Metastasiertes Nierenzellkarzinom unter Bevacizumab als Erstlinientherapie

Transkript

1 Urologe 2015 DOI /s z Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 R. Pichler 1 W. Horninger 1 F. Aigner 2 I. Heidegger 1 1 Universitätsklinik für Urologie, Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck 2 Universitätsklinik für Radiologie, Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck Metastasiertes Nierenzellkarzinom unter Bevacizumab als ntherapie Progressionsfreies Überleben seit 3 Jahren Wir berichten über eine 72-jährige Patientin, die 2006 aufgrund eines klarzelligen Nierenzellkarzinom (NZK) links nephrektomiert wurde. In weiterer Folge wurde die Patientin aufgrund von ossären und viszeralen Metastasen mehrfach chirurgisch saniert und nachbestrahlt bestätigte sich ein zweites Primum mit einem bioptisch gesicherten Neoplasma bronchii rechts und konsekutiver Unterlappenresektion wurde bei progressive disease eine Bevacizumab-Therapie als First-line-Therapie begonnen, unter der die Patientin seit nun insgesamt 3 Jahren progressions- und nebenwirkungsfrei ist. Anamnese und Befund Eine 72-jährige Patientin wurde an unserer Abteilung im August 2006 aufgrund eines inzidentellen 3 3 cm großen NZK einer laparoskopischen Tumornephrektomie links unterzogen (. Abb. 1). Die Histologie bestätige ein klarzelliges NZK, Grad II nach Fuhrmann, Stadium pt3a,nx,mx,r0. Das initiale onkologische Follow-up gestaltete sich unauffällig. Im Mai 2008 wurde zudem aufgrund eines bioptisch gesicherten Neoplasma bronchii rechts eine Unterlappenresektion bei gut differenziertem papillären Adenokarzinom der Lunge (Grad I, Stadium pt1 N0 MX L0 V0) durchgeführt. Im Oktober 2010 zeigte sich ein Lokalrezidiv des NZK hilär links mit einer subdiaphragmalen Ausbreitung (. Abb. 2). Histologisch bestätigte sich eine retroperitoneale und diaphragmale Metastasierung im Rahmen der chirurgischen radikalen Tumorexzision. Aufgrund einer größenprogredienten Läsion im Bereich des Hinterhorns des linken Seitenventrikels wurde von neurochirurgischer Seite im Mai 2011 eine parietale Minikraniotomie links mit transkortikaler navigierter Tumorexstirpation veranlasst (. Abb. 3). Auch hier zeigte sich eine Metastase des bekannten hellzelligen NZK. Postoperativ folgte eine intrakranielle fraktionierte stereotaktische Strahlentherapie im Bereich des Tumorbettes links parietotemporal (Einzeldosis 6 Gray, 5x, ZVD 30 Gray) im Juni Im Dezember 2011 präsentierte sich die Patientin mit einer neu aufgetreten pathologischen Fraktur am distalen Humerus, gefolgt von einer bioptischen Diagnosesicherung (NZK-Metastase) mit anschließender perkutanen Radiotherapie im Bereich des linken distalen Humerus mit einer Gesamtdosis von 30 Gray (in Einzeldosen von je 3 Gray,. Abb. 4). 3 Monate später zeigte sich in der Magnetresonanztomographie (MRT) allerdings neuerlich eine Raumforderung linksseitig auf Höhe BWK11 bis LWK1 (. Abb. 5a) mit Mitbeteiligung der Wirbelkörperhinterkante und über die Neuroforamina ins Retroperitoneum ziehend sowie neu aufgetreten Weichteilmetastasen im M. glutaeus links mit 26,5 18 mm (. Abb. 5b) und rechts mit mm (. Abb. 5c). Man entschloss sich nun zum Beginn einer systemischen Therapie. Therapie Da die Patientin aufgrund des möglichen Nebenwirkungsprofils eine systemische Tyrosinkinasehemmer- (TKI-)Therapie primär selbst ablehnte, wurde nach Ausschluss von Kontraindikationen seit Bevacizumab in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht (KG) einmal alle 2 Wochen als intravenöse (i.v.