Bendamustin bei B-Zell- Neoplasien und kleinzelligen Bronchialkarzinomen

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1 Bendamustin bei B-Zell- Neoplasien und kleinzelligen Bronchialkarzinomen Die antineoplastische Wirksamkeit von Bendamustin in der Behandlung hämatologischer Neoplasien und verschiedener solider Tumoren sowie die gute Verträglichkeit der Substanz werden zunehmend durch Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien bestätigt. Bendamustin wird bereits seit den 1970er Jahren in der Onkologie eingesetzt. Aufgrund der Entwicklungsgeschichte der Substanz lagen lange Zeit primär epidemiologische Erfahrungen vor. Dies hat sich in den vergangenen Jahren geändert. Aufgrund viel versprechender Phase-I/II-Studienergebnisse setzen mittlerweile immer mehr Studiengruppen Bendamustin in ihren klinischen Phase-III-Prüfprogrammen ein, so dass Bendamustin jetzt auch im Rahmen von Therapieoptimierungsstudien der Fachgesellschaften geprüft wird. Auf einer Fortbildungsveranstaltung in Köln wurden die neuesten Studienergebnisse zu Bendamustin als Monosubstanz und im Rahmen von Kombinationstherapien vorgestellt. Besonders positiv ist die Datenlage bei den B-Zell-Neoplasien, speziell den niedrig malignen Lymphomen, dem Multiplen Myelom, der chronischen lymphatischen Leukämie und in bestimmten Therapiesituationen bei den hoch malignen Lymphomen. Die bislang vorliegenden Therapieergebnisse bei rezidivierten und therapierefraktären Patienten sind so viel versprechend, dass Bendamustin zunehmend in Therapiestudien zur First-line-Behandlung eingesetzt wird. Ein wichtiger Kombinationspartner von Bendamustin ist der Anti-CD20-Antikörper Rituximab. In-vitro-Ergebnisse weisen auf synergistische Effekte beider Substanzen hin, die sich klinisch insbesondere bei den indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) nutzen lassen. Bei den soliden Tumoren zeigt neben dem Mammakarzinom auch das kleinzellige Bronchialkarzinom (SCLC) eine hohe Sensitivität für Bendamustin. Erste Phase-II-Studien zeigen aussichtsreiche Ergebnisse. S. Karger Medical and Scientific Publishers Basel Freiburg Paris London New York New Delhi Bangkok Singapore Tokyo Sydney Beilage zu International Journal for Cancer Research and Treatment Band 26, Heft 5, Oktober 2003

2 30 Bendamustin IC30 IC50 1 x BMR + 3 x BM (13%) 1 x BMR + 5 x BM (2%) µg/ml 20 1 x BMR + 2 x BM (11%) 10 0 B B+R B+R+C B B+R B+R+C Kombination 1 x BMR + 1 x BM (26%) 1 x BMR (48%) Abb. 1. Synergistische Wirkung von Bendamustin und Rituximab auf die in vitro induzierte Apoptose von NHL- und CLL-Zelllinien (mod. nach Weidmann, 2003). B = Bendamustin; R = Rituximab; C = Complement. Abb. 2. Anzahl benötigter BMR-Applikationen für ein maximales Therapieansprechen von Patienten mit niedrig malignem NHL (mod. nach Weide, 2003). B = Bendamustin; M = Mitoxantron; R = Rituximab. Bendamustin in der Behandlung hoch maligner Non-Hodgkin-Lymphome Bereits in den 1970er Jahren wurde Bendamustin bei Patienten mit hoch malignen Lymphomen eingesetzt, allerdings meist im Rahmen von Kombinationstherapien, so dass der Nachweis der Monoaktivität der Substanz lange Zeit ausstand hatte die Ostdeutsche Studiengruppe für Hämatologie und Onkologie (OSHO) im Rahmen einer klinischen Studie zeigen können, dass Bendamustin in Kombination mit Mitoxantron, Methotrexat und Prednisolon eine gute Wirksamkeit bei rezidivierten oder therapierefraktären Patienten mit hoch malignen NHL erreicht. 