Beschreibung der Krebserkrankungen (Brust- und Genitalkrebs)

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1 Kapitel 1 Beschreibung der Krebserkrankungen (Brust- und Genitalkrebs) Tumorerkrankungen können gutartig (benigne) oder bösartig (maligne) sein (vgl. Tab. 1). Erst wenn sie bösartig sind, werden sie als Krebs bezeichnet. Krebserkrankungen sind ausgesprochen heterogen. Hinter dem Begriff Krebs verbergen sich mehr als 100 unterschiedliche Erkrankungsformen. Hauptkennzeichen von Krebserkrankungen sind das unkontrollierte Zellwachstum und das Eindringen von Krebszellen in gesundes Gewebe (Invasivität). Für viele Betroffenen ist schwer nachvollziehbar, dass der Krebs kein Feind ist, der von außen kommt, sondern eine Entartung (Mutation) einer körpereigenen Zelle. Diese Entartung besteht darin, dass sich die Zelle teilt, obwohl sie das nicht sollte. Ein weiteres Kennzeichen von Krebserkrankungen ist die Fähigkeit der Zellen zu wandern sich von ihrem Entstehungsort zu anderen Orten im Körper fortzubewegen. Dies wird als Metastasierung bezeichnet. Metastasis kommt aus dem Griechischen und bedeutet soviel wie Wegzug. Oft ist es so, dass von vielen tausend Zellen nur eine metastasiert. Die Metastasierung geht hauptsächlich mit Hilfe von zwei Transportsystemen von statten: (1) dem Lymphsystem und (2) dem Blutsystem. Auf beiden Wegen gibt es Filterprozesse, die zum Austausch von Nährstoffen gedacht sind, beispielsweise wenn das Blut die Kapillarfilter passiert. Diese Filter können Informationen über den Prozess der Metastasierung liefern: Metastasen treten häufig in bestimmten Filterorganen auf, da die Zellen in den Filtern des Organs hängen bleiben und dann (ähnlich der mit dem Blut transportierten Nährstoffe) in das Organ eindringen (Sekundärtumor). Bei Brustkrebserkrankungen ist beispielsweise die Lunge einer der häufigsten Orte der Metastasierung. Der Grad der Bösartigkeit einer Tumorzelle richtet sich danach, wie schnell sie sich teilt (Zellteilungsrate) und wie leicht sie sich vom Primärtumor (also in diesem Fall von dem Tumor in der Brust, den Eierstöcken oder der Gebärmutter) löst. In der ICD-10 (International Classification of Diseases 10th Version; DIMDI, 2006) werden Krebserkrankungen im Kapitel C unter Bösartige Neubildungen klassifiziert (C00 bis C97). Zurzeit sind etwa Menschen in Deutschland an Krebs erkrankt. Die jährliche Neuerkrankungsrate ist steigend: 1990 erkrankten Männer und Frauen neu an Krebs, im Jahr 2002 waren es Männer und Frauen (RKI, 2006). Abbildung 1 zeigt den prozentualen Anteil der Krebsneuerkrankungen getrennt nach Geschlecht und betroffenem Primärorgan (a) und den prozentualen Anteil der jeweiligen Krebserkrankung an der Zahl aller Krebssterbefälle (b). Im Folgenden werden wir uns speziell auf Brustund Genitalkrebserkrankungen konzentrieren. 1.1 Erscheinungsbild Brust- und Genitalkrebserkrankungen gehören zu den häufigsten Krebsarten weltweit. Während Brustkrebs eine homogene Krebserkrankung darstellt (alle Brustkrebserkrankungen sind Brustdrüsentumore), ist die Gruppe der Genitalkarzinome heterogener. Unter diesen versteht man alle Krebserkrankungen der Gebärmutter (Gebärmutterkörper, -hals), der Eierstöcke (Ovarien) sowie Tabelle 1: Benigne versus maligne Tumore: Charakteristika Gutartige (benigne) Tumore Langsames verdrängendes Wachstum Meist Bindegewebskapsel oder Pseudokapsel Gut zu lokalisieren und scharf begrenzt Kein Eindringen in Lymph- und Blutbahnen Kein Rezidiv Keine Metastasierung Bösartige (maligne) Tumore Schnelles, infiltrierendes und destruktives Wachstum Häufig keine Kapsel Nicht scharf begrenzt Eindringen in Lymph- und Blutbahnen Rezidiv Metastasierung

