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1 Editorial Board Organ der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft Schriftleitung Gerhard K. Lang, Ulm Gariele E. Lang, Ulm Herausgeer N. Bornfeld, Essen G. I. W. Duncker, Halle G. Graner, Salzurg H. Kaufmann, Gießen G. Eckert, Senden (Aktuelle Augenheilkunde) S. Orgül, Basel Wissenschaftlicher Beirat W. Behrens-Baumann, Magdeurg J. J. De Laey, Gent A. F. Deutman, Nijmwegen J. Draeger, Hamurg C. Er, Berlin F. Grehn, Würzurg R. Guthoff, Rostock A. Joussen, Kçln A. Kampik, München I. Maumenee, Baltimore D. Mojon, St. Gallen T. Reinhard, Freiurg J. M. Rohrach, Tüingen K. Shimizu, Maeashi G. P. Theodossiadis, Athen A. Wessing, Essen Z. Zagórski, Lulin Editor emeritus G. O. H. Naumann, Erlangen Verlag Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße 14 D Stuttgart Postfach D Stuttgart 1863 von Karl Wilhelm v. Zehender im Zusammenwirken mit Theodor Sämisch und Alrecht von Graefe gegründet, um den Bedürfnissen des am Patienten tätigen Augenarztes in Klinik und Praxis zu dienen. Die Leser werden seitdem fortlaufend üer Ergenisse und Proleme der klinischen Forschung durch die Pulikation von Originalareiten, Beoachtungen und Üersichtsartikeln unterrichtet. Gelistet im Journal Citation Report: aktueller Impact Factor (2006) = 0,679

2 Üersicht 555 Git es eine medikamentçse Therapie der altersedingten Makuladegeneration? Derzeitiger Stand und neue therapeutische Ansätze Is There a Drug Therapy for Age-Related Macular Degeneration? Current Status and New Therapeutic Approaches Autoren Institut Schlüsselwçrter l " AMD l " Zytokine Kominationstherapie l " Key words l " AMD l " cytokines comination therapy l " eingereicht akzeptiert Biliografie DOI /s Klin Monatsl Augenheilkd 2008; 225: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenzadresse Prof. Dr. Alert J. Augustin Augenklinik Klinikum Karlsruhe Moltkestraße Karlsruhe Tel.: ++ 49/7 21/ Fax: ++ 49/7 21/ @compuserve.com A. J. Augustin, I. Offermann Augenklinik Klinikum Karlsruhe Zusammenfassung Die altersedingte Makuladegeneration (AMD), in der westlichen Welt eine der führenden Ursachen für Erlindungen (im Sinne des Gesetzes) im hçheren Alter, wird unterteilt in eine häufigere (ca. 85% der Fälle) trockene und eine feuchte Form. Alterungsprozesse führen ei der trockenen AMD zu Alagerungen von zellulären Aauprodukten im Bereich des retinalen Pigmentepithels und der Bruch schen Memran mit der Folge degenerativer Veränderungen. Die chorioidale Neovaskularisation (CNV) verursacht ei der feuchten AMD eine rasch progrediente Minderung des zentralen Sehvermçgens. Komplexe Prozesse wie Hypoxie und/oder Entzündungsreaktionen führen üer eine erhçhte Expression von angiogenen Signalmolekülen zur Entstehung einer CNV. Daei erscheint vor allem die Ausschüttung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (vascular endothelial growth factor [VEGF]) eine esondere Rolle zu spielen. Verschiedene monotherapeutische Ansätze wie photodynamische Therapie oder die intravitreale Gae von VEGF-Inhiitoren sind mittlerweile zugelassen oder efinden sich im Endstadium der klinischen Erproung. Die klinischen Ergenisse zw. die Notwendigkeit häufiger Behandlungen lassen eine Monotherapie langfristig als nichtpraktikael erscheinen. Der Fokus zukünftiger Entwicklungen wird daher in Analogie zur Onkologie auf der Untersuchung von Kominationsstrategien liegen, die sowohl die Pathogenese der Erkrankung wie auch Begleiteffekte der einzelnen Therapieansätze erücksichtigen müssen. Astract Age-related macular degeneration (AMD) is the major cause of legal lindness in society today. In dry AMD age-related changes in Bruch s memrane and RPE result in the accumulation of cell deris with consequent degeneration. In the less common ut more aggressive form, wet AMD, hypoxia and inflammation lead to an upregulation of different growth factors such as VEGF resulting in formation of choroidal neovascularisation. Different therapeutic modalities have evolved to address this prolem. Examples are photodynamic therapy to eradicate choroidal neovascularisation (CNV) via a physiochemical reaction or intravitreal application of anti-vegf agents to stop leakage of fluid from the same CNV. The overall results have een either disappointing or not practical ecause of the necessity of chronic treatment. The treatment goal continues to evolve to that already realised in oncology which is for a cure. This mandates the investigation of comination strategies. Comination strategies should focus on utilising the differing mechanisms of action on the pathogenesis of the disease all the while minimising the side effects of the individual therapeutic agents. Einführung Die altersedingte Makuladegeneration (AMD) führt zu einer Minderung des zentralen Sehvermçgens und ist eine der führenden Ursachen für Erlindungen im Sinne des Gesetzes ei üer 65-Jährigen in der westlichen Welt [35, 45, 87]. Sie wird unterteilt in die häufigere trockene oder atrophische AMD und die seltenere, jedoch aggressiver verlaufende feuchte oder exsudative AMD.

