Basics und Neuigkeiten der medikamentösen Antitumortherapie

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1 Silvia Edelmayr-Arbeiter :, und BCN Tagung Basics und Neuigkeiten der medikamentösen Antitumortherapie Brustkrebs ist die häufigste bösartige Krebserkrankung der Frau weltweit- in Österreich jede 8. Frau betroffen Männer sind seltener betroffen In den letzten Jahrzehnten verbesserte Behandlungsmöglichkeiten in Hinblick auf Wirksamkeit und Verträglichkeit In Österreich erkranken pro Jahr von Frauen an Brustkrebs Altersgipfel > 60 Jahre, 80% der Pat. sind über 50a Ursachen und Risikofaktoren für Brustkrebs Brustkrebsinzidenz ist in den letzten Jahren rückläufig Grund: Vorsorgeprogramme Erkennung von Vorstufen vermind. Einsatz der Hormonersatztherapie Verbesserung der Früherkennung und Behandlungsmöglichkeiten für zu einem Rückgang der Brustkrebssterblichkeit Genetische Risikofaktoren 5% der Brustkrebserkrankungen sind erblich (BRCA-1, BRCA- 2) Hormonelle Faktoren Hormonersatztherapie Weitere Faktoren Ionisierende Stahlung Übergewicht Zigarettenrauch Mehr als 20g Alkohol/d Vitamin D-Mangel Gibt es eine Heilungschance? Worüber wir heute sprechen Brustkrebs wir heutzutage meist in einem heilbaren Stadium diagnostiziert Wenn die Erkrankung in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird, ist das Ziel Stabilisierung der Erkrankung, Symptomkontrolle bei Erhaltung der Lebensqualität Standards in der neoadjuvanten o. adjuvanten Situation 3 Säulen der Therapie Chirurgie Internistische Chemotherapie Zielgerichtete Therapie HER-2 gerichtet Antihormonelle Therapie Strahlentherapie Management und Möglichkeiten in der Palliativsituation 1

2 Interdisziplinäre Zusammenarbeit Tumorboard Chirurgie Palliativmedizin Chirurgie Pathologie Operative Therapie Eckpfeiler der Behandlung Ziel: Brusterhaltende Therapie (BET) Nuklearmedizin Patient Grenzen der BET ungünstiges Verhältnis zwischen Brust- und Tumorgröße lokal fortgeschrittene Tumore Radiologie Strahlentherapie Mastektomie Neoadjuvante Therapie Physikalische Medizin Klinische Psychologie pcr und Prognose abhängig vom Subtyp Neoadjuvante Therapie = Chemo ± Immuntherapie vor der Operation, gelegentlich antihormonelle Therapie Indikation: ungünstiges Verhältnis zwischen Brust- und Tumorgröße Verbessertes chirurgisches Management Raten an AD und Mastektomie sinken in vivo testing der Medikamente Empfohlen bei TNBC, HER-2 pos. BC, LK Positivität Rate der pcr abhängig vom Subtyp pcr korreliert mit Überlebensvorteil Risikofaktoren zur Indikation für adjuvante Chemotherapie Adjuvante Therapie = Chemo ± Immuntherapie nach der Operation Ziel: Reduktion des Rückfallsrisikos 3 Säulen der medikamentösen Antitumortherapie Chemotherapie Antikörpertherapie Antihormonelle Therapie Grad 3-Tumor Hohes Ki-67 Niedriger Hormonrezeptorstatus HER2-Expression Triple-neg. Tumor (TNBC) Hoher 21-gene RS High-risk 70-gene Signatur über 3 Lymphknoten tumorinfiltriert 2