2 Theoretischer Hintergrund 15 Prozentualer Anteil an der geschätzten Zahl der Krebsneuerkrankungen in Deutschland 2002 Männer n = , Frauen n = Prostata Männer 22,3 Frauen 26,8 Brustdrüse Darm 16,3 17,4 Darm Lunge 14,9 6,1 Lunge Harnblase* 8,6 5,5 Gebärmutterkörper Magen 5,1 4,8 Eierstöcke Nieren 4,7 4,0 Magen Mundhöhle u. Rachen 3,6 3,7 M. Melanom der Haut Bauchspeicheldrüse 2,8 3,5 Harnblase M. Melanom der Haut 2,8 3,2 Bauchspeicheldrüse Non-Hodgkin-Lymphome 2,7 3,2 Gebärmutterhals Leukämien 2,5 3,1 Nieren Hoden 2,0 3,0 Non-Hodgkin-Lymphome Speiseröhre 1,7 2,3 Leukämien Kehlkopf Schilddrüse Schilddrüse Mundhöhle u. Rachen Morbus Hodgkin Speiseröhre Morbus Hodgkin Kehlkopf * einschließlich bösartiger Neubildungen in situ und Neubildungen unsicheren Verhaltens Prozentualer Anteil an der Zahl der Krebssterbefälle in Deutschland 2002 Männer n = , Frauen n = Lunge Männer 26,3 Darm 12,8 Prostata 10,4 Magen 6,0 Bauchspeicheldrüse 5,6 Nieren 3,5 Mundhöhle u. Rachen 3,4 Leukämien 3,2 Speiseröhre 3,2 Harnblase 3,1 Non-Hodgkin-Lymphome 2,5 Kehlkopf M. Melanom der Haut Schilddrüse Hoden Morbus Hodgkin Frauen 17,8 Brustdrüse 14,9 Darm 10,4 Lunge 6,7 Bauchspeicheldrüse 5,9 Eierstöcke 5,8 Magen 3,4 2,7 2,7 2,6 2,0 Leukämien Non-Hodgkin-Lymphome Gebärmutterkörper Nieren Harnblase 1,8 Gebärmutterhals M. Melanom der Haut Speiseröhre Mundhöhle u. Rachen Schilddrüse Kehlkopf Morbus Hodgkin Abbildung 1: Prozentualer Anteil der Krebsneuerkrankungen (oben) und dem Sterbeanteil der jeweiligen Erkrankung an allen Krebssterbefällen (Abbildungen aus dem Bericht des RKI, 2006).

3 16 Kapitel 1 der Scheide (Vagina), äußeren Geschlechtsorgane (Vulva) und Plazenta. Zum Ovarialkrebs zählen auch Erkrankungen der Eileiter (Tuben) und Bänder der Gebärmutter. Um die Entstehung und Behandlung dieser Krebserkrankungen verstehen zu können, ist ein Wissen über den Aufbau und die Funktionsweise dieser Organe von großer Relevanz. Aufbau und Funktion der Brust. Die Brust liegt vor dem großen Brustmuskel in Höhe der 3. bis 6. Rippe. Der große Brustmuskel bedeckt den unter ihm liegenden kleinen Brustmuskel. Zwischen dem Muskelgewebe und dem Brustgewebe liegt eine Fettgewebsschicht. Der größte Teil der Brust liegt daher auf dieser Schicht bzw. auf dem Brustmuskel. Nur der untere äußere Quadrant der Brust liegt direkt auf den Rippen. Die Brust selber besteht aus drei Gewebearten: 1. Fettgewebe, 2. Drüsengewebe, 3. Bindegewebe. Bindegewebsstränge verbinden Drüsen- und Fettgewebe. Das Bindegewebe macht die Brust fest. Da die Elastizität dieses Gewebetyps mit dem Alter abnimmt, wird die Brust mit zunehmendem Alter schlaffer. Das Drüsensystem ist zuständig für die Produktion von Muttermilch. Es besteht daher aus Milchgängen und Drüsenläppchen. Die Drüsenläppchen (Lobula) münden in die Milchgänge, die alle in die Brustwarze (Mamille) laufen. Krebserkrankungen treten ausschließlich im Drüsengewebe auf. Die Brust wird durch die Blutgefäße von der Achselhöhle und vom Brustbein durchblutet. Der Blutfluss nimmt zu bestimmten Zeiten zu, zum Beispiel bei sexueller Erregung oder in der zweiten Zyklusphase. Die Brust wird dann praller und größer (sie kann bis zu ¼ ihrer ursprünglichen Größe dazu gewinnen). Neben den Blutgefäßen gibt es auch Lymphgefäße in der Brust. Sie sind allerdings sehr viel feinmaschiger als die Blutgefäße. Die Lymphe hat die Funktion, Abbauprodukte von Zellen und Krankheitserregern aus dem Gewebe zu entfernen. Lymphe ist daher ein wichtiger Bestandteil des Immunsystems. Die Lymphflüssigkeit sammelt sich an drei bedeutsamen Knotenpunkten : 1. in der Achsel, 2. an den Seiten des Brustbeins, 3. an den Seiten des Schlüsselbeins. In die Achsel fließt bei weitem der größte Teil der Lymphflüssigkeit. Hier ist deswegen auch der erste große Filter für metastasierte Zellen. Wenn solche Zellen in den Lymphknoten des Achselsystems auftreten, spricht man von einem Lymphknotenbefall. Das Gewebe in der Brust unterliegt rhythmischen Veränderungen: Jeden Monat bereitet sich die Brust auf eine mögliche Schwangerschaft vor, d. h. vor allem auf das Stillen. Dafür werden die Drüsenläppchen vergrößert und die Östrogenproduktion steigt an (ca. in der Halbzeit des Zyklus, um