Die allogene Nabelschnurtransplantation heutiger Stand des Wissens

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1 Die allogene Nabelschnurtransplantation heutiger Stand des Wissens Sommer 2010 TEIL I Häufig verwendete Abkürzungen CB GvHD HSTZT HLA = Cord blood (Nabelschnurblut) = graft versus host disease = Abstossungsreaktion, wobei entweder der Empfänger das Transplantat abstösst oder die Spenderzellen die Gewebe des Empängers angreifen = Hämopoetische (= blutbildend) Stammzelltransplantation = human leukocyte antigen = menschliches Gewebeverträglichkeitsmerkmal auf Leukozyten (weissen Blutkörperchen) KM = Knochenmark PB = Peripheres Blut 1 Einheit CB = Inhalt einer Nabelschnur 1

2 Zusammenfassung Für Patienten mit schweren Blutkrankheiten oder Lymphdrüsenkrebs, die mit konventioneller Therapie nicht geheilt werden können und die keinen passenden Familienoder Fremdspender für eine HSTZT-Transplantation haben, gibt es heute allgemein anerkannte, alternative Stammzellquellen für eine Transplantation: Die haplo (halb) HLA-identischen Stammzellen eines Familienmitgliedes klassischerweise der Mutter und das fremde Nabelschnurblut (CB). Die Ergebnisse der haploidentischen und der CB-Transplantation sind heute weltweit vergleichbar, wobei einzelne grosse Zentren mit der einen oder der anderen Methode mehr Erfahrung haben. Über die haploidentische Transplantation wird später auf unserer Website berichtet. Hier wird der heutige Stand des Wissens über die CB-Transplantation besprochen. Das CB ist reich an unreifen, stark vermehrungsfähigen Stammzellen. Die immunologischen Begleitzellen im Transplantat sind naiv und greifen darum das Empfängergewebe weniger stark an, verursachen darum weniger GvHD, auch wenn das CB nicht vollkommen HLA-identisch ist. Heute gilt Identität von mindestens 4 von 6 Antigenen als Voraussetzung. Die ABO-Blutgruppe spielt bei der CB-Transplantation keine Rolle. Eine Einheit CB enthält obschon seine Konzentration an Stammzellen gross ist nicht genügend Stammzellen für die Transplantation eines Erwachsenen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass mehrere CB-Einheiten ohne Schaden für den Empfänger zu einem Transplantat vereinigt werden können, auch wenn der Empfänger mit keinem der beiden CBs noch die beiden CBs untereinander identisch sind. Eines der CBs gewinnt einige Wochen nach der Transplantation die Oberhand, das zweite ist dann im Empfänger nicht mehr nachweisbar. Allerdings wird empfohlen 2 CB s zu wählen, die sich vom Empfänger in ähnlicher Art unterscheiden. Ein grosser Vorteil des CB ist seine unmittelbare Verfügbarkeit. Aus weltweiten CB- Banken kann Information vor allem HLA und Zellzahl über dort eingefrorene CBs abgerufen und allenfalls geeignetes CB an das entsprechende Transplantationszentrum geschickt werden. Bei der Fremdspendersuche im Vergleich geht für Patienten mit rasch fortschreitenden Krankheiten oft kostbare Zeit verloren. Heute läuft mit der Fremdspendersuche automatisch auch eine Suche nach passendem CB. Ein Nachteil des CB ist, dass durch die Untersuchung nach der Geburt eine Erbkrankheit des Spenders nicht ausgeschlossen werden kann. Auch dürfen dem gleichen Spender keine weiteren Stammzellen oder Immunzellen entnommen werden, sollte der Empfänger im Verlaufe seiner Krankheit solche brauchen. CB-Transplantation ist auch nach reduzierter ( Mini ) Chemotherapie und Bestrahlung möglich, sodass auch ältere (bis 60-jährige) und stark vorbehandelte Patienten davon profitieren können. 2