3 556 Üersicht Die Photorezeptoren der Netzhaut stehen in unmittelarer Nacharschaft zum darunter liegenden retinalen Pigmentepithel (RPE). Im Laufe des Leens nimmt die Pigmentepithelzelldichte a und die Bruch sche Memran sowie das choriokapillare Gewee zeigen Degenerationserscheinungen. Bruch sche Memran und die Choriokapillaris werden rüchig, die Zahl der Gefäße nimmt a, was die metaolische Aktivität reduziert und zur Hypoxie führt. Diese vaskuläre Atrophie kominiert mit einer Begleitentzündung wird als Basismechanismus für die Entwicklung einer trockenen AMD angesehen. Außerdem lagern sich aufgrund der reduzierten Transportfähigkeit zelluläre Aauprodukte zwischen der Bruch schen Memran und dem retinalen Pigmentepithel a. Diese kçnnen als sog. Drusen imponieren [18, 56]. Die trockene AMD kann aufgrund unterschiedlicher morphologischer Veränderungen im Bereich des RPE und der Bruch schen Memran in trocken degenerativ und trocken konversionsgefährdet unterteilt werden. Weiche Drusen gehen mit einem erhçhten Risiko für das Entstehen einer feuchten AMD einher, hierei spielen entzündliche und immunologische Kettenreaktionen mit akuten vaskulären Veränderungen eine zentrale Rolle [6, 46, 56, 62, 67, 91, 93]. Neen den ülichen Untersuchungstechniken ist die altersedingte Makuladegeneration eine Domäne der ophthalmologischen Spezialdiagnostik. Die Fluoreszeinangiografie (l " A. 4) dient der Darstellung und Klassifizierung einer CNV in verschiedene Sutypen, sog. üerwiegend oder minimal klassische sowie okkulte Läsionen. Diese Unterteilungsform dürfte zwar zgl. der Therapieentscheidung an Bedeutung verlieren, spielt jedoch im Hinlick auf die Prognose weiterhin eine wichtige Rolle. Die optische Kohärenztomografie (OCT), die optische Schnitte durch die verschiedenen Netzhautschichten ermçglicht, liefert wichtige Zusatzinformationen üer das Ausmaß der Läsion, ist in der Lage, das Begleitçdem zu quantifizieren und eignet sich daher auch zur Verlaufseoachtung. Trockene AMD Die trockene AMD wird unterteilt in eine frühe und eine fortgeschrittene Form sowie die sog. geografische Atrophie. Klinisch sind die ersten funduskopischen Anzeichen der Erkrankung kaum von altersphysiologischen Veränderungen zu unterscheiden, der Üergang ist fließend (l " A. 1a). Das Endstadium die geografische Atrophie zeigt zentral am hinteren Pol ein scharf egrenztes, rundes, hypo- oder depigmentiertes Areal mit einem Schwund der retinalen Pigmentepithelzellen und einem Sichtarwerden der großen Aderhautgefäße (l " A. 1). Die fortgeschrittene atrophische Form geht meist mit einer schwerwiegenden Visusminderung einher [19]. Risiko für den Üergang in eine feuchte AMD Patienten mit großen, weichen Drusen und fokalen Hyperpigmentierungen im retinalen Pigmentepithel haen ein erhçhtes A. 1 a Altersphysiologische Veränderungen mit Pigmentepithelrarefizierung und -verklumpungen im zentralen Makulaereich. Geografische Atrophie das Endstadium der trockenen AMD. Durch den Schwund des retinalen Pigmentepithels werden funduskopisch am hinteren Pol die großen Gefäße der Chorioidea sichtar. A. 2 a, Klinisches Bild und schematische Darstellung des histologischen Befunds eines normalen Augenhintergrunds und einer trockenen konversionsgefährdeten AMD (weiche Drusen).