den Eisprung herum). Kurz vor Eintreten der Menstruation schwillt das Gewebe zwischen den Drüsenläppchen an. Diese Vergrößerungen führen zu Spannungsgefühlen in der Brust und zu knotigen Veränderungen, die auch manchmal ertastet werden können. Nach der Menstruationsblutung bildet sich das Brustgewebe erneut zurück. Die Spannungsgefühle und die Verhärtungen nehmen wieder ab. Aufbau der inneren Geschlechtsorgane der Frau. Zu den Genitalen der Frau zählen die Scheide (Vagina), Gebärmutter (Uterus), Eileiter (Tuben) und Eierstöcke (Ovarien). Die Verbindung von inneren Geschlechtsorganen und der äußeren Körperoberfläche findet durch die Vagina statt. Aufbau und Funktion der Gebärmutter. Die Gebärmutter besteht aus der Gebärmutterhöhle, dem Gebärmutterkörper, dem Gebärmutterhals und dem Gebärmuttermund, der den Übergang zur Scheide darstellt. Die Gebärmutter hat die Funktion, ein befruchtetes Ei aufzunehmen und den Einnistprozess, den Ernährungsprozess und auch den Austreibungsprozess nach erfüllter Schwangerschaft voranzutreiben. Aufbau und Funktion der Eierstöcke. Die Eierstöcke bestehen aus den beiden tatsächlichen Stöcken und den Eileitern, die jeweils in die beiden oberen Ecken der Gebärmutter münden. In den Eierstöcken finden die Heranreifung von Eizellen und die Produktion der Geschlechtshormone (Östrogen und Gestagen) statt. Zur Zeit des Eisprunges umringen die Eileiter die beiden Eierstöcke, um die herangereiften Eizellen aufzufangen und ihnen für einige Tage einen Aufenthaltsort zu bieten, an dem sie sich mit Samenzellen vereinen können. Die Gebärmutterschleimhaut baut sich während der Eireifung in der ersten Zyklushälfte auf (Proliferation). Nach dem Eisprung in der Mitte des Menstruationszyklus bildet der Gelbkörper im Eierstock das Hormon Gestagen, das die Gebärmutterschleimhaut auflockert (Sekretion). Sie macht sich bereit, eine befruchtete Eizelle aufzunehmen. Wenn kein Ei zur Einnistung in die Gebär-

4 Theoretischer Hintergrund 17 mutter kommt, dann werden die äußeren Schichten der Schleimhaut abgestoßen. Dieser Vorgang des Abstoßens wird begleitet von Blutungen, die die Schleimhaut abtransportieren (Menstruation). 1.2 Epidemiologie und Verlauf In Deutschland erkranken jährlich ca Frauen neu an Brustkrebs, ca an Gebärmutter- bzw. Gebärmutterhalskrebs und ca an Eierstockkrebs. Brustkrebs stellt somit die häufigste Krebsneuerkrankung (26,8% aller Krebsneuerkrankungsfälle) und auch -todesursache bei Frauen dar (jährlich ca ; vgl. Abb. 1), Gebärmutterkörperkrebs die vierthäufigste Krebsneuerkrankung. Die anderen gynäkologischen Karzinome (Vagina, Vulva, etc.) sind hingegen recht selten und werden deshalb hier nicht weiter berücksichtigt. Das mittlere Erkrankungsalter bei Brustkrebs liegt mit ca. 62 Jahren knapp sieben Jahre unter dem mittleren Erkrankungsalter bei Krebs insgesamt. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate für Brustkrebspatientinnen liegt im Mittel bei 79% (RKI, 2006). Bei frühzeitiger Entdeckung steigen die Heilungschancen. Das mittlere Erkrankungsalter bei Eierstockkrebs ist mit ca. 68 Jahren etwas höher als bei Brustkrebs. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate liegt im Mittel bei nur 41% (RKI, 2006) und ist hier auch relativ konstant, wohingegen die Mortalität bei anderen Krebserkrankungen eher rückläufig ist. Ein Grund für die schlechtere Prognose der Eierstockkrebserkrankungen liegt in dem Zeitpunkt der Entdeckung. Eierstockkrebs wird in der Regel erst entdeckt, wenn er bereits weiter fortgeschritten ist. Im Gegensatz zum Brustkrebs, der häufig frühzeitig tastbar ist, verursacht Eierstockkrebs erst viel später in seiner Entwicklung wahrnehmbare Beschwerden. Mehr als die Hälfte aller Betroffenen erkranken zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr an Gebärmutterkrebs. Korrekterweise sollte man bei Gebärmutterkrebs, die den Gebärmutterkörper betrifft, von Gebärmutterschleimhautkrebs sprechen, da nicht der Korpus selber, sondern eben die ihn auskleidende Schleimhaut von der Erkrankung betroffen ist. Etwa Frauen erkranken neu an Gebärmutterhalskrebs. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate liegt im Mittel bei 67% (Gebärmutterhals) und 77% (Gebärmutterschleimhautkrebs; RKI, 2006). Die Gebärmutterkrebserkrankungen sind im Verlauf demnach den Brustkrebserkrankungen sehr ähnlich. 1.3 Klassifikation: Stadieneinteilung der Krebserkrankungen Tumore werden nachdem sie von einem Pathologen als bösartig erkannt wurden hinsichtlich ihres Entwicklungsstadiums klassifiziert. Diese Klassifikation hat v. a. Bedeutung für die Prognose. Drei Informationen über den Tumor werden für die Klassifikation herangezogen: 1. der histologische Typ ( typing), 2. das Krankheitsstadium ( staging), 3. der Differenzierungsgrad des Gewebes ( grading). Je nach spezifischer Krebserkrankung unterscheidet sich die Klassifikation etwas. Zunächst wird auf Spezifika der Klassifikation bei Brustkrebserkrankungen eingegangen Brustkrebs (Mammakarzinom, Carcinoma mammae) Typing. Brustkrebs entsteht im Drüsengewebe der Brust (s. o.). Bei dem sog. In-situ-Karzinom begrenzt sich das entartete Zellwachstum auf die Drüsenläppchen und die Milchgänge. Es bleibt vor Ort und dringt nicht aus dem Drüsensystem heraus. Das bedeutet, dass dieser spezifische Typ nicht-invasiv ist und daher auch nicht metastasieren kann. Ein anderer Name dafür ist intraduktaler Krebs (intra = innerhalb und duktal = in Gängen also im Milchgang). Allerdings entstehen alle Brustkrebsarten, auch die invasiven, aus einem In-situ-Karzinom. Insofern kann das In-situ-Karzinom auch als eine Vorstufe des invasiven Brustkrebses bezeichnet werden. Wichtig ist, dass jeder invasive Brustkrebs einmal aus einem Insitu-Karzinom entstanden ist, aber nicht jedes Insitu-Karzinom entwickelt sich automatisch weiter zu einem invasiven Brustkrebs. Dennoch kann sich das intraduktale In-Situ-Karzinom über viele Zentimeter im Milchgang ausbreiten und eine beträchtliche Größe erreichen, die eine Entfernung der Brust notwendig machen kann. Etwa 15% aller Brustkrebsneuerkrankungen sind In-situ-Karzinome. Man unterscheidet zwei Arten: 1. Das duktale Karzinom in situ (DCIS) wächst in den Milchgängen (ca. 90% aller In-situ-Karzinome),

5 18 Kapitel 1 2. das lobuläre Karzinom in situ (LCIS) entsteht im Übergang der Mündung von Milchgängen in Drüsenläppchen (ca. 5 bis 10% aller In-Situ Karzinome). Bei den meisten Brusttumoren handelt es sich um gutartige, überwiegend vom Bindegewebe ausgehende Tumore (Fibroadenome), um mit Flüssigkeit gefüllte Hohlkörper ( Zysten) oder um Fettgeschwulste ( Lipome). Bei allen In-situ-Karzinomen findet, wie auch bei invasiven Formen des Brustkrebses, eine Einteilung nach Differenzierungsgrad der Zellen und Größe des Tumors statt. Die Typenunterteilung der infiltrierenden Tumore ist wie folgt (Berg, 2000): Haupttypen: invasives duktales Karzinom (mit ca. 75% der häufigste Typ der invasiven Brustkrebserkrankungen), invasives lobuläres Karzinom (ca. 15% der invasiven Brustkrebserkrankungen). Sondertypen: medulläres Karzinom (ca. 5% der Brustkarzinome; rundlicher Tumor), muzinöses Karzinom (ca. 3% der Brustkarzinome; glänzendes Tumorgewebe), tubuläres Karzinom (ca. 2% der Brustkarzinome; röhrenförmige Struktur). Staging. Ausschlaggebend für die Prognose bei Brustkrebs sind Faktoren wie die Größe des Primärtumors zum Diagnosezeitpunkt, die regionale Ausbreitung des Tumorgewebes in die Lymphknoten der Brust oder Achselhöhle sowie das Vorliegen von Fernmetastasen. Die Bestimmung des Krankheitsstadiums erfolgt mit Hilfe der TNM- Klassifikation, die alle drei Faktoren abbildet. Das Klassifikationsschema wurde von der Internationalen Gesellschaft gegen Krebs (Union internationale contre le cancer, UICC) entwickelt und ist für verschiedene Krebserkrankungen anwendbar (Sobin & Wittekind, 2002). Das T steht für Tumor(größe), das N