11 von 31 Patienten (35%) erreichten eine Voll- bzw. Teilremission (3 CR, 8 PR). Mittlerweile haben klinische Studien gezeigt, dass Bendamustin auch bei diesen aggressiven Lymphomen eine gute antineoplastische Wirksamkeit besitzt, erläuterte Eckhardt Weidmann, Frankfurt/Main. Er stellte die Ergebnisse einer eigenen klinischen Phase-II-Studie mit Bendamustin als Monotherapie bei Patienten mit hoch malignen Lymphomen vor. Es handelte sich um zum Teil intensiv vorbehandelte, therapierefraktäre Patienten. Bendamustin wurde in einer Dosierung von 120 mg/m 2 als 30-min-Infusion (Tag 1 + 2, alle 3 Wochen) appliziert. 16 der 18 auswertbaren Patienten hatten ein B-Zell- und 2 ein T-Zell- Lymphom. Trotz der ungünstigen Randbedingungen sprach knapp die Hälfte der Patienten (8/18; 44,4%) auf die Bendamustin-Monotherapie mit einer objektiven Remission (CR/PR) an, darunter 3 Patienten mit Vollremission (CR: 16,7%). 2 der 3 CR-Patienten befanden sich noch nach über 2,5 Jahren in anhaltender Remission (29+ und 38+ Monate). Dies ist laut Weidmann ein «bemerkenswertes» Ergebnis, denn auch diese Patienten galten vor der Behandlung mit Bendamustin als therapierefraktär. Das Nebenwirkungsprofil der Substanz war vergleichsweise günstig: Nach 60 ausgewerteten Therapiezyklen lag die Rate schwerer (WHO-Grad 3 4) hämatologischer Nebenwirkungen bei 3 8% der Zyklen. Nicht-hämatologische Toxizitäten vom WHO-Grad 4 traten nicht auf, die Grad-3-Nebenwirkungsrate lag bei maximal 6,7%. Die Kombination Bendamustin plus Rituximab wird derzeit im Rahmen einer Pilotstudie bei Patienten mit rezidivierten und refraktären hoch malignen B-Zell-NHL untersucht (Studienleiter: M. Bentz, Ulm). In-vitro-Untersuchungen der eigenen Arbeitsgruppe weisen auf synergistische Effekte beider Substanzen hin, erläuterte Weidmann [1] (Abb. 1). Eine Phase-II-Studie prüft derzeit die Kombination Bendamustin, Gemcitabin und Oxaliplatin ± Rituximab (BGO bzw. RBGO) als Salvage-Therapie bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem hoch malignen NHL, die nicht für eine Hochdosis-Chemotherapie in Frage kommen; CD20-negative Patienten erhalten kein Rituximab. Diese Patienten haben eine sehr ungünstige Prognose, so dass ein aggressives therapeutisches Vorgehen gerechtfertigt ist, betonte Weidmann. Die Studie läuft derzeit monozentrisch und soll gegebenenfalls multizentrisch fortgesetzt werden. Die subjektive Verträglichkeit bei den ersten 5 Patienten ist gut. Indolente Lymphome: Effektive Behandlungsprotokolle für CD20-positive Patienten Viel versprechende Studienergebnisse liegen mit Bendamustin in Kombination mit Mitoxantron und Rituximab (BMR) bei Patienten mit CD-positiven niedrig malignen Lymphomen, einschließlich chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zelltyp (B-CLL), vor. Rudolf Weide, Koblenz, berichtete über eigene Studienergebnisse mit dieser 3er-Kombination bei 54 Patienten mit rezidiviertem bzw. refraktärem niedrig malignem Lymphom. Ausgangspunkt für das BMR-Protokoll war ein therapierefraktärer und schließlich austherapierter 59-jähriger Patient mit einem follikulären Lymphom (Stadium IVA), der zuletzt auch auf eine Rituximab-Monotherapie nicht mehr angesprochen hatte. Dieser Patient erreichte unter der BMR-Kombination eine Vollremission, die mittlerweile über 4 Jahre andauert. In der eigenen, abgeschlossenen Pilotstudie erwies sich die BMR-Kombination ebenfalls als sehr wirksam, berichtete Weide. Mehrheitlich handelte es sich um Patienten mit B-CLL (21/54) bzw. follikulärem Lymphom (14/54), meist Patienten mit 2 Beilage zu ONKOLOGIE, Band 26, Heft 5, Oktober 2003