4 Üersicht 557 A. 3 Fundusfotografie a und OCT einer trockenen konversionsgefährdeten AMD. Die flauschigen, unscharf egrenzten Areale stellen sog. weiche Drusen dar. a Zentral sind Pigmentepithelveränderungen erkennar. Die optische Kohärenztomografie (OCT) zeigt kleine Aufwerfungen (weiche Drusen, Pfeile) im Bereich des retinalen Pigmentepithels. Risiko für das Entstehen einer Neovaskularisation (l " A. 2, 3) [20, 53]. Neen einer genetischen Prädisposition und dem erhçhten Leensalter stellen Rauchen und Adipositas weitere Risikofaktoren für das Fortschreiten der AMD dar [14, 22, 25, 43, 46 48]. Eenso kçnnen säurestailisierende und antientzündliche Medikamente, Hypertension sowie die vermehrte Aufnahme von fetthaltigen Speisen das Risiko für das Auftreten einer fortgeschrittenen AMD erhçhen [25, 53, 55, 76 78, 90]. Diät, Nahrungsergänzungsmittel, Antioxidantien Auch oxidativer Stress spielt ei der Pathogenese der AMD eine entscheidende Rolle [6, 18]. Daher soll die Aufnahme von Antioxidantien einen gewissen Schutz ieten [17]. Die Age-Related Eye Disease Study (AREDS) zeigte unter estimmten Voraussetzungen eine statistisch signifikante Reduktion der Wahrscheinlichkeit des Fortschreitens der AMD-Erkrankung unter oraler Antioxidantien- und Zinkeinnahme verglichen zur Placeogruppe [3]. Allerdings stellt die ARED Studie eine Interventionsstudie dar und sollte nicht mit präventiven Ansätzen, wie z.b. der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln, in Zusammenhang geracht werden. Eine Rationale für die Umstellung des Ernährungsverhaltens (s. o.) lässt sich aufgrund epidemiologischer Daten herausareiten, die Sinnhaftigkeit von Nahrungsergänzungsmitteln kann jedoch nur mit Langzeitstudien geklärt werden. AART Studie (Anecortave Acetate Risk Reduction Trial) Anecortavacetat ist ein angiostatisches Steroidderivat ohne kortikosteroidale Eigenschaften mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen: Es lockiert die Produktion von Urokinase-Plasminogen-Aktivator (upa) und Matrixmetalloproteinasen. Letztere sind für den Umau der Basalmemran und die Vorereitung der extrazellulären Matrix verantwortlich. Die plasmininduzierte Proliferation und Migration vaskulärer endothelialer Zellen wird eenfalls reduziert [28, 68]. Die AART Studie evaluiert Anecortavacetat als Präventivum ei Patienten mit erhçhtem Risiko für die Konversion in eine feuchte AMD [73]. In dieser Studie wurden Patienten mit einer erhelichen Visusminderung, edingt durch eine agelaufene feuchte AMD in einem Auge und dem Vorhandensein von Hochrisikoveränderungen im anderen Auge, eingeschlossen. Das Medikament wird als juxtasklerales Depot mittels einer speziell gekrümmten Kanüle alle 6 Monate appliziert [5]. Rheopherese Die Rheopherese eliminiert üer ein extrakorporales Schlauchsystem hochmolekulare Proteine, wie Firinogen, a 2 -Makrogloulin und LDL-Cholesterin; dies resultiert in einer Reduktion der Blut- und Plasmaviskosität, der Erythrozyten- und Thromozytenaggregation und veressert die Erythrozytenflexiilität. Diese Veränderungen induzieren eine essere Mikrozirkulation, was längerfristig eine Erholung der retinalen Funktion edeuten kann. Die MIRA-Studie (Multicenter Investigation of Rheopheresis for AMD) erreichte jedoch nicht den primären Endpunkt, lediglich retrospektive Sugruppenanalysen lassen weitere Untersuchungen dieses Ansatzes als sinnvoll erscheinen [60]. Prostaglandin-Applikation Zwei Pilotstudien zeigten eine neue Behandlungsmçglichkeit auf, die die Basis dieser Studie ilden. Patienten, die mit Prostaglandin E1 wegen schwerster Durchlutungsstçrungen der Beine (Stadium III/IV