für noduli, also Lymphknoten und M für Metastasen. Tabelle 2 gibt detailliert Auskunft über die T -Komponente der TNM-Klassifikation. In-situ-Karzinome werden unter der Bezeichnung T is ausgewiesen. Tabelle 3 und 4 enthalten Informationen über die N - und die M -Komponente der Klassifikation. Tabelle 2: Tumorgröße als Klassifikationsmerkmal T x T 0 T 1 T 1a T 1b T 1c T 2 T 3 T 4 T 4a T 4b T 4c T 4d N x N 3 Primärtumor kann nicht beurteilt werden Kein Anhalt für Primärtumor Tumor bis 2 cm in größter Ausdehnung Tumor bis 0,5 cm in größter Ausdehnung Tumor 0,5 cm bis 1 cm in größter Ausdehnung Tumor 1 cm bis 2 cm in größter Ausdehnung Tumor 2 cm bis 5 cm in größter Ausdehnung Tumor mehr als 5 cm in größter Ausdehnung Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf die Brustwand oder die Haut Mit Ausdehnung auf die Brustwand Mit Ödem (einschließlich Apfelsinenhaut), Ulzeration der Brusthaut oder Satellitenmetastasen der Haut der gleichen Brust Kriterien 4a und 4b gemeinsam Entzündliches (inflammatorisches) Mammakarzinom Tabelle 3: Lymphknotenbefall als Klassifikationsmerkmal Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden Keine regionären Lymphknoten befallen Krebszellen in beweglichen ipsilateralen axillären Lymphknoten Krebszellen in ipsilateralen axillären Lymphknoten, untereinander verbacken oder in andere Strukturen fixiert Krebszellen in ipsilateralen Lymphknoten entlang des Brustbeins Anmerkungen. Regionär bezieht sich darauf, dass der Zustand der Lymphknoten beschrieben wird, die dem Tumor am nächsten liegen. Bei der Brust sind das in erster Linie die der Achselhöhe (axillär) auf der Seite der erkrankten Brust (ipsilateral).

6 Theoretischer Hintergrund 19 Tabelle 4: Absiedlungen als Klassifikationsmerkmal M x M 1 Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden Keine Fernmetastasen Fernmetastasen Beispiel 1: Wenn der Tumor einer Patientin als T 1 klassifiziert wird, heißt das, dass der Tumor weniger als 2 cm groß ist, kein Lymphknotenbefall vorgefunden wurde und keine Absiedlungen (Metastasen) in anderen Organen nachgewiesen werden konnte. Beispiel 2: Wenn der Tumor einer Patientin als T 2 klassifiziert wird, dann bedeutet dies, dass der Tumor größer als 2 cm, aber maximal 5 cm groß ist, dass Lymphknoten befallen sind, aber keine Metastasen gefunden wurden. Die Patientin aus Beispiel 2 hat eine schlechtere Prognose als die Patientin aus Beispiel 1, aber beide haben noch gute Heilungschancen, wenn nicht zu viele Lymphknoten befallen sind. Je mehr Lymphknoten befallen sind, desto wahrscheinlicher ist, dass eine der abgesiedelten Zellen auch weiter vorgedrungen ist. Generell gilt: Je mehr Lymphknoten befallen sind, desto ungünstiger ist die Prognose. Gewöhnlicherweise gestaltet es sich schwierig, mit Betroffenen über ihre Prognose zu reden. Die ärztlichen Kollegen nehmen oft zu Recht Abstand davon, genaueres über den Verlauf zu sagen, weil man im Einzelfall ja nie weiß. Das häufigste Argument ist demnach, dass die statistische Wahrscheinlichkeit zwar bekannt ist, aber für den Einzelfall keine zuverlässige Aussage gemacht werden kann. Diese Argumentation hat durchaus ihre Berechtigung, denn tatsächlich weiß man nicht, wie sich die Erkrankung der einzelnen Frau entwickelt. Aber wir halten es gleichzeitig für wichtig, dieses Gespräch mit der Patientin nicht zu vermeiden, sondern ihre Fragen über den Verlauf wahrheitsgemäß und nach bestem Wissen zu beantworten, ohne auszuweichen auch wenn die Prognose ungünstig ist. Eine allgemeinverständliche Erklärung, wie man zu dieser Prognose kommt, sollte mit besprochen werden. Bei einigen Klassifikationen steht vor dem TNM noch ein kleines p oder ein kleines c. Das kleine c bedeutet, dass die Klassifikation auf einer klinischen Untersuchung beruht, wohingegen das p anzeigt, dass bereits ein Pathologe das Gewebe im Detail untersucht hat. Die p -Klassifikation ist in der Regel zuverlässiger und genauer als