3 Tab. 1. Wirksamkeit von Bendamustin/Mitoxantron/Rituximab (BMR) bei rezidivierten bzw. refraktären Patienten mit CD20-positivem niedrig malignem NHL (mod. nach Weide, 2003) Indolente B-CLL / B-PLL Gesamt Lymphome (n = 22) (n = 54) (n = 32) 1,0 0,5 Indolente Lymphome (n = 32) (Median: 32 Monate) B-CLL/B-PLL (n = 22) (Median: 16 Monate) p = 0,3535 Gesamtsansprechrate 31 (97%) 21 (95%) 52 (96%) Vollremission 17 (53%) 5 (23%) 22 (41%) Teilremission 14 (44%) 16 (73%) 30 (55%) Krankheitsstabilisierung 0 (0%) 1 (5%) 1 (2%) Progress 1 (3%) 0 (0%) 1 (2%) 0, Monate höhergradigem Risiko; 7 Patienten waren komplett transfusionsabhängig (Erythrozytenkonzentrat). Als optimale Bendamustin-Dosis erwiesen sich 90 mg/m 2 (Tag 1 + 2) für die Lymphom-Patienten und 80 mg/m 2 (Tag 1 + 2) für die CLL-Patienten bei einer Mitoxantron-Dosis von 10 mg/m 2 (Tag 1) und einer Rituximab-Dosis von 375 mg/m 2 (Woche 2 5). 26 der 54 Patienten (48%) benötigten nur eine einmalige BMR- Applikation, um ein signifikantes Ansprechen zu erreichen (Abb. 2). Die Ansprechrate lag mit 96% (52/54) sehr hoch, darunter 41% (22/54) Vollremissionen. Im Median waren die Patienten 26 Monate ohne Progression. Interessant ist der Unterschied im Ansprechen zwischen den Patienten mit indolenten Lymphomen und jenen mit B-CLL/B-PLL (Prolymphozytenleukämie vom B-Zelltyp). Die Zahl der Vollremissionen lag mit 53% bei den indolenten Lymphomen höher (Tab. 1), was sich auch in der progressionsfreien Zeit niederschlug (Abb. 3) und zeigt, dass die CLL biologisch eine andere Erkrankung ist. Hauptnebenwirkung unter der BMR-Kombination war die Hämatotoxizität, die jedoch mehrheitlich asymptomatisch verlief und die Lebensqualität der Patienten nicht beeinträchtigte. Kein Patient musste therapiebedingt hospitalisiert werden. Für Weide ist das BMR-Schema eine gut verträgliche und sehr effektive Therapieoption in der ambulanten Behandlung therapierefraktärer und rezidivierter Patienten mit CD20-positivem indolentem Lymphom. Dies war Ausgangspunkt für eine multizentrische Phase-II-Studie, die innerhalb der German Low- Grade Lymphoma Study Group (GLSG) durchgeführt wird. Patienten mit histologisch gesicherter Diagnose eines indolenten Lymphoms und positivem CD20-Nachweis (Stadium III/IV) erhalten 90 mg/m 2 Bendamustin (Tag 1 + 2), Mitoxantron 10 mg/m 2 (Tag 1) und Rituximab 375 mg/m 2 (Tag 8; jeweils alle 4 Wochen). Primäres Studienziel ist die Ansprechrate. Viel versprechende Kombination: Bendamustin plus Rituximab Auch Mathias Rummel, Frankfurt/Main, bestätigte die hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von Bendamustin in der Behandlung niedrig maligner Lymphome. Er verwies auf eine Studie von Niederle et al. [2]. Hier hatte die Bendamustin-Monotherapie (120 mg/m 2, Tag 1 + 2, alle 3 Wochen) bei 73% der Patienten (38/52) mit niedrig malignem Lymphom und rezidivierter Abb. 3. Kaplan-Meier-Kurven zum progressionsfreien Überleben nach Behandlung mit BMR (mod. nach Weide, 2003). Erkrankung ein Tumoransprechen erreicht, darunter 6 Vollremissionen (11%). Die Remissionen dauerten im Median 16 Monate an bei einer medianen Gesamtüberlebenszeit von 