-)infusion unter stationären Bedingungen verabreicht und eine stationäre Observation über 24 h durchgeführt. Die erste Bevacizumab-Applikation wurde über 90 min, die zweite Infusion über 60 min und alle weiteren Applikationen über 30 min Abb. 1 8 Die linke Niere zeigt im Bereich des Oberpols eine scharf begrenzte 3,2 2,9 cm große rundlich konfigurierte Raumforderung mit nativ Dichtewerten von 25 HU, in der kortikalen Phase 116 HU, in der venösen Phase 97 HU und an den Spätbildern 10 min nach Kontrastmittel Dichtewerte von 62 HU 1

2 Abb mm große Metastase im Bereich des Plexus choroideus am Hinterrand des rechten Seitenventrikels (roter Pfeil) verabreicht. Zusätzlich wurde Interferon- (IFN-)α2a in einer Startdosis von 9 Mio. IE subkutan (s.c.) 3-mal wöchentlich über den praktischen Arzt mit einer Dosisreduktion auf 3 Mio. IE s.c. 3-mal wöchentlich seit verabreicht. Weiters wurde eine Therapie mit Xgeva 120 mg s.c. monatlich begonnen. Das zuletzt durchgeführte Restaging-Computertomographie (-CT) vom zeigte stable disease mit einer größenstabilen Weichteilmetastase im M. glutaeus beidseits sowie größenkonstante sklerosierende Knochenmetastasen in den Wirbelkörpern BWK11 bis LWK1. Der 72. Zyklus Bevacizumab konnte am komplikationslos verabreicht werden. Abb. 2 9 Subdiaphragmales Rezidiv links (roter Pfeil) nach Nephrektomie Diagnostik unter laufender Bevacizumab-Therapie Bei Therapiestart zeigte die Patientin einen ECOG-Performancestatus von 1 und einen Charlson-Komobiditätsindex von 6, welcher sich unter der Therapie nicht veränderte. Während jeden stationären Aufenthalts wurde bei der Patientin eine detaillierte Anamnese bezüglich des Nebenwirkungsprofils durchgeführt, wobei die Patientin initial keine Nebenwirkungen bezogen auf die Bevacizumab Therapie aufwies. Außerdem wurden alle 2 Wochen Blutdruck und EKG-Kontrollen durchgeführt. Im Rahmen der Bevacizumab Infusion folgte stets ein genaues Monitoring der Vitalparameter: Puls, Blutdruck und Temperatur wurden vor Beginn der Infusion, nach 30 min, 60 min und 90 min kontrolliert. Lediglich nach dem 9. Therapiezyklus zeigte sich im Blutdruckprotokoll eine neu aufgetretene arterielle Grad 2. Die wurde mittels eines Kombinationspräparates bestehend aus Carvedilol und Hydrochlorothiazid gut eingestellt. Zudem wurden alle 2 Wochen Labor- und Harnkontrollen durchgeführt, welche keinerlei Auffälligkeiten in Bezug auf eine Bevacizumab- Therapie zeigten. Eine neu aufgetretene konnte ebenso ausgeschlossen werden. Die Bevacizumab Therapie wurde kontinuierlich alle 2 Wochen appliziert und ein Pausieren bzw. ein Therapiestopp aufgrund von Nebenwirkungen war bisher nie notwendig. Verlauf In 3-monatigen Abständen wurden CT- Kontrollen sowie Schädel-MRT durchgeführt, welche seit nun 3 Jahren eine stable disease zeigten. Außerdem ist die Patientin seit Beginn der Therapie ausgenommen der arteriellen nebenwirkungsfrei. Diskussion Das Nierenzellkarzinom zeigt in Deutschland eine Inzidenz von 22/ bei Männern und 10/ bei Frauen mit einem Altersgipfel zwischen dem 70 und 75. Lebensjahr. Das klarzellige NZK ist mit 70 80% aller NZK die häufigste histologische Tumorentität. Die chirurgische Tumorresektion im Sinne einer Nierenteilresektion bzw. Tumornephrektomie stellt dabei das