3 Adjuvante medikamentöse Therapie abhängig vom Subtyp Luminal A: ÖR + PR pos., HER2 neu negativ Ki-67 low (< 20%), RR niedrig endokrine Therapie Luminal B/Her2 negativ: ÖR pos., HER2 neu negativ Ki-67 high ( 20%) ± PR negativ o. niedrig, RR hoch endokrine Therapie + Chemotherapie Luminal B/Her 2 positiv: ÖR pos., HER2 neu positiv Ki-67 +, PR Status egal Chemotherapie+ Herceptin + endokrine Therapie Her2 positiv (non luminal): HER2 positiv ÖR + PR negativ Chemotherapie + Herceptin Basal-like Triple negativ : ÖR + PR negativ HER2 neu negativ Chemotherapie St. Gallen Konsensus 2013, Goldhirsch, Ann Oncol 00:1-18, 2013 Chemotherapie Standard adjuvant oder neoadjuvant? Triple-negative Tumore Therapie abhängig vom Subtyp Standard Kombination aus Anthrazyklinen und Taxanen ± zielgerichtete Therapie Probleme und Nebenwirkungen: Anthrazykline: Paravasat, Herzinsuffizienz, Infektionsrisiko Taxane: Haut und Nagelveränderungen, Infektionsrisiko Dermatitis, Polyneuropathie, Schmerzen zeichnen sich aus durch Fehlende Expression von Hormonrezeptoren und HER % aller Mammakarzinome Häufiger bei jungen Frauen und African- American Schlechtere Prognose als andere Subtypen Typ. genetischeveränderung: BRCA-1 Mutation Chemotherapie ist die einzige therapeutische Option! Zielgerichtete Therapie: Herceptin Goldstandard bei HER2-pos Brustkrebs HERA Studie 1a vs 2a Herceptin adjuvant Herceptin ist ein monoklonaler Antikörper, gerichtet gegen HER2 = zielgerichtete Immuntherapie, keine Chemotherapie seit über 10 Jahren im Einsatz. Weltweit wurden über eine Million Patienten mit Herceptin behandelt. Kein Unterschied im DFS, mehr Kardiotoxizität für 2a Herceptin 3

4 Herceptin iv Problem: Schlechte periphere Venensituation, Venenschädigung Aufwand beim Portanstechen Herceptin sc. versus iv. HannaH -Phase III, non-inferiority trial HER2+ EBC (N=596) R 1 :1 SC trastuzumab Operation IV trastuzumab pcr Neoadjuvant Docetaxel FEC 75 mg/m 2 500/75/500 % der Patienten mit pcr Adjuvant Trastuzumab IV 6 mg/kg q3w (8 mg/kg LD) 18 cycles/ 1year Follow-up: 24 mo Trastuzumab SC 600 mg q3w (5 ml) Quelle: Teilnehmerbefragung Satellitensymposium Roche beim 8ten EBCC in Wien 2012 Infusionsdauer 90 min Infektionsgefahr durch Venflon oder PORT Wynne et al., J Clin Pharmacol Published online 2012 Ismael et al. Lancet Oncol 2012; 13: Herceptin sc. zeigt eine vergleichbare Wirksamkeit VT: einfache und schnellere Applikation (Oberschenkel, 2-5 min.) Vergleichbares Nebenwirkungsprofil rhuph20: Enzym, baut Hyaluronsäure ab Subkutane Injektion mit/ohne rhuph20 Rolle der endokrinen Therapie Lösung ohne rhuph20 Lösung +rhuph U/mL 2/3 aller Mammakarzinome sind hormonabhängig, das heißt, sie besitzen Empfänger für weibliche Hormone (Östrogen, Progesteron) Endokrine Therapie als Basis der Behandlung Adj. endokrine Therapie (Tamoxifen oder Aromatasehemmer) reduzieren Rückfallsrisiko und Sterblichkeit Vor der Injection Sofort nach der Injection Vor der Injection Sofort nach der Injection Auch im Wechsel werden weibliche Hormone im Fettgewebe produziert Die Bilder zeigen den rechten und linken Arm von Pat 106 in der HALO Studie Halozyme Therapeutics, Data on file Endokrine Therapie adjuvante Situation Endokrine Therapie adjuvante Situation PRÄMENOPAUSAL Tamoxifen- bisherige Empfehlung 5a VERLÄNGERTE Therapie (10a) erwägen bei LK Positivität, Tumorgröße pt2, guter Verträglichkeit Endometriumkarzinomrisiko verdoppelt Häufigste Nebenwirkungen: Hitzewallungen, Wechselbeschwerden, Erhöhung des Thromboserisikos, pathologischer Aufbau der Gebärmutterschleimhaut POSTMENOPAUSALE Patientinnen Aromatasehemmer (bei KI Tam) - bisherige Empfehlung 5a VERLÄNGERTE Therapie? Studien laufen aktuell noch keine generelle Empfehlung zur Therapieverlängerung Häufigste Nebenwirkungen: Muskel- und Gelenksbeschwerden, Verschlechterung einer vorbestehenden Osteoporose (ev. KI gegen AI), erhöhtes Frakturrisiko Jakesz R et al. J Natl Cancer Inst 2007;99:

5 Strahlentherapie Nachsorge Ziel: Senkung der Lokalrezidivrisikos Nachsorge ist in Oberösterreich standardisiert Nachsorge dient der Früherkennung eines Rückfalls Indikation: nach BET nach Mastektomie, wenn RF vorhanden (Tumorgröße, Zahl der befallenen LK) Nachsorge beinhaltet: regelmäßige Kontrollen (klinische Kontrolle der Brust und Anamnese) beim behandelten Arzt Jährliche Mammographie Jährliche gyn. Kontrolle Kein Labor Apperative Untersuchungen nur bei Beschwerden Brustkrebs ist eine systemische Erkrankung und betrifft den ganzen Körper Möglichkeiten der systemischen palliativen Therapie Endokrine Therapie wirksam bei Hormonrezeptor positivem Brustkrebs Chemotherapie alleine oder in Kombination Antikörpertherapie wirksam bei HER2- pos. Brustkrebs Zometa oder Denosumab wirksam bei Knochenmetastasen, Antitumoreffekt Fortgeschrittener Brustkrebs Wir machen Fortschritte! Prognose bessert sich Therapieziele Symptomkontrolle Erhalt der körperlichen Leistungsfähigkeit Langfristiger Erhalt der Lebensqualität Individualisierte, krankheitsadaptierte Therapieführung HR positiver Brustkrebs: neue Therapiemöglichkeiten HER-2 positiver Brustkrebs: Fortschritt am größten Triple-negativer Brustkrebs: weniger Fortschritte, schlechtere Prognose 5

6 Stellenwert Palliativmedizin Verbesserung der Lebensqualität von Patienten und ihren Familien Hilfestellung bei Erkrankungsverarbeitung Schmerztherapie spezialisiertes Versorgungskonzept für Probleme körperlicher, psychosozialer und spiritueller Art Frühe Einbindung der Palliativmedizin verbessert Überleben! Therapie erfolgt krankheitsadaptiert und individualisiert zu berücksichtigen sind Einstellung zum Haarverlust Erwartungen und Wünsche der PatientInnen Beschwerden, Verhalten der Erkrankung Komorbiditäten, Alter und Allgemeinzustand Vorbehandlung Hormonrezeptor-, HER2-Status und Menopausenstatus Temel et al, NEJM 2010 Radbruch, L et al. 2010; WHO 2007 Therapie abhängig von bestimmten Faktoren Günstige Prognose Pos. Rezeptorstatus, Rückfall >2a, minimaler Organbefall, keine tumorbedingten Beschwerden Ausschöpfung der endokrinen Therapien Ungünstigere Prognose Neg. Rezeptorstatus, Rückfall <2a, ausgedehnter Organbefall, tumorbedingte Beschwerden Chemotherapie ± Antikörpertherapie Gibt es Richtlinien welche Therapie zuerst eingesetzt werden soll? NEIN! Es gibt verschiedene, fast gleichwertige Behandlungswege keine vorgegebenen Sequenzen bei Therapiewahl Leitlinien zur Therapie des fortgeschrittenen Brustkrebs seit 2012 Individuelle Therapieführung beim metastasierten Mammaca Wie lange dauert eine Therapie? Welche Fragen müssen wir uns stellen Mono- oder Kombinationstherapie Tabletten vs. Infusion vs. Spritze Dauer der Therapie Therapiepausen Therapieerfolge Beurteilung der Nebenwirkungen bei gutem Ansprechen mind. 6 Monate Kontrolle des Therapieansprechens nach 2-3 Monaten bei akzeptabler Toxizität Polychemotherapie versus Monotherapie geringer Überlebensvorteil, höhere Toxizitätsraten Antikörpertherapie (Herceptin) bis zum Progress und darüber hinaus Cochrane: Carrick, S et al. 2005; Carrick, S et al. 2009; Fossati, R et al