36 Monaten. Es traten keine WHO-Grad-4-Nebenwirkungen, keine schweren Organtoxizitäten und keine Alopezie auf. Einzige WHO-Grad-3- Nebenwirkung war eine Leukozytopenie bei 3 Patienten. Die Arbeitsgruppe an der Universität Frankfurt führt derzeit eine klinische Phase-II-Studie mit der Kombination Bendamustin/Rituximab bei 60 Patienten mit fortgeschrittenem, CD20- positivem niedrig malignem Lymphom bzw. Mantelzell-Lymphom und besonders ungünstiger Prognose (primär refraktär, Frührezidiv, wiederholtes Rezidiv) durch. 54 der 60 Patienten befinden sich im Stadium IV. Da die In-vitro-Ergebnisse darauf hindeuten, dass Rituximab die malignen Zellen für Bendamustin sensibiliert, erhalten die Patienten an Tag 1 und Tag 7 Rituximab und erst im Anschluss daran erstmals Bendamustin (90 mg/m 2, Tag 1 + 2). Insgesamt werden 4 Zyklen Bendamustin/Rituximab appliziert. Bislang (07/2003) sind 47 Patienten auswertbar, darunter 11 therapierefraktäre Patienten. Fast alle Patienten (43/47; 91%) haben auf die Behandlung angesprochen, darunter sind 31 Vollremissionen (66%). Alle 14 Patienten mit kleinzelligem lymphozytischen Lymphom erreichten eine Remission (Tab. 2). Es traten fast keine schweren WHO-Grad-3 4-Nebenwirkungen und bei vielen Patienten nicht einmal WHO-Grad-1-Nebenwirkungen auf. Rummel sieht in der Kombination Bendamustin/Rituximab eine wirksame und außergewöhnlich gut verträgliche, ambulant durchführbare Behandlung für niedrig maligne Lymphome. Die Kombination Bendamustin/Rituximab bietet sich laut Rummel auch für die First-line-Therapie an, was derzeit in einer prospektiv randomisierten multizentrischen Therapieoptimierungsstudie überprüft wird: 6 Zyklen Bendamustin/Rituximab (B-R, alle 4 Wochen) werden mit 6 Zyklen CHOP plus Rituximab (CHOP-R, alle 3 Wochen) bei nicht vorbehandelten Patienten mit niedrig malignen NHL und Mantelzell-Lymphomen verglichen. Auch für die Rezidivsituation ist eine prospektiv randomisierte multizentrische Therapieoptimierungsstudie mit Bendamustin/Rituximab geplant: 6 Zyklen B+R versus 6 Zyklen Fludarabin plus Rituximab (F + R). Aufgenommen werden Patienten mit maximal 3 Rezidiven. 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4 Tab. 2. Ergebnisse einer Phase-II-Studie zur Wirksamkeit von Bendamustin/Rituximab (B-R) bei rezidivierten und refraktären Patienten mit niedrig malignen Lymphomen (mod. nach Rummel, 2003) Tumorentität Anzahl Patienten, n Gesamt Vollremission Teilremission Gesamtremission Kleinzellig 14 9 (64%) 5 (36%) 14 (100%) lymphozytisch Mantelzell 14 7 (50%) 4 (29%) 11 (79%) Follikulär (73%) 3 (20%) 14 (93%) Marginalzone 4 4 (100%) 0 4 (100%) Gesamt (66%) 12 (26%) 43 (91%) Tab. 3. Ergebnisse einer Phase-III-Studie der OSHO zur Induktionstherapie bei Patienten mit Multiplem Myelom; Bendamustin/Prednisolon (BP) versus Melphalan/Prednisolon (MP) (mod. nach: Goldschmidt, 2003) BP (n = 68) MP (n = 63) p-wert Vollremission 22 (32%) 8 (13%) <0,01* Teilremission 29 (43%) 36 (57%) Stabilisierung 16 (23%) 17 (27%) Progress 1 (2%) 2 (3%) Therapiezyklen bis zum 6,8 ± 3,4 8,6 ± 4,7 <0,01* max. Ansprechen *) Fishers Exact Test Multiples Myelom: Bendamustin als First-line-Option Bendamustin eröffnet in der Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) neue Perspektiven, erläuterte Hartmut Goldschmidt, Heidelberg. Er verwies auf eine von zwei randomisierten Phase-III-Studien der OSHO zum klinischen Stellenwert