operative Standardverfahren dar und ist bisher der einzige kurative Therapieansatz [1, 2]. Die chirurgische Sanierung hat zudem einen hohen Stellenwert beim Lokalrezidiv nach Nephrektomie ohne Hinweis auf Fernmetastasierung, wobei sich klinisch-pathologische Faktoren zum Zeitpunkt der Nephrektomie und die Größe des Lokalrezidivs in einer rezenten Studie als unabhängige Risikofaktoren in Bezug auf das tumorspezifische Überleben herausstellten [3]. Im metastasierten Status konnte man zeigen, dass durch eine komplette chirurgische Metastasektomie an unterschiedlichen Lokalisationen sowohl das tumorspezifische als auch das Gesamtüberleben sowie das Zeitintervall bis zum Beginn einer systemischen Therapie signifikant verlängert werden konnte [4, 5, 6, 7]. In unserem Fall konnte durch die sequentielle Metastasenresektion die systemische Therapie um 1,5 Jahre hinausgezögert werden. Es ist jedoch zu erwähnen, dass alle Studien retrospektiv und nicht randomisiert durchgeführt wurden und somit die aktuellen EAU-Guidelines ( European Association of Urology ) diesbezüglich keine genauen Empfehlungen aussprechen. Die Entscheidung einer Metastasenresektion sollte somit individuell getroffen werden, in Abhängigkeit von der Lokalisation und Anzahl der Metastasen, der operativen Möglichkeit einer kompletten Entfer- 2 Der Urologe 2015

3 Zusammenfassung Abstract Abb. 4 9 Osteolytische Läsion im distalen Humerusschaft links (roter Pfeil) nung, dem Risikoprofil, dem Patientenwunsch und Performancestatus [2] bestätigte eine randomisierte Phase-III-Multicenterstudie eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate bei Bevacizumab-Applikation in Kombination mit IFN-α verglichen mit IFN-α als Monotherapie (70% vs. 39%, p=0,0001). Zudem zeigte die Kombinationstherapie (Bevacizumab + IFN) ein statistisch signifikant besseres progressionsfreies Überleben im Vergleich zur Kontrollgruppe (10,2 vs. 5,4 Monate, p=0,0001), jedoch ohne Benefit in der schlechten Risikogruppe nach Motzer [8]. Bezüglich dem medianen Überleben zeigte die Folgestudie (AVOREN-Studie, avastin and roferon in renal cell carcinoma ) im Jahre 2010 keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen: 23,3 Monate bei Bevacizumab + IFN und 21,3 Monate bei IFN + Placebo (p=0,129, [9]). Weitere Studien (CALGB 90206, cancer and leukemia group b ) bestätigten ebenso ein besseres medianes progressionsfreies Überleben in der Kombinationstherapie (Bevacizumab + IFN) mit 8,5 Monaten vs. 5,2 Monaten (IFN-Monotherapie), während die Toxizität in der Kombinationsgabe höher war, mit signifikant höheren Raten an arterieller Grad 3, Anorexie, Fatigue-Syndrom und neu aufgetretener [10]. Rini et al. [11] zeigten jedoch, dass jene Patienten, welche unter der Kombinationstherapie eine entwickelten, ein signifikant besseres durchschnittliches und progressionsfreies Überleben hatten. Ob jedoch eine therapieinduzierte ein möglicher prognostischer Marker unter laufender Bevacizumab-Therapie ist, scheint bisher noch nicht eindeutig geklärt zu sein mit kontroversen Daten in der Literatur: Eine Metaanalyse mit 6468 Patienten zeigte, dass ein therapieinduzierter Blutdruckanstieg (>20 mmhg systolisch oder >10 mmhg diastolisch innerhalb der ersten 60 Tage unter Bevacizumab) in 6 von 7 Phase-III-Studien [(beim metastasierten NZK, Mammakarzinom, Kolorektalkarzinom, Pankreaskarzinom und rezidivierenden nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC)] weder einen prädiktiven noch einen prognostischen Einfluss auf den Therapieverlauf hatte [12]. In 2 weiteren Phase-II-Studien (BECA und BECOX) korrelierte die zwar mit dem durchschnittlichen Überleben beim metastasierten kolorektalen Karzinom und laufender Bevacizumab-Therapie, jedoch weder mit der durchschnittlichen Ansprechrate noch mit dem Zeitintervall bis zur Tumorprogression [13]. Es ist bekannt, dass ungefähr 10 20% aller Patienten unter laufender Bevacizumab-Therapie, aufgrund von Veränderungen im endothelialen Stickstoffmonoxidsignalweg, eine arterielle Grad 3 mit der Notwendigkeit einer antihypertensiven Therapie entwickeln [14]. Auch unsere Patientin bestätigte eine therapiebedürftige arterielle Grad 2 ab dem 9. Bevacizumab-Zyklus. Weitere häufige Nebenwirkungen einer Bevacizumab-Therapie wie, arterielle Thrombembolien, gastrointestinale Symptome oder Blutungen, Diarrhoe oder Fatigue-Syndrom blieben bis zum jetzigen Zeitpunkt aus. Die Ergebnisse der BEVLiN-Studie 2013 konnten zeigen, dass eine Low-dose-IFN-α- Urologe 2015 [jvn]:[afp] [alp] DOI /s z Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 R. Pichler W. Horninger F. Aigner I. Heidegger Metastasiertes Nierenzellkarzinom unter Bevacizumab als ntherapie. Progressionsfreies Überleben seit 3 Jahren Zusammenfassung Wir berichten über den Fall einer 72-jährigen Patientin, die im Jahr 2006 aufgrund eines Nierenzellkarzinoms (NZK) einer Tumornephrektomie (klarzelliges NZK Grad II nach Fuhrmann, Stadium pt3a,r0) unterzogen wurde. Im Laufe der Jahre wurden mehrere chirurgische und radiologische Interventionen aufgrund von verschiedenen metastatischen Läsionen durchgeführt. Dieser Fallbericht beschreibt ein progressionsfreies Überleben unter Bevacizumab in der n Therapie seit 3 Jahren. Mit Ausnahme der leidet die Patientin bisher an keinen weiteren Nebenwirkungen der Bevacizumab-Therapie. Schlüsselwörter Tumornephrektomie Läsionen, metastatische Metastasenresektion, sequentielle Unterlappenresektion Blutdruckprotokoll Bevacizumab as first-line therapy in metastatic renal cell carcinoma. Progression-free survival for 3 years Abstract We report the case of a 72-year-old woman who was diagnosed in 2006 with renal cell cancer (RCC) and had undergone consecutive tumor nephrectomy (clear-cell RCC, Fuhrmann grade II, stage pt3a, R0). Over the years, the patient underwent several surgical and radiological interventions due to various metastatic lesions. This case report describes the 3-year progression-free survival in a patient who underwent first-line therapy with the monoclonal antibody bevacizumab. Except for hypertension, the patient does not suffer currently from any other side effects of bevacizumab therapy. Keywords Tumor nephrectomy Neoplasm metastasis Metastases resection, sequential Hypertension Proteinuria 3

4 Abb. 5 9 Bildgebung vor Beginn der Bevacizumab- Therapie: a sklerosierende Knochenmetastasen in den Wirbelkörpern BWK11 bis LWK1 (roter Ring), b 26,5 18 mm große Weichteilmetastase im M. glutaeus links, c mm große Weichteilmetastase im M. glutaeus rechts Therapie (3 Mio. IE 3-mal/Woche) mit Bevacizumab die Interferon-induzierten Nebenwirkungen (Depression, Fatigue, grippeähnliche Symptome, Hepatotoxizität, diabetogene Stoffwechselstörungen) unter gleichbleibender therapeutischer Effizienz signifikant senken konnten [15]. Diesbezüglich reduzierten wir auch bei unserer Patientin, trotz fehlender Nebenwirkungen, im Dezember 2013 die IFN-α- Dosis von 9 Mio. auf 3 Mio. IE 3-mal wöchentlich. Grundsätzlich handelt es sich bei Bevacizumab um einen rekombinanten humanisierten monoklonalen Antikörper, der die Gefäßneubildung über die Neutralisierung aller Isoformen des menschlichen endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) und ihrer Bindung an den VEGF-Rezeptor (VEGFR-1 und VEGFR-2) auf der Oberfläche von Endothelzellen hemmt. Hierdurch soll die Gefäß(neu)bildung in Tumoren und damit das Tumorwachstum gehemmt werden. Auch in den aktuellen EAU-Guidelines 2015 zählt Bevacizumab in Kombination mit IFN-α, neben Sunitinib und Pazopanib, zur ntherapie des metastasierten NZK in der guten oder mittleren Risikogruppe nach den Memorial Sloan-Kettering Cancer Center- (MSKCC-)Kriterien [2]. In der Zulassungsstudie 2007 betrug die maximale Behandlungszeit 24,4 (Median 9,7) Monate und das längst beschriebene progressionsfreie Überleben 23,5 (Median 10,2) Monate [8]. Auch in der kürzlich publizierten RECORD2-Studie lag die längste Behandlungdauer bei Bevacizumab in Kombination mit IFN-α als Primärtherapie beim metastasierten NZK bei 34,7 Monate [16]. Eine Studie von Yang et al. [17] berichtet bei insgesamt 4 Patienten über eine Langzeittherapie mittels Bevacizumab ohne Tumorprogression seit 3 bis 5 Jahren ohne relevante Nebenwirkungen. Somit gehört unsere Kasuistik zu den wenig beschriebenen Fällen in der Literatur, die ein progressionsfreies Überleben von bisher 36 Monaten unter Bevacizumab als ntherapie beim mnzk vorweisen kann (. Tab. 1). Fazit für die Praxis Neben der systemischen Therapie sollte im multimodalen Therapiemanagement auch die sequentielle Metastasenresektion einbezogen werden. Die Entscheidung darüber sollte individuell getroffen werden, in Abhängigkeit von der Lokalisation und Anzahl der Metastasen, der operativen Möglichkeit einer kompletten Entfernung, dem Risikoprofil, dem Patientenwunsch und Performancestatus. Bevacizumab in Kombination mit IFN-α ist als First-line-Therapie beim mnzk effi- 4 Der Urologe 2015

5 Tab. 1 Übersichtstabelle bezüglich dem progressionsfreien Überleben unter Bevacizumab als ntherapie beim mnzk Autoren n Progressionsfreies Überleben Escudier et al. [8] Ravaud et al. [16] zient mit einem progressionsfreien Überleben von 36 Monaten bis dato bei der folgenden Kasuistik. Bevacizumab kann auch in der Langzeittherapie nebenwirkungsarm sein. Zu den häufigsten Nebenwirkungen einer Bevacizumab-Therapie zählen v. a. die arterielle,, Diarrhö, das Fatigue-Syndrom und mögliche gastrointestinale Beschwerden bzw. gastrointestinale Blutungen. Patienten unter Bevacizumab-Therapie sollten engmaschigen Blutdruckkontrollen mit Führen eines Blutdruckprotokolls sowie Harnkontrollen () unterzogen werden. IFN-α-induzierte Nebenwirkungen können signifikant, bei gleichbleibender therapeutischer Effizienz, durch eine Reduzierung der IFNα-Dosis von 9 Mio. IE auf 3 Mio. IE (3-mal wöchentlich) gesenkt werden (BEVLiN- Studie) ,2 Monate (Median) 10 mg/kg (+ IFN-α 9 Mio. IE ,0 Monate (Median) 10 mg/kg (+ IFN-α 9 Mio. IE 3 / Wo) Rini et al. [10] 369 8,5 Monate (Median) 10 mg/kg (+ IFN-α 9 Mio. IE Yang et al. [17] Aktuelle Studie (2015) 4 Bis zu 5 Jahre 10 mg/kg (n=3) 3 mg/kg, dann 10 mg/ kg (n=1) 1 3 Jahre (bis dato) 10 mg/kg (+ IFN-α 9 Mio. IE 