der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit mit Ruheschmerz und Geschwüren in den Beinen) ehandelt wurden, erfuhren eine unmittelare Veresserung der Sehschärfe. Eine Nachuntersuchung dieser Patienten erga, dass die meisten dieser Patienten an trockener AMD litten. Eine anschließende Studie ei 11 Patienten mit trockener AMD zeigte eine Veresserung der Sehschärfe und des Kontrastsehens nach der Infusion mit Prostaglandin E1. Prostaglandin E1 ist seit mehr als 20 Jahren zur Behandlung von Patienten mit schweren Durchlutungsstçrungen der Beine zugelassen. Daei konnte in mehreren kontrollierten Studien sowohl für die schwersten Stadien (Stadium III/IV: Ruheschmerz, Geschwüre) als auch für die sog. Schaufensterkrankheit (Stadium II: zeitweiliges Hinken) seine Wirksamkeit und gute Verträglichkeit nachgewiesen werden. Prostaglandin E1 zeichnet sich aus durch eine große Zahl von Wirkungsweisen wie unter anderem die Erweiterung von Blutgefäßen, Gerinnungshemmung, zellschützende und entzündungshemmende Wirkung und Hemmung der Produktion und Freisetzung von Wachstumsfaktoren. Die Bedeutsamkeit dieser Wirkungsweisen in der Therapie von trockener AMD ist noch nicht klar und soll im Zusammenhang mit dieser Studie untersucht werden [41, 51]. Beurteilung der Therapieansätze (Präventionsversuche) ei trockener AMD Auch die trockene AMD führt zu einem langsamen, irreversilen Verlust der zentralen Sehschärfe. Zudem kçnnen sich estimmte Formen der trockenen AMD jederzeit zu einer feuchten AMD entwickeln. Da die derzeitigen Therapiemçglichkeiten äußerst egrenzt sind, würden präventive zw. stailisierende Ansätze einen wesentlichen Fortschritt ei der Bekämpfung dieses Krankheitsildes darstellen. Neen den Ergenissen der ARED Studie und der AART Studie sind Aufklärungsareit und eine interdisziplinäre Betreuung der Patienten von allerhçchster sozioçkonomischer Relevanz.

5 558 Üersicht Bei der Entstehung einer chorioidalen Neovaskularisation stimulieren verschiedene Mechanismen (u. a. Geweeischämie, Entzündungsreaktionen) die Produktion von proangiogenen Signalmolekülen, die die Proliferation von vaskulären Endothelzellen fçrdern. Matrixmetalloproteinasen und Plasmin aktivieren eine proteolytische Kaskade und sorgen so für eine entsprechende Vorereitung der extrazellulären Matrix [66, 69]. Nur so ist die Bildung einer Neovaskularisation üer die Proliferation und Migration von Endothelzellen mçglich (l " A. 4, 5). Proangiogene Faktoren sind u.a. VEGF, firolast growth factor (FGF), Angiopoetine, transforming growth factor (TGF-a, TGF-), hepatocyte growth factor (HGF), connective tissue growth factor (CTGF), Interleukin-8 und extrazelluläre Matrixfaktoren [16, 33, 36, 50, 64, 93]. Antiangiogene Faktoren sind u. a. pigment epithelium derived factor (PEDF), Angiostatine und Endostatine [4, 34, 58, 61]. Feuchte AMD Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) VEGF fçrdert die Entwicklung von Neovaskularisationen auf verschiedene Weise. Es ist ein potentes Zellmitogen und unterstützt die Entwicklung von Endothelzellen durch Hemmung A. 4 Fundusfotografie a und Fluoreszeinangiografie einer chorioidalen Neovaskularisation mit Begleitlutung. Das Aufleuchten des Fluoreszeins (Hyperfluoreszenz) zeigt die Gefäßleckage der CNV. Siehe auch l " A. 5. der Apoptose. Ursprünglich wurde VEGF als vaskulärer Permeailitätsfaktor (VPF) indentifiziert [61]. Neen einer Erhçhung der Gefäßpermeailität fçrdert VEGF die Ausschüttung von Metalloproteinasen, während es die Expression von geweeezogenen Metalloproteinaseinhiitoren (tissue inhiitors of metalloproteinases (TIMP)) hemmt [79]. Zusätzlich stimuliert es die Ausschüttung von Endothelstickoxydsynthase, das