von Bendamustin als Primärtherapie in Kombination mit Prednisolon beim MM. Die Studie 94BP01 lief von 1994 bis 1998 bei 136 Patienten mit histologisch nachgewiesenem MM der Stadien III (n = 125) bzw. progredientem Stadium II (n = 11). Von den 131 auswertbaren Patienten hatten 68 Patienten Bendamustin (150 mg/m 2, Tag 1 + 2) plus Prednisolon (60 mg/m 2, Tag 1 4, i.v. oder p.o.) und 63 Patienten Melphalan (15 mg/m 2, Tag 1) plus Prednisolon erhalten. Auffällig war eine relativ hohe Serumkonzentration von ß2-Mikroglobulin (3,6 3,7). Primärer Studienendpunkt war die progressionsfreie Überlebenszeit. 22 der 68 Patienten im Bendamustin-Arm erreichten eine Vollremisson (32%) im Vergleich zu 8 von 63 Patienten (13%) im MP-Kontrollarm (p < 0,01). Ebenfalls statistisch signifikante Vorteile zugunsten der BP-Behandlung zeigten sich bei der Anzahl der Zyklen, die benötigt wurden, bis eine maximale Response erreicht war (Tab. 3), sowie bei der medianen progressionsfreien Zeit (Abb. 4). Aufgrund des Cross-over-Designs im Fall des Rezidivs schlug sich der signifikante Vorteil bei der progressionsfreien Zeit nicht in einem signifikanten Überlebensvorteil nieder, erläuterte Goldschmidt. Progressionsfreies Überleben 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 BP (n = 68) p < 0,03 MP (n = 63) M t Abb. 4. Progressionsfreies Überleben von MM-Patienten nach Induktionstherapie mit Bendamustin/Prednisolon (BP) versus Melphalan/ Prednisolon (MP), Phase-III-Studie der OSHO (mod. nach Goldschmidt, 2003). Keine statistisch signifikanten Unterschiede zeigten sich zwischen beiden Therapiearmen bei der hämatologischen Toxizität. Übelkeit und Erbrechen waren unter Bendamustin häufiger (11,8 vs 0%, p < 0,01). Goldschmidt sieht in der Kombination Bendamustin/Prednisolon eine wirksame Therapieoption für die First-line-Behandlung des MM, die der Standardtherapie Melphalan/Prednisolon statistisch signifikant überlegen war: Die kürzere Therapiezeit und die längere progressionsfreie Zeit bedeuten für die Patienten ein längeres therapiefreies Intervall ohne therapiebedingte Beschwerden und damit auch eine bessere Lebensqualität. Auf der Basis dieser Daten wurde eine multizentrische klinische Studie gestartet, die Bendamustin/Prednisolon gegen Melphalan/Prednisolon bei einem vergleichbaren Patientenkollektiv testet. Die Bendamustin-Dosis liegt mit 120 mg/m 2 (Tag 1 + 2) etwas niedriger als in der Vorgänger- Studie. Die Studie prüft den Stellenwert einer intermittierenden Prednison-Gabe. Die Studie rekrutiert gut; derzeit sind 199 Patienten aus 49 Zentren aufgenommen. Des weiteren haben Goldschmidt und Pönisch eine Phase-I- Studie bei rezidivierten Patienten mit fortgeschrittenem MM und intensiver Vorbehandlung initiiert. Hier wird wöchentlich Bendamustin (60 mg/m 2, Tag 1, 8, 15) in Kombination mit Prednisolon (100 mg, Tag 1, 8, 15, 22) gegeben und Thalidomid eskaliert (50/100/200 mg, Tag 1 28). Wöchentliche Regimes mit niedrigerer Einzeldosis gelten als besonders gut verträglich. Diese Dosisfindungsstudie soll die optimale Dosis dieses BPT-Schemas für Patienten nach konventioneller Chemotherapie sowie für Patienten im Rezidiv nach Hochdosistherapie klären. Bendamustin bei der chronischen lymphatischen Leukämie Zwei Phase-II-Studien haben unabhängig von einander die Wirksamkeit von Bendamustin als Monosubstanz in der Behandlung rezidivierter und zum Teil intensiv vorbehandelter Patienten 4 Beilage zu ONKOLOGIE, Band 26, Heft 5, Oktober 2003

