Das neoadjuvante / adjuvante Therapiekonzept Prof. Dr. Andreas Schneeweiss

Transkript

1 Das neoadjuvante / adjuvante Therapiekonzept Prof. Dr. Andreas Schneeweiss Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Universitäts-Klinikum Heidelberg 34. Heidelberger Frühjahrssymposium des NCT Kommunikationszentrum DKFZ, 11. Februar 2017

2 Hennigs A, et al. BMC Cancer 16:734-42, 2016 Überleben nach invasivem Mammakarzinom bei multidisziplinärer Behandlung im Brustzentrum Heidelberg (N=3.603, mf/u 55 Monate) ~95% ~86% Abkürzungen: LCR, local control rate; DFS, disease-free survival; DDFS, distant disease-free survival; OS, overall survival; ROS, relative overall survival

3 Hennigs A, et al. Breast Cancer Res Treat 160:491-9, 2016 Anteil Patientinnen mit primärem, nicht-metastasiertem Mammakarzinom und Indikation zur Chemotherapie im Brustzentrum Heidelberg (N=2.222 von 5.703, insges. 39%) 48% 34%

4 Hennigs A, et al. Breast Cancer Res Treat 160:491-9, 2016 Relativer Anteil an neoadj. bzw. adj. chemotherapierten Pat. mit primärem, nichtmetastasiertem Mammakarzinom im Brustzentrum Heidelberg (N=2.222) 58% 65% 42% 35%

5 Vorteile der neoadjuvanten (präoperativen) Therapie Frühzeitige Beurteilung der Wirksamkeit von Systemtherapien anhand der Wirkung auf den Brusttumor (In-vivo-Sensitivitätstestung) Zeitgewinn für genetische Beratung und Testung für Beratung vor onkoplastischen Operation bei schwangeren Patientinnen Verbesserung der Operabilität und Erhöhung des Anteils brusterhaltender Operationen Pathologische Komplettremission (pcr) ist ein Surrogatmarker für besseres Überleben

6 Hennigs A, et al. Breast Cancer Res Treat 160:491-9, 2016 pcr-raten nach neoadjuvanter Chemotherapie im Brustzentrum Heidelberg (N=817) 41% ypt0/is ypn0 12% ypt0/is ypn0

7 Metanalyse: Assoziation von pcr (ypt0/is ypn0) und Ereignis-freies bzw. Gesamt-Überleben nach NACT beim EBC (N=11.955) 100 EFS 100 OS Event-free survival (%) HR 0.48 (95% Cl = ) Pathological complete response No pathological complete response Time since randomisation (years) Overall survival (%) HR 0.36 (95% Cl = ) Pathological complete response No pathological complete response Time since randomisation (years) CI = confidence interval Assoziation auf Patientenebene in allen Studien bestätigt! Cortazar P, et al. Lancet 384:164-72, 2014

8 Metanalyse: Assoziation zwischen Odds Ratio für pcr (ypt0/is ypn0) und Hazard Ratio für Ereignis-freies bzw. Gesamt-Überleben nach NACT beim EBC (N=11.955) Auf Studienebene keine Assoziation, aber sind für diese Assoziation auf Studienebene die Voraussetzungen in allen Studien erfüllt? Cortazar P, et al. Lancet 384:164-72, 2014

9 Voraussetzungen für die Übertragung einer höheren pcr auch auf Studienebene in ein besseres Überleben Berücksichtigung des Subtypen (TNBC und HER2+ (v.a. HR-) > HR+) Valide Bestimmung der pcr (präoperative Markierung, Detektion der Narbe ) Nein? Korrekte Definition der pcr (ypt0 ypn0 oder ypt0/is ypn0) Bewertung der neoadjuvanten Therapieregime (gleiche Wirkung auf Primarius und Mikrometastase) Beachtung der adjuvanten Systemtherapie ( Verwässerung der Vorhersagekraft durch effektive adjuvante Salvagetherapie z.b. bei HR+ endokrine Therapie) Ausreichende statistische Power (Powerberechnungen mit Überleben als Endpunkt) Nein Nein

10 Assoziation zwischen pcr und EFS nach neoadjuvante Ctx bzw. neoadjuvante Ctx plus HER2-gerichteter Therapie Gianni L, et al. Lancet Oncol 17: , 2016

11 Hennigs A, et al. Breast Cancer Res Treat 160:491-9, 2016 pcr-raten (ypt0 ypn0) nach neoadjuvanter Chemotherapie in Subgruppen im Brustzentrum Heidelberg (N=817) Pertuzumab-Effekt HER2+: 68% Trastuzumab-Effekt TN: 46% HR+ HER2-: 23%

12 PAMELA (Phase II, N=151): Assoziation zwischen Intrinsischem Subtyp und pcr (ypt0/is) nach Chemotherapie-freier, neoadjuvanter Therapie mit Trastuzumab + Lapatinib Prat AA, et al. SABCS 2016 (S3-03)

13 PAMELA (Phase II, N=151): Assoziation zwischen Intrinsischem Subtyp und pcr (ypt0/is) nach Chemotherapie-freier, neoadjuvanter Therapie mit Trastuzumab + Lapatinib Prat AA, et al. SABCS 2016 (S3-03)

14 Hennigs A, et al. Breast Cancer Res Treat 160:491-9, 2016 pcr-raten (ypt0 ypn0) nach neoadjuvanter Chemotherapie in Subgruppen im Brustzentrum Heidelberg (N=817) HER2+: 68% Carboplatin-Effekt? TN: 46% HR+ HER2-: 23%