3 Die heutigen Ergebnisse der CB-Transplantation sind annähernd vergleichbar mit Resultaten der herkömmlichen HSTZT, wenn die Patienten zur Zeit der Transplantation in gutem Allgemeinzustand sind, wenig Vorbehandlung gehabt haben und eine grosse Zahl CB-Stammzellen erhalten haben. Das Medikament Methotrexat zur Vorbeugung von GvHD nach CB-Transplantation wird heute nicht mehr gegeben, weil es im Unterschied z.b. zu Sandimmun das Angehen des Transplantates verzögert oder gar ganz verhindert. Die Forschung beschäftigt sich mit möglichen Verbesserungen, z.b. der Vermehrung von CB-Stammzellenn unter Laborbedingungen. Auch die Applikation direkt ins Knochenmark wird geprüft - das Angehen des CB soll damit verbessert werden. Vom Einfrieren eigener Stammzellen in privaten CB-Banken für allfälligen späteren Gebrauch wird derzeit abgeraten; die Kosten stehen in keinem Verhältnis zum Nutzen, und die Hoffnung auf Gewebersatz mittels eigener Srammzellen hat sich nicht erfüllt. Vorgeschichte Nach der Geburt gilt die Sorge dem neugeborenen Kind; die äusserlich unschöne und scheinbar leblose Nachgeburt wird entsorgt. Die lange als Aberglaube belächelte Hoffnung auf lebensfördernde Eigenschaften der Nachgeburt es ist ein alter Brauch, die Plazenta an der Wurzel eines jungen Baumes einzupflanzen hat sich nun aber bewahrheitet. Im Labor erwies sich die Plazenta als reiche Quelle verschiedener Wachstumsfaktoren, u.a. für Blutstammzellen. Das Nabelschnurblut (CB) erwies sich als Lebensquelle schlechthin. Schon kurz nach der Entdeckung der blutbildenden Stammzelle in den 70er Jahren fiel den Forschern auf, dass das CB in Kultur nicht nur mehr, sondern auch grössere Kolonien bildet als Knochenmark und Blut der Erwachsenen. In jene Zeit fiel auch die Entwicklung der klinischen Blutstammzelltransplantation: Die Verwendung von CB anstelle von Knochenmark (KM) oder peripherem Blut (PB) als Stammzellquelle drängte sich auf. Die ersten Transplantationen von CB an ein älteres HLA-identisches Geschwister wegen einer schweren Blutkrankheit waren erfolgreich und lösten einen Boom aus. Kinder wurden gezeugt in der Absicht und Hoffnung, das Neugeborene passe als Spender für ein älteres erkranktes Geschwister (S. Roman von Jodi Picoult: Beim Leben meiner Schwester ). Dank künstlicher Befruchtung können die passenden Ei- und Samenzellen schon vor ihrer Einpflanzung gewählt werden. Diese Möglichkeit hatte eine hitzige ethische Debatte entfacht, um die es nun wieder stiller geworden ist, wohl, weil es inzwischen auch klar geworden ist, dass ihr Missbrauch Fabrikation von gesunden Retorten-Wunschkindern technisch schwerer ist als zunächst angenommen. Die Anwendungsmöglichkeiten für CB wurden damals teils über-, teils unterschätzt. Die Vorstellung, dass man aus Stammzellen jedes beliebige Gewebe züchten könnte, war einer der Beweggründe für die Einrichtung von privaten Nabelschnurbanken, in denen CB für allfälligen späteren Eigengebrauch gefroren und aufbewahrt wird. Die Absurdität, dass zum Beispiel ein 50-jähriger, der einen Herzinfarkt erleidet, durch seine 50 Jahre lang 3