5 mit CLL bestätigt, erläuterte Wolfgang Knauf, Berlin. Die Studiengruppe um Kath aus Jena [3] hat mit Rücksicht auf das Lebensalter der Patienten unterschiedliche Bendamustin-Dosen eingesetzt. Patienten <70 Jahre wurden mit 60 mg/m 2 und Patienten 70 Jahre mit 50 mg/m 2 Bendamustin (jeweils Tag 1 5, alle 4 Wochen) behandelt. Etwa die Hälfte der 23 aufgenommenen Patienten war nicht vorbehandelt. Alle Patienten befanden sich im fortgeschrittenen Stadium, mehrheitlich im Stadium IV. 15 von 20 auswertbaren Patienten (75%) erreichten eine Tumorrückbildung, 6 davon Vollremissionen (30%). Im Median überlebten die Patienten 13,6 Monate. Knauf bezeichnete dies als gutes Ergebnis angesichts des hohen Anteils vorbehandelter Patienten. Bei der Toxizität machte sich anders als bei den NHL-Patienten die veränderte Stammzellreserve des Knochenmarks bei den CLL-Patienten bemerkbar. Die Hämatotoxizität war ausgeprägter als bei den NHL-Patienten mit 41% WHO-Grad-3- und 9% WHO-Grad-4-Leukopenien sowie 11% bzw. 6% WHO-Grad-3 4 Thrombozytopenien bzw. Anämien. Die Düsseldorfer Studiengruppe um Aivado [4] setzte Bendamustin in einer Dosis von 100 mg/m 2 (Tag 1 + 2), alle 4 Wochen, bei ebenfalls 23 CLL-Patienten ein. Die Patienten dieser Studie waren mit einem medianen Alter von 69 Jahren etwas älter, sie befanden sich auch hier mehrheitlich im Stadium IV und waren ebenfalls zum Teil intensiv vorbehandelt. Aufgrund des anderen Dosisschemas lag die kumulative Bendamustin-Dosis niedriger als bei Kath et al., ging jedoch mit einer höheren Anflutung der Substanz einher. 14 von 21 auswertbaren Patienten (67%) sprachen auf die Behandlung an, darunter waren 6 Vollremissionen (29%). Im Median blieben die Patienten ein halbes Jahr progressionsfrei. Auch in dieser Studie bestätigte sich eine im Vergleich zu den NHL-Patienten ausgeprägtere Hämatotoxizität, die sich jedoch klinisch handhaben ließ. Für stark vorbehandelte Patienten empfahl Knauf mit Blick auf die potentielle Hämatotoxizität eine Bendamustin-Dosis <100 mg/m 2. Laut Knauf bietet sich Bendamustin für den Einsatz in der First-line-Therapie an. Eine internationale Phase-III-«Intergroup»-Studie unter Beteiligung der OSHO und der Deutschen CLL-Studiengruppe (DCLLSG) prüft dies bei 350 Patienten mit B-CLL im Binet-Stadium B/C ( 75 Jahre). Die Studie ist als europäische Zulassungsstudie für Bendamustin konzipiert. Die Patienten erhalten alternativ 100 mg/m 2 Bendamustin (Tag 1 + 2, alle 4 Wochen, max. 6 Zyklen) bzw. 0,8 mg/kg Chlorambucil (Tag ). Chlorambucil gilt seit Jahrzehnten als Standardtherapie für die First-line-Behandlung dieser Patienten, ohne dass allerdings eine Standarddosis definiert ist. Mit der 2-wöchentlichen Gabe von 0,8 mg/kg Chlorambucil hat sich die Studienleitung an der Dosisempfehlung von Knospe et al. [5] aus den 1970er-Jahren orientiert [5]. Zwischenzeitliche Dosismodifikationen hatten keinen klinischen Vorteil gebracht. Bendamustin/Mitoxantron bei rezidiviertem und refraktärem CLL Eine interessante Therapieoption für Patienten mit fortgeschrittenem rezidivierten bzw. refraktären CLL ist die Kombination Bendamustin/Mitoxantron. Das zeigen die Ergebnisse 1,00 0,75 0,50 0,25 Median: 10 Monate (n = 22) 0, Monate Abb. 5. Kaplan-Meier-Kurve zum progressionsfreien Überleben von CLL-Patienten nach Behandlung mit Bendamustin/Mitoxantron (BM) als Second- und Third-line-Behandlung (mod. nach Köppler, 2003). einer Phase-I/II-Studie, die Hubert Köppler, Koblenz vorstellte. Die Kombination Bendamustin/Mitoxantron erwies sich bei den indolenten Lymphomen bereits als wirksame Therapieoption. Im Rahmen der Phase-I-Studie sollte die optimale Dosierung von Bendamustin in Kombination mit 10 mg/m 2 Mitoxantron ermittelt werden. Die Bendamustin-Dosis lag zwischen 80 und 240 mg/m 2 pro Zyklus, verteilt auf 2 3 Tage. Die Patienten erhielten bis zu 4 Zyklen der BM-Kombination, jeweils alle Tage. Zwei Drittel der 22 Patienten befanden sich im Stadium Binet C. Dosislimitierend war die Hämatotoxizität, die auf der letzten Dosisstufe (240 mg/m 2 ) bei 4 von 6 Patienten zu Infektionen führte. 86% der Patienten (19/22) erreichten eine objektive Tumorrückbildung, darunter waren 6 Patienten mit Vollremission (27%). Es zeigte sich keine eindeutige Korrelation zwischen Dosisstufe und Ansprechrate. Bereits nach 2 Therapiezyklen hatten 12 der 22 Patienten mindestens eine Teilremission erreicht, 4 davon waren Vollremissionen. Die mediane progressionsfreie Zeit betrug 10 Monate (Abb. 5). Im Median überlebten die Patienten 39 Monate. Köppler sieht in Bendamustin/Mitoxantron eine aktive Kombination zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittener CLL. Für weitere klinische Studien empfiehlt er eine Bendamustin-Dosis von 50 mg/m 2 (Tag 1 3) in Kombination mit 10 mg/m 2 Mitoxantron (Tag 1, je alle 4 Wochen). Zukunftsperspektive Vor diesem Hintergrund hat sich die DCLLSG entschlossen, eine klinische Studie mit Bendamustin (50 mg/m 2, Tag 1 3) plus Mitoxantron (10 mg/m 2, Tag 1) bei rezidivierten bzw. refraktären B-CLL-Patienten durchzuführen, das sogenannte CLL2K-Protokoll. In die Studie werden CLL-Patienten mit Stadium Binet C bzw. symptomatischem Stadium Binet B eingeschlossen. Primäres Studienziel ist die Ansprechrate. Kleinzelliges Bronchialkarzinom: Bendamustin in der klinischen Prüfung Bendamustin wird zunehmend in der Behandlung solider Tumoren eingesetzt, beispielsweise beim kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC). Beilage zu ONKOLOGIE, Band 26, Heft 5, Oktober

6 Überleben, % Aktuelle Phase-II - Studie Abgebrochene Phase-II - Studie grund, die sich aber durch den Einsatz von 5-HT3-Rezeptor- Antagonisten klinisch handhaben ließen. Alopezie, Polyneuropathie oder Kardiotoxizität traten nicht auf. Die Ansprechrate liegt derzeit bei über 80% mit einer 1-Jahres-Überlebensrate von 25%. Im Median waren die Patienten 50 Wochen ohne Progression. Durch die Dosisreduktion von Bendamustin von 100 auf 80 mg/m 2 trat laut Köster kein Wirkungsverlust auf. Dies zeigt sich beispielsweise an den Überlebenskurven, die fast deckungsgleich verlaufen (Abb. 6). Birgit-Kristin Pohlmann, Nordkirchen Wochen Abb. 6. Überlebenskurven von Patienten mit fortgeschrittenem SCLC nach First-line-Therapie mit Bendamustin/Carboplatin (mod. nach Köster, 2003). Üblicherweise erhalten Patienten mit fortgeschrittenem SCLC eine platinhaltige Polychemotherapie. Die Protokolle sind relativ hämatotoxisch. Unter Cisplatin kommt noch eine ausgeprägte Neuro- und Nephrotoxizität hinzu. Cisplatin wird bevorzugt in der adjuvanten Therapiesituation eingesetzt, beim metastasierten SCLC eher das besser verträgliche Carboplatin. Mit Bendamustin steht eine vergleichsweise gut verträgliche Substanz als Therapiealternative