Suchterkrankungen WS 2009/2010

Transkript

1 Suchterkrankungen Tiermodelle M l k l V h lt tik Molekulare Verhaltensgenetik WS 2009/2010

2 Tiermodelle für Suchterkrankungen Tragen zum Verständnis der zugrundeliegenden Suchtmechanismen bei Ermöglichen die Untersuchung spezifischer Faktoren der Suchterkrankung Modelle für die akuten Symptome der Sucht psychologische Konstrukte (pos. / neg. Verstärkung) verschiedene Stufen des Suchtprozessses

3 Terminologie Verstärkung (Belohnung) Ereignis, welches die Wahrscheinlichkeit einer (Verhaltens-) Antwort erhöht Verstärker können positiv (Verstärkung der Antwort) oder negativ (Abschwächung h der Antwort) sein Motivation Stimulation, welche Aktivität hervorruft (Hebb, 1949) Neurologische Prozesse, die Handlungen in Relation zu bestimmten Umweltfaktoren fördern (Bindra, 1976)

4 Terminologie Konditionierung Erlernen von Reiz-Reaktion Mustern Klassische vs. operante Konditionierung

5 Beziehung von Sucht und Verhalten Suchtkomponente Freude (pleasure) Selbstmedikation Abhängigkeit Abhängigkeit Verhaltenskonstrukt Positive Verstärkung Negative Verstärkung Konditionierte positive Verstärkung Konditionierte negative Verstärkung G. Koob, Neurobiology of Addiction

6 Tiermodelle für...

7 Akute Wirkung Alkohol-induzierte Hypothermie Änderung der Körpertemperatur nach Alkoholeinnahme 1. Messen der Körpertemperatur 2. Injektion von Alkohol l Minuten Warten 4. Erneutes Messen der Körpertemperatur 5. Errechnung der Temperaturdifferenz

8 Akute Wirkung Alkohol-induzierte Hypothermie ur ( C) ertemperatu nz in Körpe Differen Absinken der Körpertemperatur

9 Akute Wirkung Morphin-induzierte Analgesie (Hot plate test) Änderung der Schmerzwahrnehmung nach Morphingabe 1. Injektion von Morphin Minuten Warten 3. Erfassen der Schmerzreaktion auf Hitze (52 C) )

10 Akute Wirkung Morphin-induzierte Analgesie (Hot plate test) Änderung der Schmerzwahrnehmung nach Morphingabe s) nzzeit (s Laten Saline Morphin Verlängerte Schmerzreaktion

11 Akute Wirkung Alkohol-induzierte Veränderung der motorischen Koordination (R t d T t) (Rotarod Test) 1. Injektion von Alkohol Minuten Warten 3. Erfassen der motorischen Koordination

12 Akute Wirkung Alkohol-induzierte Veränderung der motorischen Koordination (R t d T t) (Rotarod Test) Saline 1 g/kg 2 g/kg 4 g/kg Dosisabhängige Verschlechterung der Motorik

13 Akute Wirkung Nikotin-induzierte Anxiolyse (Hell/Dunkel Test) Dosisabhängige Anxiolyse nach Nikotin- Injektion

15 Operante Selbstverabreichung Tiere und Menschen verabreichen sich bereitwillig Drogen auch im nicht-abhängigen Zustand belohnende Eigenschaften der Droge, oft entscheidend für Einstieg in Drogenkarriere Prädiktiv für Suchtpotenzial einer Droge Ursprünglich von Skinner in den 1930ern entwickelt Assoziation zwischen einer motorischen Handlung und darauffolgender Konsequenz

16 Operante Selbstverabreichung I t ö / orale l Selbstverabreichung S lb t b i h Intravenöse Hebeldrücken (oder nose poke) poke), um Droge zu erhalten Verschiedene Schemata zur Leistungssteigerung (continuous reinforcement, fixed ratio, progressive ratio)

17 Operante Selbstverabreichung Operante Selbstverabreichung (continuous reinforcement) Ermittlung des Suchtpotenzials einer Droge Verstärkte Betätigung des belohnenden Hebels

18 Drogenpräferenz Präferenz Test (two-bottle choice test) Ermittlung der Präferenz für Drogen (Alkohol, Nikotin) Alkohol-Lösung und Wasser Tag 1 Messung des Flüssigkeitskonsums Tag 56

19 Drogenpräferenz Präferenz Test Ermittlung der Präferenz für Alkohol Nur C57 Mäuse zeigen eine Präferenz für Alkohol

20 Drogenpräferenz Konditionierte Platzpräferenz Klassischer Konditionierungsprozess, um belohnende Eigenschaften einer Droge zu untersuchen Räumliche und zeitliche Assoziation einer neutralen Umgebung mit Rausch- bzw. mit drogenfreien Zuständen

21 Drogenpräferenz Konditionierte Platzpräferenz Präkonditionierung freier Zugang zu beiden Kammern, keine Substanzapplikation Kammer A Kammer B

22 Drogenpräferenz Konditionierte Platzpräferenz Konditionierung Zugang ist auf eine Kammer beschränkt Tag 1,3,5 und 7: Injektion von Morphin, anschließend Einsetzen in Kammer A Tag 2,4,6, und 8: Injektion von Saline anschließend Injektion von Saline, anschließend Einsetzen in Kammer B

23 Drogenpräferenz Konditionierte Platzpräferenz Postkonditionierung freier Zugang zu beiden Kammern, keine Substanzapplikation ** Kammer A Morphin-assoziiert Kammer B Saline-assoziiert