die c -Klassifikation. Die Behandlungsstrategie wird unterschiedlich ausfallen in Abhängigkeit von der TNM-Klassifikation. Die TNM-Klassifikation kann zu einer Stadieneinteilung führen. Patientinnen im Frühstadium haben Tumore, die kleiner als 5 cm sind und bei denen die Lymphknoten höchstens im beweglichen ipsilateralen axillären Verlauf befallen sind. Wenn Metastasen gefunden werden, ist eine Klassifikation als Frühstadium nicht mehr möglich. Ein fortgeschritteneres (späteres) Stadium liegt auch dann vor, wenn die Lymphknoten befallen sind bei einem sonst kleinen Primärtumor (T 0 ). Tabelle 5 zeigt die Verbindung zwischen der TNM-Klassifikation und der Stadieneinteilung. Tabelle 5: Stadien einer Brustkrebserkrankung Stadium 0 T is Stadium I T 1 Stadium IIA T 0 T 1 T 2 Stadium IIB T 2 T 3 Stadium IIIA T 0 T 1 T 2 T 3 Stadium IIIB T 4 allen alletn 3 Stadium IV allet allen M 1 Grading. Beim Grading erfolgt die Bestimmung des Differenzierungsgrades der Zelle. Je besser eine Zelle ausdifferenziert ist, desto gutartiger ist die Entartung der Zelle, da sie noch am meisten Ähnlichkeit mit der gesunden Zelle aufweist. Eine gesunde Zelle ist gewöhnlich sehr differenziert. Man beurteilt hier also die Ähnlichkeit des Aussehens der kranken Zelle mit dem einer gesunden Zelle. Beurteilt werden dabei v. a. das Aussehen des Zellkerns und die Zellteilungsgeschwindigkeit. Die häufigste Einteilung wird durch den Buchstaben G gekennzeichnet. Der Differenzierungsgrad geht von G 1 (gut differenziert) bis zu G 4 (undifferenziert) mit G 2 (mäßig differenziert) und G 3 (schlecht differenziert). Des Weiteren kann ein L für lympathic invasion anzeigen, ob Einbrüche in Lymphgefäße vorliegen bzw. ein V für venous invasion Tumorausbreitungen in die Blutgefäße kodieren. Bei

7 20 Kapitel 1 beiden Klassifikationen steht ein L 0 bzw. V 0 für einen negativen Befund, d. h. die Lymph- bzw. Blutgefäße sind frei von Tumorzellen. Ein L 1 bzw. V 1 steht für einen positiven Befund, d. h. Tumorzellen sind in den Lymph- bzw. Blutgefäßen und stehen somit für eine ungünstigere Prognose. Manchmal kommt es vor, dass ein Tumor nach einer Operation auch noch mit dem Buchstaben R versehen wird. R steht hier für die Sauberkeit (also die Tumorfreiheit) des Resektionsrandes (das Gewebe, das um den Tumor herum mit entfernt wurde). Die Abkürzung steht für Residual Tumor (Resttumor). Im optimalen Fall sollte der Resektionsrand frei von Krebszellen sein (R 0 ). Manchmal lassen sich aber noch Krebszellen in dem Randgewebe unter dem Mikroskop erkennen (R 1 ). Wenn man sie sogar mit bloßem Auge erkennen kann, dann findet man die Kennzeichnung R 2. Ein Resektionsrand, in dem noch Tumorzellen entdeckt werden, macht häufig eine zweite Operation erforderlich (Nachresektion). Bei der feingeweblichen Untersuchung (Histologie) werden die Tumore auch dahingehend bewertet, ob sie durch Hormone im Wachstum beeinflussbar sind. Dieses Gewebemerkmal, der sog. Hormonrezeptor, wird bei 70 bis 80% der Patientinnen mit Hilfe eines Tests gefunden, der prüft ob und wie viele Hormonrezeptoren auf den Krebszellen vorhanden sind. Je mehr hormonsensible Zellen der Tumor aufweist, desto günstiger ist der Krankheitsverlauf. Positive Hormonrezeptoren sind die Voraussetzung für eine adjuvante Anti- Hormontherapie. Ein gutes Ansprechen auf diese Therapie ist bereits ab 1% positiver Zellen beobachtet worden. Ebenfalls bei der Histologie wird auch der HER2- neu-wert ermittelt, ein Wachstumsfaktor, der angibt, ob dieser Wachstumsfaktorrezeptor vermehrt in den Tumorzellen vorhanden ist und somit eine gesteigerte Bildung von HER2-neu-Rezeptoren auf der Zelloberfläche anregt. Dies würde auf ein erhöhtes Risiko für Metastasen hinweisen. Das Testergebnis wird mit einem Punktwert von 0 bis 3 angegeben (negativ = 0, positiv = 1+ oder 2+ oder 3+). Für eine Antikörpertherapie (z. B. mit Herceptin) wird ein dreifach positives Testergebnis (3+) gefordert. Bei