4 gefrorenen Zellen (die dann zu Herzmuskelzellen heranreifen müssten) geheilt werden könnte, wurde erkannt. Umso mehr wurde klar, dass CB für andere Patienten als Stammzellquelle in Betracht gezogen werden muss, was sich als richtig erwies. So entstanden weltweit öffentliche CB-Banken. Die erste Schweizer Nabelschnurbank entstand 1999 in Basel. Jetzt wachsen diese Banken stetig und damit die Möglichkeit, dass für einen Patienten ein passendes Transplantat gefunden wird. Warum Nabelschnurblut? Jede Stammzellquelle hat ihre Vor- und Nachteile, was nicht bedeutet, dass man für jeden Patienten die bestmögliche wählen kann. Auf dieser Prioritätenliste steht das CB zuunterst (zuoberst steht ein HLA-identisches Geschwister). Dennoch können die speziellen Eigenschaften des CB dem Patienten zugute kommen. Jedes Blutstammzelltransplantat besteht aus blutbildenden Stammzellen, die langfristig das Blut und das Immunsystem des Empfängers wieder herstellen und Begleitzellen, die das Angehen der transfundierten Stammzellen im KM erleichtern. Diese Begleitzellen gehören zum Immunsystem und können mehr oder weniger aggressiv oder tolerant sein. So sind die Immunzellen im CB als Teil des ungeborenen Kindes relativ tolerant, weil sie während der Schwangerschaft kaum mit immunologischen Reizen in Kontakt gekommen sind. Damit sind sie auch weniger aggressiv gegen die Gewebe des Empfängers und verursachen weniger GvHD, sogar, wenn die HLA-Antigene nur teilweise übereinstimmen. Die selben Eigenschaften der Immunzellen bewirken jedoch auch, dass sie als Begleitzellen für das Angehen der Stammzellen schwächer sind als jene in KM und PB des Erwachsenen. Abstossung des Transplantats oder sein verzögertes Angehen bleiben ein Problem bei der CB-Transplantation. Diese relative Schwäche der Immunzellen erklärt auch, warum Patienten nach CB-Transplantation über lange Zeit infektanfällig sind, ihr Immunsystem ist so unreif wie jenes eines Neugeborenen. Ein weiterer Nachteil der CB-Transplantation ist die geringe Zellzahl in einer CB-Einheit. Dies wird heute durch die Kombination von 2 Einheiten CB z.t. wettgemacht. Mehr ist besser, jedoch welche Kombination von wie vielen CB-Einheiten am besten ist, muss noch aufgeklärt werden. Ein Nachteil des CBs als Stammzellquelle ist die Möglichkeit, dass eine unbemerkte Erbkrankheit auf den Empfänger übertragen wird. Ein Vorteil des CB ist jedoch, dass die Wahrscheinlichkeit einer Virusübertragung (z.b. AIDS) noch kleiner ist als bei Fremdspendertransplantation. Bei letzterem ist eine Neuansteckung kurz vor der Spende nie mit Sicherheit ausgeschlossen. Einer der grossen Vorteile des CB ist seine rasche Verfügbarkeit. Die Suche nach einem Fremdspender, dessen Motivation und die Beschaffung seiner Stammzellen ist vergleichsweise aufwändiger und zeitraubend. Der Entschluss, die Fremdspendersuche für einen Patienten aufzugeben, ist immer schwer, weil die Hoffung, doch noch einen Spender zu finden, nie null ist. In manchen Fällen ist es klüger, auf HLA-identisches CB oder eine haploidentische Familientransplantation auszuweichen, bevor die 4

5 Grundkrankheit durch rasches Fortschreiten den Patienten untransplantierbar gemacht hat. Wie verläuft die CB-Transplantation? In der Schweiz sind zur Zeit 5 Frauenkliniken eingerichtet, CB nach international geltenden Richtlinien zu entnehmen und einzufrieren. Das korrekte Sammeln von CB muss erlernt werden, die Sammelstellen müssen von einer der Institutionen JACIE oder Netcord akkreditiert sein. Das Einverständnis für die Spende des CB an eine öffentliche CB-Bank gibt die Gebärende vor Einsatz der Wehen. Wenn das Kind geboren ist, wird die Nabelschnur abgeklemmt, solange die Nachgeburt in der Gebärmutter ist. Der Zeitpunkt für die Blutentnahme muss richtig gewählt werden; zu frühe Entnahme bedeutet Blutverlust für das Neugeborene, zu späte dagegen eine Einbusse an CB für das Einfrieren. Das steril entnommene CB wird auf seinen Zellgehalt, speziell die enthaltenen Stammzellen untersucht. Die Zellen werden im Referenzlabor in Genf HLA-typisiert. Im übrigen muss das CB den selben Qualitäts- und Sicherheitskriterien genügen wie jede Transfusion. Dann wird das CB sogenannt biologisch (mit Temperatursenkung von einem Grad pro Minute) eingefroren und die Informationen darüber in einer international zugänglichen Datenbank gespeichert. CB-Banken sind heute mehrheitlich privat finanziert. Ein Transplantat kosten ca. SFr 25' Damit werden die Unkosten der Sammelstelle und des CB-Registers nur zum Teile gedeckt. Je mehr CB transplantiert wird, desto eher werden diese Institutionen selbsttragend. Heut gibt es in der Schweiz 2 CB-Banken, in Basel und in Genf. Wenn für einen Patienten ein Fremdtransplantat gesucht wird, läuft automatisch mit der Fremdspendersuche auch die Suche nach passendem in mindestens 4 von 6 HLA- Antigen übereinstimmenden CB. Ein Transplantat muss mindestens 3.5 x 10 7 kernhaltende Zellen pro kg Körpergewicht des Empfängers enthalten. Damit diese Zahl erreicht wird, müssen oft 2 CB-Einheiten kombiniert werden. Wenn die Transplantation geplant ist, wird das CB in gefrorenem Zustand vor Beginn der Chemotherapie des Empfängers an das entsprechende Transplantationszentrum geschickt und dort nach dem Auftauen nochmals auf den Gehalt an lebenden Zellen und seine Sterilität untersucht. Das CB wird heute intravenös verabreicht wie andere Stammzelltransplantate (siehe unten über mögliche andere Applikationswege). 5

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