entscheidend für die VEGF-induzierte Endothelzellproliferation ist [16]. VEGF wird in hohem Maße von den retinalen Pigmentepithelzellen ausgeschüttet [33, 16] und wird in 4 ophthalmologisch relevante Hauptisoformen unterteilt; dazu zählen VEGF 121,165,189 und 208. VEGF 165 ist im menschlichen Auge die dominierende Isoform, es scheint hauptverantwortlich für die Entwicklung von okulären Neovaskularisationen [33, 89]. VEGF indet an zwei Tyrosinkinaserezeptoren, VEGFR-1 und VEGFR-2 [23, 33]. VEGFR-2 indet VEGF mit einer schwächeren Affinität als VEGFR-1, allerdings wird angenommen, dass dieser Rezeptor eine grçßere Mediatorrolle in den angiogenen und permeailitätsfçrdernden Effekten spielt [33]. Evaluiert man diese multiplen Effekte kritisch, spielt VEGF ei der Neoangiogenese eine wesentlich Rolle, eine Antagonisierung dieses Faktors dürfte aer nicht in der Lage sein, die Rückildung eines ereits vorhandenen Gefäßes zu induzieren. Die durch VEGF induzierte Hyperpermeailität (VPF-Effekt) wird durch eine Antagonisierung aller Moleküle zwar effizient verhindert (s. a. u.), sodass sich primär v. a. der antiçdematçse (anti-vpf) Effekt als Steigerung der Sehschärfe manifestiert, von einer kausalen Behandlung i. S. einer Eliminierung der CNV zw. aller relevanten Stimulatoren kann nicht gesprochen werden. Vielmehr dürfte es sich ei den unterschiedlichen Präparaten um eine mehr oder weniger effiziente Antagonisierung der CNV-Neenwirkungen handeln (l " A. 5a, ). Therapiemçglichkeiten der feuchten AMD Noch is vor wenigen Jahren war die einzige Therapiemçglichkeit der feuchten AMD die Laserkoagulation der Gefäßneuildungen. Diese destruktive Methode hatte jedoch einen egrenzten Anwendungsereich und war zudem von einem hohen Rezidivrisiko A. 5 a, Schematische, angiografische und OCT-Darstellung des VPF-Effektes von VEGF (vermehrte Exsudation) sowie des Anti-VPF-Effektes eines VEGF-Antagonisten. Es kommt zur Reduktion des Ödems und zur Aflachung der Netzhaut (auch die typische foveale Einsenkung wird wieder sichtar), die CNV ist jedoch weiterhin vorhanden und wird nach Aau des Medikamentes erneut eine Leckage aufweisen, falls keine Wiederehandlung erfolgt.

6 Üersicht 559 ehaftet. Andere invasiv chirurgische Techniken wie suretinale Chirurgie, Makulatranslokation und -rotation, Strahlentherapie, transpupilläre Thermotherapie und Pigmentepitheltransplantation müssen heute als osolet zw. experimentell angesehen werden [1, 15, 29, 63]. Photodynamische Therapie (PDT) Die PDT nutzt die Anreicherung eines intravençs applizierten Photosensiilisators in der CNV, der durch Laserlicht (689 nm) aktiviert wird und so zu einer photodynamischen Reaktion vom Typ II führt. Die resultierenden oxidativen und andere Folgereaktionen haen eine Photothromose der CNV zur Folge. Verschiedene positiv verlaufene Studien führten zur Einführung dieses Verfahrens in die klinische Routine, es stand somit das erste selektive Behandlungsverfahren zur Verfügung. Nachteile sind die häufigen Wiederehandlungen und die Sehschärfenergenisse, die sich im Durchschnitt deutlich unter dem Ausgangsvisus efinden [85, 86, 92]. Gründe hierfür sind therapieinduzierte Entzündungsreaktionen gekoppelt mit einer vermehrten Expression von Wachstumsfaktoren, insesondere VEGF [75]. Triamcinolon Komination mit PDT Die oen erwähnten Nachteile legten schon frühzeitig den Entwurf einer Kominationsstrategie nahe, d. h. die Komination der photodynamischen Therapie mit einem entzündungshemmenden Präparat und einem Anti-VEGF-Präparat [10, 11, 75]. Das zu Beginn der PDT-¾ra einzige zur Verfügung stehende Medikament, mit dem Erfahrungen zur intravitrealen