beim SCLC zur Diskussion, die sich hier derzeit in der klinischen Prüfung befindet. Bereits in den ersten klinischen Studien Ende der 1990er Jahre [6, 7] erreichte Bendamustin als First-line-Therapie Ansprechraten von 50% bei ausgesprochen guter hämatologischer Verträglichkeit, erläuterte Wolf Köster, Essen. In einer eigenen retrospektiven Analyse zur Second-line-Behandlung bei 22 Patienten im Stadium «extensive disease» und zum Teil intensiver Vorbehandlung, darunter zwei Patienten mit Knochenmarkbefall, bestätigten sich die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Bendamustin beim SCLC. 39% der Patienten erreichten eine Voll- oder Teilremission, bei weiteren 35% stabilisierte sich die Erkrankung. Speziell Patienten mit gutem Allgemeinzustand (WHO-Grad 0 1) profitierten von Bendamustin; hier lag die Ansprechrate bei 49%, darunter 11% Vollremissionen [8]. In einer eigenen Phase-I/II-Studie haben Köster et al. Bendamustin bei nicht vorbehandelten Patienten mit SCLC (extensive disease) mit Carboplatin kombiniert. Im Rahmen der Phase-I- Dosisfindungsstudie hatten sich Carboplatin AUC 5 (Area Under Curve) (Tag 1) und Bendamustin 100 mg/m 2 (Tag 1 + 2, je alle 3 Wochen) als adäquate Dosierung für die nachfolgende Phase-II-Studie empfohlen. Nachdem bei einigen Patienten protrahierte Leukopenie aufgetreten war, wurde die Bendamustin-Dosis im weiteren Therapieverlauf auf 80 mg/m 2 reduziert. Die Patienten erhielten solange keine Progression eintrat 4 Therapiezyklen. Bei Patienten mit Voll- oder Teilremission wurden zwei weitere Zyklen angeschlossen. Nach mittlerweile über 100 applizierten Therapiezyklen erweist sich die Kombination bei einer sehr geringen Hämatotoxizität als gut verträglich. Bei den nicht hämatologischen Nebenwirkungen standen erwartungsgemäß Grad-1/2-Übelkeit und Erbrechen im Vorder- Quelle Fortbildungsveranstaltung: Bendamustin bei B-Zell- Neoplasien und SCLC. Köln, Veranstalter: ribosepharm GmbH, München. Literatur 1 Chow et al.: Haematologica 2002;87: Niederle et al.: Anticancer Drugs 2001;12: Kath et al.: J Cancer Res Clin Oncol 2001, 127: Aivado et al.: Sem Oncol 2002;29:(suppl 13). 5 Knospe et al.: Cancer 1974;33: Reck et al.: Pneumologie 1998;52: Heider et al.: Onkologie 1999; 22(suppl 1, DGHO), abstr Köster et al.: J Cancer Res Clin Oncol 2002;128(suppl 1):370. Impressum Bendamustin bei B-Zell-Neoplasien und kleinzelligen Bronchialkarzinomen Beilage zu ONKOLOGIE Mit freundlicher Unterstützung durch Ribosepharm GmbH, München. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in dieser Zeitschrift berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zur Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Für Angaben von Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Haftung übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Alle Rechte vorbehalten. Ohne schriftliche Genehmigung des Verlags dürfen diese Publikation oder Teile daraus nicht in andere Sprachen übersetzt oder in irgendeiner Form mit mechanischen oder elektronischen Mitteln (einschließlich Fotokopie, Tonaufnahme oder Mikrokopie) reproduziert oder auf einem Datenträger oder Computersystem gespeichert werden by S. Karger Verlag Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, Postfach, D Freiburg und S. Karger AG; Postfach, CH-4009 Basel. Druck: Konkordia GmbH Das Medienunternehmen 6 Beilage zu ONKOLOGIE, Band 26, Heft 5, Oktober 2003