7 Therapiepause oder Fortführung der Behandlung? Therapieempfehlung HR+, HER2- Metastasiertes Setting Erhaltungstherapie meist längere Remission, kein Überlebensvorteil Psychisch und physisch oft Vorteile bei verlängerter Remission Hormonrezeptor positiver Brustkrebs: endokrine Erhaltungs - Therapie nach Chemotherapie Bei Fortschreiten neuerliche Chemotherapie erforderlich Endokrine Therapiemöglichkeiten ausschöpfen auch bei visceralen Metastasen (asymptomatisch) sekundäre Hormonresistenz neue Therapieoptionen mit Everolimus (Afinitor ) zugelassen seit 2012 BOLERO II Studie Nebenwirkungsprofil!!! Chemotherapie bei symptomatischen Patienten und schnell benötigtem Ansprechen Antihormonelle Therapie beim Mammacarzinom Sequenz Postmenopause Grenzen der endokrinen Therapie Erworbene Resistenz Verkürzung des medianen PFS mit jeden weiteren Therapielinie AI first- line: 10,2 Mo AI second-line: 5,1 Mo AI third-line: 3,7 Mo Erworbene Resistenz kann durch Zugabe eines MTOR- Inhibitors druchbrochen werden, NW-Profil anspruchsvoll BOLERO II, Afinitor + Exemestane sekundäre Hormonresistenz Hauptproblem Stomatitis Baselga et al NEJM 2012;366:

8 Stomatitis: Prophylaxe Nicht- infektiöse Pneumonitis klinische Präsentation Wichtig: Lungenstatus erbeben! CAVE schwere COPD und relevante Lungenfibrose Verbesserte Optionen bei BC durch zielgerichtete Therapie Zielgerichtete Therapie gegen HER2 Ziele Mehr Wirksamkeit Weniger Toxizität Kombination mit Chemotherapie oder endokriner Therapie Studien aus dem metastasierten Setting sind bahnbrechend für neoadjuvante und adjuvante Situation bewährt Herceptin ab Jänner 2014 sc! Lapatinib Vorteil: Hirngängig Neu/Zukunft Pertuzumab T-DM1 Duale Her2-Blockade Neratinib? Zielgerichtete Therapien Herceptin Perjeta T DM1 Herceptin SC Spezifisch, hohe Effektivität, geringe Nebenwirkungen Neuer Standard bei HER2 positivem Brustkrebs 1. Linientherapie metastasiert neuer Goldstandard: Trastuzumab, Pertuzumab und Docetaxel Stabilisierung der Erkrankung für durchschnittlich 18 Mo gut verträglich, nebenwirkungsarm ADC=antibody-drug conjugate; Bad=Bcl-2 associated death promoter; EGFR=epidermal growth factor receptor; ERK=extracellular signal-regulated kinase; Grb=growth factor receptor-bound protein; GSK=glycogen synthase kinase; HER=human epidermal growth factor receptor; MAb=monoclonal antibody; MEK=mitogen-activated protein kinase kinase; PI3K=phosphatidylinositol 3-kinase; PTEN=phosphatase and tensin homolog; RAF=proto-oncogene serine/threonine-protein kinase; RAS=rat sarcoma; Sos=son of sevenless. 8