Gae existierten, war Triamcinolon [12, 24, 27, 84]. Tatsächlich gelang es, mithilfe der Kominationsstrategie nicht nur die Zahl der Wiederehandlungen zu senken, sondern auch das erste Mal ei diesem Krankheitsild eine signifikante Steigerung der Sehschärfe zu erzielen [10, 11, 42, 81]. Der gravierendste Nachteil, dieser üer einige Zeit als Standard durchgeführten Kominationsehandlung, ist eine mçgliche kortikosteroidinduzierte Steigerung des Augeninnendrucks, sodass eine Weiterentwicklung dieser Strategie, d. h. die Verwendung von Medikamenten mit geringeren Neenwirkungen asolut notwendig war. Anti-VEGF-Therapien Pegaptani Pegaptani ist ein polyäthylenglykose-(peg)-konjugiertes Aptamer, das die vorwiegend lçsliche VEGF-Isoform, VEGF 165, indet [31]. Die Ergenisse einer großen Multicenterstudie an allen Formen von Neovaskularisationen infolge AMD führten zur Zulassung dieses Medikamentes, das als Monotherapie alle 6 Wochen intravitreal appliziert werden muss [26, 30, 40]. Raniizuma Raniizuma (rhufa V 2) ist ein humanisiertes monoklonales Antikçrperfragment, das alle Isoformen von VEGF indet und zumindest in den Zulassungsstudien im 4 Wochenrhythmus intravitreal appliziert wurde [38]. Im Gegensatz zum Pegaptani wurde dieses Medikament selektiv studiert, d. h. in verschiedenen klinischen Studien wurden jeweils angiografische Unterformen untersucht. Es gelang hierei ei intravitrealer Applikation im 4-Wochenrhythmus das erste Mal mit einer Monotherapie signifikante Steigerungen der Sehschärfe hereizuführen (Studiendauer: 24 Monate). Interessanterweise werden diese positiven Effekte nicht mehr in diesem Ausmaß eoachtet, wenn alle Läsionen ehandelt werden und die Applikationsintervalle ausgedehnt werden [2, 21, 38, 39, 49]. Bei der PIER-Studie, einer randomisierten, placeokontrollierten Studie, ei der die Patienten drei monatliche Injektionen erhielten und dann weitere Injektionen im Drei-Monatsastand, konnte lediglich eine Visusstailisierung erreicht werden. Eine weitere, jedoch statistisch weniger solide Untersuchung (PrONTO [Prospective Optical coherence tomography imaging of patients with neovascular age-relatad macular degeneration Treated with intra-ocular Lucentis]) legt nahe, dass monatliche Injektionen evtl. doch nicht in allen Fällen erforderlich sind. Diese Erkenntnisse waren wohl auch die Grundlage für die Zulassung in Europa, wenngleich auf die Schwächen der PrONTO-Studie hingewiesen werden muss [37]. Das Erreichen eines durchschnittlichen Sehschärfengewinns von zwei Zeilen nach Raniizumainjektionen edeutet keineswegs, dass alle ehandelten Patienten einen signifikanten Anstieg an Sehschärfe erfahren. Die Studien zeigten einen Anstieg von drei und mehr Zeilen ei 34 40% der Patienten während ei der Mehrzahl eine Stailisierung zw. nur ein geringer Anstieg erzielt werden konnte [21, 72] Bevacizuma Bevacizuma, das Muttermolekül des Raniizuma, ist der vollständig humanisierte monoklonale Antikçrper und schon seit einiger Zeit zur Behandlung eines kolorektalen Karzinoms in Komination mit anderen Zytostatika zugelassen. Verschieden Fallserien zur intravitrealen Gae (Off-lael-Nutzung) zeigten ähnlich positive Ergenisse, jedoch eenfalls mit dem Nachteil der Notwendigkeit einer wiederholten Gae [13, 54, 57, 59, 80]. Anti-VEGF-Monotherapie das richtige Konzept? Die Studienergenisse der eiden Anti-VEGF-Präparate (Pegaptani, Raniizuma) legten eine Favorisierung des Raniizumas nahe, d. h. die Notwendigkeit der Antagonisierung aller Isoformen des Moleküls. Allerdings sind die Studienpopulationen nicht vergleichar, der Vorteil des Raniizumas relativiert sich zudem ei Verlängerung der