15 1. Cortazar P, et al. Lancet 2014; 2. Ando M, et al. BCRT 2014; 3. Sikov WM, et al. J Clin Oncol 2015; 4. von Minckwitz G, et al. Lancet Oncol 2014; 5. Petrelli F, et al. BCRT 2014 Verbesserung der pcr-raten durch Platin beim TNBC 70 p=0,003 Anteil Patienten mit pcr (%) ypt0/is ypn0 26 ypt0/is ypn0 61 ypt0/is ypn0 p=0, ypt0/is ypn0 ypt0/is ypn0 p=0, ypt0 ypn0 ypt0 ypn0 P<0, ypt0 ypn0 ypt0 ypn0 TNBC HR 0.24 (N=992)

16 G6 (retrospektive Analyse, N=193): Assoziation zwischen Homologer Rekombinations-Defizienz (HRD), Ereignis-freiem Überleben und Art der neoadj. Chemotherapie beim TNBC: PM bzw. PM+Carboplatin (PMCb) Von Minckwitz G, et al. SABCS 2016 (P )

17 Therapeutische Angriffspunkte in der Interaktion zwischen Krebserkrankung und Immunsystem ( Cancer-Immunity Cycle ) Chen DS, Mellmann I. Immunity 39:1-10, 2013

18 GeparNuevo (Phase II, N=174): Neoadjuvant nab-pac fi EC ± Durvalumab beim TNBC PI: Loibl S (Frankfurt); Co-PIs: Schneeweiss A (Heidelberg), Untch M (berlin)

19 Mechanism of Action of RNA (LIP) Immunotherapy 1 intravenous injection of RNA (LIP) 3 RNA TLR7 Transient leukopenia Transient thrombocytopenia 5 circulation 2 endosome spleen APC IFNAR 4 IFN-α T 6 IL-6 TNF-α IP-10 NK B T cell proliferation (1) RNA (LIP) provides protection against RNase mediated degradation enabling intravenous administration of RNA. (2) RNA (LIP) is selectively internalized via antigen-presenting cells (APC) residing in the spleen. (3) RNA binds to TLR7 in endosomes which results in APC activation. (4) IFN-α secreted by activated APCs leads to transient activation of other splenic cell populations thereby creating a proinflammatory milieu together with other cytokines (TNF-α, IP-10, IL-6). (5) IFN-α enters circulation leading to transient hematological changes. (6) Epitopes generated by processing of RNA-encoded antigens are presented to T cells resulting in their proliferation in an antigen-specific manner and consequently in (7) efficient tumor cell killing. BioNTech Tumor Tumor cell killing 7

20 Hennigs A, et al. Breast Cancer Res Treat 160:491-9, 2016 pcr-raten (ypt0 ypn0) nach neoadjuvanter Chemotherapie in Subgruppen im Brustzentrum Heidelberg (N=817) HER2+: 68% TN: 46% HR+ HER2-: 23%

21 Krankheits-freies Überleben in Abhängigkeit vom Clinical-Pathological Stage + Estrogen receptor status and Grade Score (CPS-EG Score) Mittendorf E A et al. J Clin Oncol 29: , 2011

22 Marmé F, et al. Eur J Cancer 53:65-74, 2016 Krankheits-freies Überleben in Abhängigkeit vom Clinical-Pathological Stage + Estrogen receptor status and Grade Score (CPS-EG Score) N=1954 (nur HR+ HER2-)

23 Marmé F, et al. Eur J Cancer 53:65-74, 2016 Krankheits-freies Überleben in Abhängigkeit vom Clinical-Pathological Stage + Estrogen receptor status and Grade Score (CPS-EG Score) N=1954 (nur HR+ HER2-) Kandidaten für post-neoadjuvante Therapiekonzepte Standardtherapie Experimentelle Therapie z.b. Penelope Breast (HR+ HER2-): Endokrine Therapie ± Palbociclib

24 CREATE-X (Phase III): Standard vs. Standard + Capecitabine bei non-pcr nach neoadjuvanter Chemotherapie DFS, OS (N=885) Toi M, et al. SABCS 2015 (S1-07)

25 Neoadjuvante Therapie des Mammakarzinoms: Quo vadis Die Optimierung der neo/adjuvanten Systemtherapie senkt die Mortalität stetig; derzeitige Heilungsrate beim PBC in Deutschland ca. 80% Die neoadjuvante Systemtherapie hat Vorteile gegenüber der adjuvanten: Sie ermöglicht die in-vivo Sensitivitätstestung - Auf individueller Patientenebene ist die tpcr assoziiert mit einem verbesserten Ereignis-freien und Gesamtüberleben - Auf Studienebene ist diese Assoziation auch gegeben, wenn bestimmte Voraussetzungen erfüllt sind - Alternativ erlaubt der CPS-EG Score eine verbesserte Prognoseabschätzung beim HR+ HER2- Maca Sie erlaubt die frühe Identifikation von Patienten mit persistierend hohem Rezidivrisiko als Voraussetzung für die Anwendung post-neoadjuvanter Therapiekonzepte (z.b. Penelope B, IRIS) Die duale Antiköpertherapie (bei HER2+ BC) bzw. Carboplatin (bei TNBC unabhängig vom gbrca/hrd-status) haben die tpcr-rate signifikant erhöht Eine weitere Verbesserung scheint durch genauere, molekulare Charakterisierung (Intrinsische Signatur) oder den Einsatz innovativer Substanzen (z.b. Checkpoint- Inhibitoren) möglich

26 Heidelberg Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!