einem zweifach positiven Ergebnis wird der FISH-Test durchgeführt, der nicht das Eiweiß auf den Zellen, sondern direkt die genetische Veränderung in den Krebszellen nachweist. Die Voraussetzung für eine Antikörpertherapie ist erfüllt, wenn der FISH-Test positiv ist. Quadranten. Zur Lokalisation des Tumors findet man darüber hinaus eine Aufteilung der Brust in Quadranten. Der Mittelpunkt des Achsensystems liegt bei der Brustwarze. Die Quadranten werden als oben innen, oben außen, unten innen und unten außen bezeichnet. Abbildung 2 zeigt diese Aufteilung der Brust und die Häufigkeit, mit der ein Tumor in einem der Quadranten liegt. 15% 5% 15% 55% 10% Abbildung 2: Häufigkeit, mit der die Quadranten der Brust von einem Tumor befallen sind Genitalkrebserkrankungen Die Einteilung bei Genitalkrebserkrankungen ist sehr ähnlich zu der beim Brustkrebs. Beim Staging wird das Krankheitsstadiums ebenfalls mit Hilfe der TNM-Klassifikation bestimmt, allerdings unterscheidet sich insbesondere das T ein wenig von dem der Brustkrebserkrankungen. Tabelle 6 stellt die Tumorgröße als Klassifikationsmerkmal für die wichtigsten Genitalkrebserkrankungen dar. Das N und M ist bei den Genitalkrebserkrankungen ähnlich zu der Klassifikation in Tabelle 3 und 4. Die Stadieneinteilung bei Krebserkrankungen der weiblichen Geschlechtsorgane kann auch nach der FIGO-Einteilung (International Federation of Gynecology and Obstretrics) erfolgen. Wenn man diese auf Eierstockkrebserkrankungen anwendet, ist folgende Einteilung möglich: Stadium FIGO I: der Tumor befällt ein oder beide Eierstöcke), Stadium FIGO II: der Tumor breitet sich im Becken aus, Stadium FIGO III: der Tumor breitet sich in der Bauchhöhle aus oder befällt Lymphknoten, Stadium FIGO IV: der Tumor hat die Bauchhöhle verlassen.

8 Theoretischer Hintergrund 21 Tabelle 6: Tumorgröße als Klassifikationsmerkmal bei den häufigsten Genitalkarzinomen Gebärmutterschleimhaut Gebärmutterhals Eierstock T is Carcinoma in situ Carcinoma in situ T 1 T 2 T 3 T 4 Der Tumor erstreckt sich nur auf den Gebärmutterkörper Ausdehnung auf den Gebärmutterhals Ausbreitung außerhalb der Gebärmutter (einschließlich Scheidenbefall), verbleibt aber innerhalb des kleinen Beckens Ausdehnung über das kleine Becken hinaus, Infiltration der Schleimhaut der Harnblase oder des Enddarms Der Tumor beschränkt sich auf den Gebärmutterhals Ausdehnung auf Scheide (obere 2/3) und das seitliche Bindegewebe des Gebärmutterhalses Ausdehnung auf das untere Scheidendrittel und Ausstreckung bis an die Beckenwand Überschreitung des kleinen Becken oder Einwuchs in die Blasen- oder Enddarmschleimhaut Der Tumor beschränkt sich auf die Eierstöcke Beide Eierstöcke sind befallen und Ausdehnung in das Becken Einer oder beide Eierstöcke und Ausdehnung auf den Dünndarm oder außerhalb des kleinen Beckens, aber im Bauchraum 1.4 Risikofaktoren für die Entstehung von Krebserkrankungen Die Ätiologie der Krebserkrankungen ist noch nicht umfassend erforscht, um das Auftreten der Erkrankung ausreichend erklären zu können. Die meisten Risikofaktoren gelten übergreifend für Krebserkrankungen im Allgemeinen. Eine Ausnahme bildet die genetisch-familiäre Disposition, die insbesondere für Brustkrebs deutlich gegeben ist. Gene, die bei Mutation direkt an der Bildung von Krebszellen beteiligt sind, nennt man Protoonkogene. Bisher sind etwa 50 Protoonkogene bekannt. Für Brustkrebs sind hier insbesondere das BRCA 1 und 2 zu nennen. Das Lebenszeitrisiko für die Trägerinnen dieser Gene, an Brustkrebs zu erkranken, beträgt 80 bis 85%. Trotz des Fortschritts der Identifizierung Brustkrebsrelevanter Protoonkogene muss im Gedächtnis behalten werden, dass nur 5 bis 10% aller Brustkrebserkrankungen eine solche genetisch-familiäre Ursache haben. Der weitaus größere Teil der Brustkrebserkrankungen scheint somit durch andere Faktoren bedingt zu sein. Der wichtigste Risikofaktor ist das Alter. Je älter eine Person ist, desto größer