Applikationsintervalle zw. der Behandlung aller angiografischen Sutypen. Zusätzliche Unsicherheit ist durch die unkontrollierte (Off-lael)-Anwendung des Bevacizuma entstanden. Eine kritische Analyse der Pathogenese/Pathoiochemie und molekulariologischen Veränderungen ei chorioidalen Neovaskularisationen legt zudem den Schluss nahe, dass es sich ei der Anti- VEGF-Monotherapie nicht um einen kausalen Ansatz handelt. Verschiedene Stoffwechselwege wie Entzündungsreaktionen und andere Wachstumsfaktoren leien unerücksichtigt. Man ist mit einer VEGF-Totallockade offensichtlich in der Lage, die CNV am Weiterwachsen zu hindern und die Neenwirkungen der CNV, wie Ödem und Exsudation üer den Antipermeailitätseffekt (Anti-VPF-Effekt) effizient zu antagonisieren (l " A. 5). Dies würde eine Langzeittherapie edeuten, was jedoch weder praktikael noch für den Patienten auf Dauer zumutar wäre. Neuere Therapieansätze Neuere Therapieansätze, die eenfalls in ein Kominationskonzept passen oder zur Prävention ei Risikopatienten eingesetzt werden kçnnen, aer auch ei proliferativer diaetischer Retinopathie relevant werden kçnnen, sind VEGF-Trap (selektive Bindung und Hemmung aller VEGF-Isoformen), small interfering RNA (sirna, Hemmung der mrna und somit der Produktion von VEGF), Proteinkinase-C-Inhiitoren (Hemmung des

7 560 Üersicht memranständigen Signalmoleküls) und die Gentransfertherapie zur vermehrten Produktion antiangiogener Faktoren wie PEDF (pigment epithelium derived factor). Sie efinden sich derzeit in unterschiedlichen Stadien der klinischen Erproung [32, 44, 70, 71, 74, 83, 94 96]. Git es eine medikamentçse Therapie der AMD? Die derzeitigen Therapieoptionen der altersedingten Makuladegeneration sind noch immer nichtzufriedenstellend. Die PDT zeigte zwar einen signifikanten Nutzen für einen Teil der Patienten, eine Visusstailisierung oder ein -anstieg wird nach PDT- Monotherapie leider nur selten erreicht. Zusätzlich sind die häufig erforderlichen Wiederehandlungen mit hohen Kosten verunden. VEGF-inhiierende Therapieansätze, im Besonderen Pegaptani (Anti-VEGF-Aptamer) und Bevacizuma/Raniizuma (Anti-VEGF-Antikçrper) erschienen zunächst vielversprechend und kçnnen vermutlich ei allen Patienten mit feuchter AMD zum Einsatz kommen. Insesondere die Notwendigkeit regelmäßiger Injektionen lassen diese Verfahren als Monotherapie langfristig als nichtpraktikael erscheinen. Auch wenn VEGF als wichtiges Signalmolekül ei der Entstehung von chorioidalen Neovaskularisationen identifiziert werden konnte, spielt die Ausschüttung anderer Zytokine wie z. B. Firolastenwachstumsfaktor (FGF), Angiopoetine, transformierender Wachstumsfaktor (TGF-a und TGF-), Hepatozytenwachstumsfaktor (HGF) u. a. eine eenso entscheidende Rolle [50]. Das morphologische Korrelat und die Pathoiochemie der feuchten AMD sowie die erwähnten, ernüchternden Ergenisse großer Medikamentenstudien zum Anti-VEGF-Konzept als Monotherapie (s. o.) führten in Analogie zur Onkologie zur Evaluierung verschiedenster Kominationsstrategien. Histopathologisch stellt eine chorioidale Neovaskularisation die Invasion zweier unterschiedlicher Geweearten (vaskulär und extravaskulär) in ein Fremdgewee dar. Die vaskuläre Komponente esteht aus Endothelzellen, zirkulierenden endothelialen Progenitorzellen und Perizyten. Die extravaskulären Zellen estehen aus Entzündungszellen, wie Makrophagen, Lymphozyten, Granulozyten, Fremdkçrperriesenzellen wie auch Firozyten, Myofirolasten, retinalen Pigmentepithelzellen und Gliazellen [82]. Ein optimierter Therapieansatz stellt eine Komination aus Medikamenten mit Angriffspunkten in eiden Komponenten des Zwei-Komponenten-Systems der CNV