3 /Wo, dann 3 Mio. IE Korrespondenzadresse Dr. R. Pichler Universitätsklinik für Urologie, Medizinische Universität Innsbruck Anichstraße 35, 6020 Innsbruck Österreich Renate.Pichler@i-med.ac.at Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. R. Pichler, W. Horninger, F. Aigner und I. Heidegger geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor. Literatur Fatigue (12%) Asthenie (10%) (8%) (6%) Fatigue (17,1%) Asthenie (14,4%) (10,5%) (9%) Anorexie (17%) Fatigue (35%) (13%) (>3,5 g/tag) Grad 2 Bevacizumab-Dosierung Nebenwirkungen Therapiesequenz (Phase- III-Studie, BO17705E) (RE- CORD-2) (CALGB 90206) 1. Robson CJ, Churchill BM, Anderson W (1969) The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. J Urol 101: Ljungberg B, Bensalah K, Canfield S et al (2015) EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2014 update. Eur Urol 67(5): Thomas AZ, Adibi M, Borregales LD et al (2015) Surgical management for local retroperitoneal recurrence of renal cell carcinoma after radical nephrectomy. J Urol pii: S (15) doi: /j.juro Alt AL, Boorjian SA, Lohse CM et al (2011) Survival after complete surgical resection of multiple metastases from renal cell carcinoma. Cancer 117(13): Brinkmann OA, Semik M, Gosherger G et al (2007) The role of residual tumor resection in patients with metastatic renal cell carcinoma and partial remission following immunotherapy. Eur Urol 6(Suppl): Petralia G, Roscigno M, Zigeuner R et al (2010) Complete metastasectomy is an independent predictor of cancer-specific survival in patients with clinically metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 9(Suppl): Staehler M, Kruse J, Haseke N et al (2009) Metastasectomy significantly prolongs survival in patients with metastatic renal cancer. Eur Urol 8(Suppl): Escudier B, Plszanska A, Koralewski P et al (2007) Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 370(9605): Escudier B, Bellmunt J, Négrier S et al (2010) Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival. J Clin Oncol 28(13): Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE et al (2008) Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB J Clin Oncol 26(33): Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE et al (2010) Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB J Clin Oncol 28(13): Hurwitz HI, Douglas PS, Middleton JP et al (2013) Analysis of early hypertension and clinical outcome with bevacizumab: results from seven phase III studies. Oncologist 18(3): Feliu J, Salud A, Safont MJ et al (2015) Correlation of hypertension and proteinuria with outcome in elderly bevacizumab-treated patients with metastatic colorectal cancer. PLoS One 10(1):e Vredenburgh JJ, Desjardins A, Herndon JE II et al (2007) Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma. Clin Cancer Res 13(4): Melichar B, Bracarda S, Matveev V, BEVLiN Investigators et al (2013) A multinational phase II trial of bevacizumab with low-dose interferon-α2a as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma: BEVLiN. Ann Oncol 24(9): Ravaud A, Barrios CH, Alekseev B et al (2015) RE- CORD-2: phase II randomized study of everolimus and bevacizumab versus interferon alfa-2a and bevacizumab as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol pii: mdv170 (Epub ahead of print) 17. Yang JC (2004) Bevacizumab for patients with metastatic renal cancer: an update. Clin Cancer Res 10(18 Pt 2):