndrom 21 (Down Belarus Syndrome) in Belarus Januar 1987 Down Syndrom Peak- und Sprung-Modell Reduziertes Modell Prävalenz In Belarus zeigt sich eine signifikante, längerfristige Zunahme der Trisomie 21 (p < 0,001). Auch in anderen europäischen Ländern fanden sich Hinweise auf einen langfristigen Effekt. (Sperling, Neitzel & Scherb Genetic Epidemiology 36:48, 2012) Der langfristige Effekt wird auf die Inkorporation von 137-Cäsium zurückgeführt. Dolk & Nichols, Int J Epidemiol. 28:941,1999; Krenn et al., Geburtshilfe Frauenheilkd. 50:394, 1990

13 Genetische Erklärung für einen Einfluss ionisierender Strahlen auf das Geschlechtsverhältnis: - Bei mütterlicher Strahlenexposition führen rezessive X- chromosomale Letalmutationen zu einer Erniedrigung des Geschlechtsverhältnisses - Bei väterlicher Strahlenexposition führen dominante X- chromosomale Letalmutationen zu einer Erhöhung des Geschlechtsverhältnisses Referenzen (1997) Ionizing radiation is the only reproductive hazard which causes men to sire an excess of sons (James, J Epidemiol Comm Health 51: 340, 1997) (2011) There is little consistent evidence that ionizing radiation affects the sex ratio (Terrell et al., Emerging Health Threats Journal 4: 7109, 2011). Nach tierexperimentellen Studien (Maus) ist ein derartiger Effekt erst bei wesentlich höheren Strahlendosen zu erwarten. (Sankaranarayanan, Mutation Research 258: 99, 1991)

14 Anzahl von Schwangerschaftsverlusten 23,X 23,X 1 23,Y 1 chromosomale Konstitution normaler Keimzellen präklinischer Verlust ~ 60% Fehlgeburt (Abort) ~ 10% Neugeborenes < 30% aller Konzeptionen führen zur Geburt eines Kindes (Santos et al., Reproduction 139: 23, 2010; Sperling in E. Schwinger, J.W. Dudenhausen (Hrsg): Menschen mit Down Syndrom, Urban und Vogel, 2007)

15 Häufigkeit von Chromosomenanomalien Anzahl von Schwangerschaftsverlusten Eizelle (~ 25%) Spermium ~ 3% 23,X 23,X 1 23,Y 1 chromosomale Konstitution normaler Keimzellen Zygote (~30%) früher Embryo ~ 60% (Mosaike) Spontanaborte ~ 50% Totgeburten ~ 4% Neugeborene 0,6% Neugeborenes präklinischer Verlust ~ 60% Fehlgeburt (Abort) ~ 10% < 30% aller Konzeptionen führen zur Geburt eines Kindes (Santos et al., Reproduction 139: 23, 2010; Sperling in E. Schwinger, J.W. Dudenhausen (Hrsg): Menschen mit Down Syndrom, Urban und Vogel, 2007)

16 Häufigkeit von Chromosomenanomalien Anzahl von Schwangerschaftsverlusten Eizelle (~ 25%) Spermium ~ 3% 23,X 23,X 1 23,Y 1 chromosomale Konstitution normaler Keimzellen Zygote (~30%) früher Embryo ~ 60% (Mosaike) Spontanaborte ~ 50% Totgeburten ~ 4% Neugeborene 0,6% Neugeborenes Die X0 Konstitution ist eine der häufigsten Aneuploidien beim Menschen. Ca. 98% sterben als Embryo ab Die Zunahme von X0 Fällen als Folge des Verlustes des väterlichen X führt zur Erhöhung des Geschlechtsverhältnisses. (Santos et al., Reproduction 139: 23, 2010; Sperling in E. Schwinger, J.W. Dudenhausen (Hrsg): Menschen mit Down Syndrom, Urban und Vogel, 2007)

17 DNA Methylierung (der best untersuchte epigenetische Mechanismus)

18 reife Eizelle Befruchtung keine De-Methylierung IM EM hoch Spermium DNA Replikation Blastozyste (IM) innere Zellmasse Methylierung extraembryon. Gewebe (EM) niedrig Entwicklungszeit nach: Reik et al, Science 293: , 2001 keine Re-Methylierung

19 reife Eizelle hoch Spermium Befruchtung keine De-Methylierung IM DNA Replikation Blastozyste EM (IM) innere Zellmasse Methylierung Wir haben erstmals epigenetische Veränderungen (Imprinting Mutation) als Folge assistierter Reproduktion beschrieben (Cox et al., Am J Hum Genet 71: 162, 2002) niedrig Entwicklungszeit nach: Reik et al, Science 293: , 2001 extraembryon. Gewebe (EM) Das Geschlechtsverhältnis nach in vitro Fertilisation (IVF) ist signifikant zugunsten männlicher Nachkommen verschoben. (Dumoulin et al., Human Reproduction 20: 484, 2005) keine Re-Methylierung

20 primordiale Keimzellen Etablieren spez. Imprints für und Keimzellen Ausbildung des Sex-Vesikels Globale Methylierung Sex Vesikel im Pachytän (Mensch) Aktive Demethylierung bei Erhalt der Imprints von X und Y Inaktivierung des väterlichen X (ab 4-Zellstadium bei der Maus) fehlerhafte Inaktivierung des väterlichen X kann zu einer Erhöhung des Geschlechtsverhältnisses führen

21 normale Konzeption 23,X 23,X 23,X 23,Y X-Inaktivierung normal weiblich männlich ~1 Geschlechtsverhältnis ~ 1

22 normale Konzeption 23,X 23,X 23,X Das zelluläre Geschehen vor und nach der Befruchtung ist beim Menschen natürlicherweise extrem fehlerhaft, weshalb etwa 70% aller frühen Embryonen zugrunde gehen. Es wird angenommen, weiblich dass diese Prozesse männlich auch besonders störanfällig ~1 Geschlechtsverhältnis sind. ~1 23,Y

23 Strahlenexposition 23,X 23,X 23,X 23,X 23,X 23,Y _ X-Inaktivierung normal 46,Xx Verlust oder fehlerhafte Inaktivierung d. väterlichen X weiblich (letal) männlich Geschlechtsverhältnis >1

24 Strahlenexposition 23,X 23,X 23,X 23,X 23,X 23,Y _ X-Inaktivierung normal Trifft diese Erklärung zu, dann dürfe es neben diesem Alles oder Nichts Effekt auch Entwicklungsstörungen geben, die sich erst bei Neugeborenen manifestieren. 46,Xx weiblich (vital) männlich Neugeborene mit Fehlbildungen?

25 Genetisches Risiko durch Umweltmutagene INDIVIDUELL GENERELL KALKULATION Wiss. Problem AKZEPTANZ Psycholog. Problem ÄRZTL. HANDELN PRÄVENTION Gesellsch. Problem POLIT. HANDELN