CUSHING KRANKHEIT UND SYNDROM

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1 CUSHING KRANKHEIT UND SYNDROM Dr. med. Peter Igaz PhD DSc Klinik II. der Inneren Medizin Medizinische Fakultät Semmelweis Universität

2 Morbus Cushing Cushing Syndrom Hypercortisolismus Überproduktion von Glukokortikoiden ACTH, Glükokortikoide, selten CRH Klassifikation Morbus Cushing (ACTH-produzierende Hypophysenadenome) ACTH-abhängig Cushing Syndrom Nebennierenkrankheit (Adenom oder Karzinom) ACTH-unabhängig Ektope ACTH (sehr selten CRH) Überproduktion ACTH-abhängig Iatrogen häufigste, meistens schwierigste

3 Epidemiologie 10 % der Hypophysentumoren sind ACTH-produzierend Frauen-Männer: 8:1 Von allen M. Cushing/Syndrom Patienten: 70% M. Cushing (Inzidenz 5-25/Million/Jahr) 10-20% Nebennierentumor (Adenom und Karzinom) 10-20% Ektope ACTH Produktion

4 Symptome des Cushing-Syndroms 1. Rotes, rundes Gesicht 90% (Vollmond, Plethora) Stammbetonte Fettsucht 85% Diabetische Stoffwechsellage 85% Hypertonie 80% Hypogonadismus 75% (Amenorrhö, Libido- und Potenzverlust) Osteoporose 65% Striae rubrae, hämorrhagische Diathese 60%

5 Symptome des Cushing-Syndroms 2. Muskelschwäche 65% Hirsutismus 70% Knöchelödeme 55% Büffelhocker 55% Akne 55% Rücken- und Knochenschmerzen 50% Psychische Veränderungen 45% Schlechte Wundheilung 35% (z.b. ulcus Cruris) Polyurie, Polydipsie 30% Kyphose 25% Nierensteine 20% Leichte Polyzythämie 20% + Hypokalämie, Hypernatremie, Alkalose meistens bei Ektopen Cushing

6 Endokrinologische Funktionsdiagnose Fehlende Tagesrhytmik (normal Cortisolspiegel um Mitternacht: 0-5 μg/dl im Serum) im Serum und Speichel Mangelnde Suppression (>1.8 μg/dl) nach 1 mg Dexamethason (Kurztest, overnight) Erhöhtes freis Cortisol im 24-Stunden-Urin

7 Hormonelle Differenzialdiagnose von M. Cushing und Cushing-Syndrom ACTH-Plasmakonzentration Dexamethason-Hemmtest mit höheren Dosen 4x2 mg täglich für 2 Tage oder 8 mg overnight (kurze Form) Suppression >50 % bei M. Cushing Keine Suppression bei Cushing Syndrom CRH-Stimulationstest 100 μg CRH i.v. Stimulation bei M. Cushing Keine Stimulation bei Cushing Syndrom

8 Pseudo Cushing Cushing-ähnlicher Phenotyp Fettsucht, Depression, Alkoholiker keine totale Hemmung bei Dexamethason Kurztest Differenzialdiagnostik: Keine Hypophysenadenome Kein Nebennierentumor Dexamethasonsuppression mit CRH-Stimulation (Janofsky-Test) Mangelnde Komplikationen Keine Progression Leberfunktionswerte Anamnese

9 Bildgebende Verfahren Hypophyse: sella MRT Nebennieren: Bauch CT und MRI Nebennierenszintigraphie mit markierten Cholesterol (Szintadren)

10 Ektope ACTH-Produktion Aggressive Form von Cushing-Syndrom. Sehr hohe Cortisolwerte. Hyperpigmentation. Hyperplasie beiden Nebennieren. Hypokalemie, Alkalose, Ödemen (Mineralokortikoid Aktivität) Paraneoplastisches Syndrom. Ätiologie: Carcinoid der Lunge Kleinzelliges Bronchuscarzinom Carcinoid des Thymus Bösartiges Thymoma Phäochromozytom Pankreastumor Medulläre Schilddrüsentumor

11 Diagnose von ektopen ACTH Produktion Sella CT, MRI Sinus petrosus inferior Kathetherisierung Thorax CT/Bronchoskopie Somatostatinrezeptor-Scan (Octreotid) Bauch CT

12 Krankengeschichte von einem Fall von ektopen ACTH-Syndrom Mann, 49 Jahre alt. Okt Diab. mell. th. Metformin Jan Insulinbedarf steigt, Hyperpigmentation, Hypokalemie (se K: mmol/l), Hypernaträmie ( mmol/l), metabolische Alkalose (ph: 7.55, HCO3-: 43 mmol/l, BE: 18 mmol/l). Serum Aldosteron: 22.3 ng/dl (norm.: 5-15) Kortisol: g/dl am Morgen (normal: 3-25 g/dl, nmol/l) ACTH: 392 pg/ml le matin (normal: pg/ml).

13 Bauch CT mit der Hyperplasie von beiden Nebennieren Hyperplastische Nebennieren

14 Bild vom Somatostatin Scan Milz Isotopen Sammlung verdächtig für einen Lungentumor der rechten paravertebralen Region Leber Nieren

15 Thorax CT mit der verdächtigen Lesion

16 Die sicherste Diagnose in dubiosen Fällen: Katheterisierung von Sinus petrosus inferior Blutabnahme direkt von beiden Sinus petrosus inferior (Katheter durch V. femoralis) CRH (100 μg i.v.), Blutabnahmen regelmäßig bis 30 min. Diagnostisch: zweifaches Unterschied zwischen den zwei Seiten, oder dreifaches Unterschied zwischen einer Seite und der Peripherie

17 Therapie von m. Cushing Hypophysektomie Transsphenoidal (transseptal, paraseptal) Supraorbital Irradiationstherapie der Hypophyse Cortisolhemmende Medikamente Ketoconazol von Markt zurückgerufen Metopyron (Hemmung des 11β-Hydroxylase) Aminogluthetimid Etomidat schnellwirkende Anesthetik Bilaterale Adrenalektomie Pasireotid neue Somatostatinderivat unter klinischen Untersuchung

18 Nelson-Syndrom nach bilateralen Adrenalektomie Die Entfernung von beiden Nebennieren leitet zum Ausfall vom negativen Feedback. Cushing wird heilen, aber die Adenome wächst weiter. Makroadenome, daß sehr aggressif ist, lokale Komplikationen entstehen. Enormer ACTH-Spiegel, Hyperpigmentation.

19 Therapie von adrenalen Cushing-Syndrom Adrenalektomie Laparotomie Laparoskopie Cortisolhemmende Medikamente o,p -DDD (Lysodren, Mitotan) in Nebennierenkarzinom Ketoconazol vom Markt zurückgerufen Metopyron (Hemmung des 11β-Hydroxylase) Aminogluthetimid Etomidat intravenös schnellwirkend - Anesthetik Trilostan (gegen erhöhte mineralokortikoid Aktivität)

20 Behandlung von ektopischen ACTH- Syndrom 1. Entfernung oder Behandlung der Tumor (Kemo-, Radiotherapie). 2. Somatostatin Analoge 3. Hemmer der Glukokortikoiden Biosynthese Ketokonazol, Mitotan, Aminogluthetimid 4. Bilaterale Adrenalektomie