dar. Zusätzlich sollte die schonendste Methode zur Eliminierung der ereits vorhandenen Gefäßneuildung gewählt werden. Das initiale Konzept der Komination aus einer photodynamischen Therapie als iophysikalische Maßnahme gegen die estehende Gefäßneuildung, der Gae eines antiinflammatorischen Medikamentes und eines Anti- VEGF-Präparates sollte daher weiter verfolgt werden [7 12]. Ein großer Vorteil dieser Dreifachtherapie ist die gleichzeitige Antagonisierung von Stoffwechselwegen (Entzündung und VEGF-Expression), die nicht nur ei der Pathogenese der Gefäßneuildung eine Rolle spielen, sondern auch eine wesentliche Neenwirkung der photodynamischen Therapie darstellen. Hinzu kommt, dass Kortikosteroide als antiinflammatorischer Bestandteil dieses Ansatzes auch antiangiogene Eigenschaften, wenn auch auf weniger spezifischer Eene, esitzen. Erste Ergenisse dieser Dreifachtherapie sind sehr vielversprechend sowohl zgl. des Visusergenis als auch der Zahl der erforderlichen Wiederehandlungen [8]. Die Ergenisse dieser Pilotuntersuchungen [8] wurden mittlerweile von anderen Gruppen estätigt [52, 88]. Jedenfalls steht den Augenärzten mittlerweile ein umfangreiches medikamentçses Armentarium zur Bekämpfung der feuchten AMD zur Verfügung. Verschiedenste Kominationsansätze werden ereits eingesetzt [11, 52]. Das Ziel, die effiziente Bekämpfung dieses Krankheitsildes mit einem Behandlungszyklus und eine Steigerung der Sehschärfe erscheint mit Kominationsstrategien mçglich, die nun weitergehend und kontrolliert untersucht werden müssen (l " A. 6). Bereits oen wurde dargelegt, dass die wesentlich häufigere, trockene oder atrophische Form der AMD sicherlich weiterhin eine Domäne der Prävention darstellt. Hier sind massive Aufklärungsareit und Forschung im Hinlick auf Umweltfaktoren wie Licht und Ernährung erforderlich. Eine Risikoerhçhung durch das Rauchen und fettreiche Ernährung gilt ereits als gesichert und sollte immer wieder etont werden. Die Zahl der von diesem Krankheitsild Betroffenen nimmt stetig zu. Daher müssen sich zukünftige Untersuchungen sowohl auf präventive Maßnahmen als auch auf die essere Identifizierung von Risikokollektiven und die frühe Diagnose konzentrie- A. 6 Angiografische und OCT-Darstellung einer okkulten chorioidalen Neovaskularisation vor und 22 Wochen nach einmaliger Triple-Therapie (PDT kominiert mit intravitrealer Avastin- und Dexamethasoninjektion). Die Kontrollangiografie 22 Wochen nach Behandlung zeigt einen trockenen Netzhautefund. Die Netzhautdicke im Bereich der Fovea hat sich im Verlauf von 425 m auf 125 m verringert (OCT-Darstellung mit typischer fovealer Einsenkung). Die Sehschärfe ist von 0,5 auf 0,8 angestiegen.

8 Üersicht 561 ren. Mithilfe effizienter Therapieansätze, die vermutlich zu individualisieren sind, wird diese immer noch häufig zu Erlindung führende Erkrankung langfristig ekämpft werden kçnnen. Nur so wird unser Gesundheitssystem langfristig in der Lage sein, eine Therapie dieser Erkrankung leisten zu kçnnen. Literatur 1 Adel-Meguid A, Lappas A, Hartmann K et al. One year follow up of macular translocation with 360 degree retinotomy in patients with age related macular degeneration. Br J Ophthalmol 2003; 87: Adamis AP, Shimra DT, Tolentino MJ et al. Inhiition of VEGF prevents ocular neovascularisation in a non-human primate. Arch Ophthalmol 1996; 114: Age-related eye disease study research group. A randomized, placeocontrolled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, eta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss. Arch Opthalmol 2001; 119: Apte RS, Barreiro RA, Duh E et al. 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