ist das Risiko, von einer Krebserkrankung betroffen zu sein. Es sind eine Reihe von Risikofaktoren bekannt, bei denen davon ausgegangen wird, dass sie das Erkrankungsrisiko für Brustkrebs erhöhen. Dazu gehören u. a. Faktoren des Lebensstils wie z. B. Übergewicht, Rauchen, geringe körperliche Aktivität und Alkoholkonsum, aber auch hormoneller Status und genetische Disposition. Diskutiert werden auch reproduktive Faktoren, wie eine frühe erste Regelblutung (Menarche), späte erste Schwangerschaft, geringe Anzahl von Schwangerschaften, kurzes bzw. kein Stillen oder späte Menopause. Ein weiterer Risikofaktor ist die Exposition von ionisierenden Strahlen. Ultraviolette Strahlen bzw. Sonnenstrahlen sind beispielsweise ein ätiologischer Faktor für Hautkrebs. Aber auch Röntgenstrahlen (bei starker Dosis) und radioaktive Strahlen können Krebsneuerkrankungen produzieren. Einen weitereren Faktor stellen chemische Karzinogene dar. Darunter fallen fünf Stoffgruppen: Aromatische Kohlenwasserstoffe (z.b. als Rückstand bei unvollständiger Verbrennung organischer Substanzen), aromatische Amine, Nitrosamine (Reaktionsprodukt zwischen Aminen und Nitrit, relative große Mengen davon im Zigarettenrauch), Mykotoxine (giftige Substanzen, die von Pilzen abgesondert werden) und anorganische Stoffe wie z.b. Uran, Beryllium, Chrom, Cadmium, Asbest, Teer usw. Eine konsequente Tabakabstinenz könnte zum Beispiel 90% der Lungenkrebserkrankungen verhindern. Nikotinmissbrauch kann aber

9 22 Kapitel 1 auch die Immunabwehr der Vagina reduzieren, was zu einer erhöhten Infektionsgefährdung führt (und damit zu einem erhöhten Risiko einer Genitalkrebserkrankung, s.u.). Alkohol wird ebenfalls als Risikofaktor diskutiert. Hier ist aber anzumerken, dass der ätiologische Zusammenhang vermutlich stärker durch die mit Alkohol assoziierten, ungünstigen Lebensgewohnheiten, die Ernährung und das Ausmaß an Bewegung bedingt ist. Zur ungesunden Ernährung zählen zuviel Fette und Eiweiße, zuwenig Mineralien und Vitamine und unbewusstes Aufnehmen von Düngemittelrückständen sowie das daraus resultierende Übergewicht. Die Ernährung kann ebenfalls Einfluss nehmen auf die Immunabwehr (z. B. der Genitalorgane). Viruserkrankungen werden ebenso als Risikofaktoren angenommen. Es wird geschätzt, dass bei ca. 15% aller Krebserkrankungen weltweit Viren beteiligt sind. Ein für das vorliegende Manual relevantes Beispiel sind die Papilloma Viren (HPV), Tabelle 7: Anteil von Umweltfaktoren an Krebstodesfällen (in Prozent, nach Doll & Peto, 1980 aus Grulke & Larbig, 2001) Variable Prozentsatz aller Krebstoten wahrscheinlichste Schätzung Bandbreite glaubhafter Schätzung Tabak Alkohol 3 24 Nahrungsmittel Sexualbereich Arbeitsplatz 4 28 Luftverschmutzung 2 > 15 geopysikaliche 3 24 Faktoren Infektionen Tabelle 8: Risikofaktoren für Brust- oder Genitalkrebserkrankungen (aus: Die blauen Ratgeber, Band 3, Deutsche Krebshilfe, 2003b) In jungen Jahren Geschlechtsverkehr und häufig wechselnde Sexualpartner Chronische Infektionen und Viruserkrankungen, die durch Geschlechtsverkehr übertragen werden (z.b. Papilloma-Virus) Verminderte Immunabwehr der Scheide (durch Nikotinmissbrauch und mangelnde Vitaminzufuhr) Gebärmutterhalskrebs Gebärmutterschleimhautkrebs Bereits Brust- oder Dickdarmkrebs Strahlentherapie im Bauch- oder Beckenraum vorgenommen Östrogenhaltige Einnahme von Arzneimitteln ohne Gestagenzusatz Eierstockkrebs Bereits an Brust-, Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erkrankt Brustkrebs Brustkrebserkrankungen in der nahen Verwandtschaft später Eintritt in die Wechseljahre, Hormonersatztherapie in Klimakterium und Postmenopause Kinderlosigkeit oder ein höheres Alter bei der ersten Geburt Carcinoma in-situ Kinderlosigkeit Kinderlosigkeit eine frühe erste Regelblutung (Menarche) Zuckerkrank, Bluthochdruck > 50 Jahre > 50 Jahre Übergewicht, Bewegungsmangel, fett- und kalorienreiche Ernährung und regelmäßiger Alkoholkonsum