9 HER-2 gerichtete Therapie VT im PFS und OS mit dualer Her2 Blockade PFS Vorteil 6 Monate vs. Herceptin/Docetaxel HER2 + BC: Neuer 2. Linienstandard T-DM1 (KADCYLA ) Chemotherapeutikum Maytansine (Spindelgift) direkt Herceptin gebunden Nebenwirkungsprofil sehr günstig Wirksamkeit gut In Europa zugelassen seit Ende 2013 Wie funktioniert diese Substanz? 1 Swain SM et al. Lancet Oncol 2013; 14: Chemotherapeutikum wird nur in HER2 positiver Zelle freigesetzt OS Vorteil: 5 Monate T-DM1 vs. Lape/Cape Verma S et al. NEJM 2012;367: Duale HER2 Blockade 5,5 Monate Überlebensvorteil Rolle von Avastin bei fortgeschrittenem Brustkrebs? Lapatinib + Trastuzumab vs Lapatinib/ fortgeschrittene Linie Einsatz frühzeitig (1. Linie) bei Her2 negativem metastasiertem Brustkrebs Zugelassene und wirksame Kombination mit Taxanen oder Xeloda, Erhaltungstherapie Gefäßwachstumsfaktor VEGF durch Avastin blockiert Alleinige Antikörpertherapie kann die Erkrankung beim HER-2 pos. Brustkrebs einige Zeit stabil halten! Folge: Tumor wird ausgehungert Blackwell JCO

10 Einzelsubstanz oder Kombinationstherapie? Vorteile und Nachteile der einzelnen Substanzen Xeloda orale Therapie, gute Wirksamkeit, häusliche Behandlung, keine Alopezie Taxane, Anthrazykline - rascher Wirkeintritt, Nebenwirkungsprofil etwas ungünstiger, Verabreichung im Krankenhaus notwendig, Alopezie Neue Substanzen: Abraxane (NAB-Paclitaxel, gleiche Wirkung, günstigeres Nebenwirkungsprofil) OS-Vorteil durch Eribulin (HALAVEN )? Nab-Paclitaxel (Abraxane ) gute Wirksamkeit, besseres Sicherheitsprofil HALAVEN - OS Vorteil in fortgeschrittener Linie Hauptnebenwirkung: Neutropenie, BB- Veränderungen, PNP Rugo H et al. JCO 2012 (suppl; abstr CRA1002) Nebenwirkung der Chemotherapie reduzieren/vorbeugen Übelkeit Neue Medikamente (z.b. Emend) Infektionsrisiko abhängig von Alter, Vortherapien, Substanzwahl Prophylaktische GCSF Gabe Tumoranämie EPO-Gabe Fatique körperliche Betätigung günstig Mucositis Lokalmaßnahmen, Lasertherapie Was können Patienten selbst tun? körperliches Training (3- bis 5-mal pro Woche Minuten moderates körperliches Training (Walking, Radfahren) verbessert krankheitsfreie Überlebenszeit Lebensqualität Herz-Kreislauf-Funktionen, Leitungsfähigkeit reduziert allgemeine Erschöpfungssymptome (Fatigue) in jeder Behandlungsphase möglich Alkohol- und Nikotinkarenz 10

11 Zusammenfassung Brustkrebs wird häufig in einem heilbaren Stadium diagnostiziert, die medikamentöse Antitumortherapie reduziert das Rückfallsrisiko Liegt ein fortgeschrittenes Tumorstadium vor, ist eine Heilung nicht mehr möglich. Wesentlich ist ein individuelles möglichst nebenwirkungsarmes Therapiekonzept, im Vordergrund steht der Erhalt der Lebensqualität Zusammenarbeit aller Disziplinen und Berufsgruppen ermöglicht die besten Erfolge D a n k e f ü r d i e A u f m e r k s a m k e i t! 11