25 Toleranz / Sensitisierung Toleranz Wirkung einer Droge wird durch wiederholten Konsum fortschreitend abgeschwächt Höherer Dosis wird gebraucht, um den gleichen Effekt zu erzielen Sensitisierung Wirkung einer Droge wird durch wiederholten Konsum fortschreitend verstärkt Steht im Zusammenhang mit Rückfall Keine endgültige Erklärung für das Auftreten von Toleranz oder Sensitisierung nach chronischem Drogenkonsum

26 Abhängigkeit Modell: Forced drinking Verursacht Abhängigkeit für eine bestimmte Substanz durch gezwungene Einnahme (Alkohol, Nikotin) Alkohol-Lösung Tag 1 Messung des Flüssigkeitskonsums Tag 56

27 Abhängigkeit Modell: Forced drinking Verursacht Abhängigkeit für eine bestimmte Substanz durch gezwungene Einnahme Mäuse beider Stämme zeigen einen konstanten Alkoholkonsum

28 Toleranz Modell: Forced drinking Test: Alkohol-induzierte Hypothermie nach chronischem Konsum emperatur ( C) Differenz in Körperte Toleranzentwicklung nach chronischem Konsum

30 Entzugsbedingte Angst Modell: Forced drinking Test: O-Labyrinth O-Labyrinth O-Labyrinth Alkohol-Lösung Entzug Tag 1 Tag 35 Tag 38

31 Entzugsbedingte Lokomotion Modell: Forced drinking Test: Offenfeld Offenfeld Offenfeld Alkohol-Lösung Entzug Tag 1 Tag 35 Tag 38

32 Entzugsbedingte Angst Modell: Forced drinking Test: O-Labyrinth Erhöhter Angstlevel nach Entzug

33 Somatische Entzugssymptome Körperliche Entzugssymptome Zittern Erhöhte Krampfempfindlichkeit Handling-induzierte induzierte Entzugssymptome Heben und Drehen der Mäuse während des Entzugs ruft Zittern und Krampfen hervor Bewertung der Symptome nach standardisierten Tabellen

34 Somatische Entzugssymptome Körperliche Entzugssymptome Zittern Erhöhte Krampfempfindlichkeit p et Handling-induzierte induzierte Entzugssymptome Symptom Punktzahl Keine Symptome 0 Leichtes Zittern 1 Starkes, anhaltendes Zittern 2 Klonischer Spasmus 3

35 Somatische Entzugssymptome Handling-induzierte Entzugssymptome Verstärktes Zittern & Krampfen nach Entzug

36 Entzug - Platzaversion Konditionierte Platzaversion Klassischer Konditionierungsprozess, um aversive Eigenschaften des Entzugs zu untersuchen Räumliche und zeitliche Assoziation einer neutralen Umgebung mit Entzug Bsp.: Morphin-Entzug Auslösen der Symptome durch Naloxon (Opioid-Rezeptor Antagonist, Antidot)

37 Entzug - Platzaversion Konditionierte Platzaversion Tag 1: Präkonditionierung freier Zugang zu beiden Kammern, keine Substanzapplikation Kammer A Kammer B Tag 2-4: Verabreichung steigender Dosen Morphin (Hervorrufen einer Abhängigkeit) gg

38 Entzug - Platzaversion Konditionierte Platzaversion Tag 5: Konditionierung Zugang ist auf eine Kammer beschränkt 1. Injektion von Morphin - 1 Stunde später Injektion von Saline, anschließend Einsetzen in Kammer A 2. 4 Stunden später: Injektion von Morphin 1 Stunde später Naloxon, anschließend Einsetzen in Kammer B

39 Entzug - Platzaversion Konditionierte Platzaversion Tag 6: Postkonditionierung freier Zugang zu beiden Kammern, keine Substanzapplikation -assoziierte er er (s) in Entzug- Kamme *** Kammer A Kammer B Zeit Meiden der Entzug-assoziierten Kammer

40 Entzug - Extinktion Modell: Extinktion der operanten Selbstverabreichung Droge wird durch neutrale Substanz ersetzt Æ Extinktion (Löschen) des operanten Verhaltens

42 Rückfall Chronischer, rezidivierender Verlauf von Abhängigkeit ist eine definierende Eigenschaft Tiermodelle für Rückfall 3 Kategorien: Drogen-induziert (priming) Cue (Reiz)-induziert induziert Stress-induziert Generelles Konzept Konditionierungsprozess externe/interne Reize werden mit den belohnenden Eigenschaften der Droge assoziiert Auslösen des erneuten Drogenkonsums

43 Rückfall Drogen-induzierter Rückfall Nach Extinktion: Einmalige, unvorhersehbare Verabreichung der Droge Anzah hl der Heb beldrücke e Kokain-Injektion 0,5 mg/kg 1,0 mg/kg 2,0 mg/kg 0,0 mg/kg Erneutes Hebeldrücken nach Kokain-Injektion Extinktion Zeit (min) Post-Injektion

44 Rückfall Stress-induzierter Rückfall Nach Extinktion/Entzug: Belastende Erfahrung (Stress) Wiederherstellung des Hebeldrückens ** 1. Extinktion der Kokain- Selbstverabreichung 2. Verabreichung von leichten Fußschocks Vermehrtes Betätigen des vormals belohnten Hebels Belohnter Hebel Inaktiver Hebel

45 Genetische Modelle - Selektive Zucht Beispiel Alkohol Stamm Alkoholkonsum (g/kg/tag) ALKO alcohol (AA) 4,8 9,7 ALKO nonalcohol (ANA) 1,8 2,9 University of Chile B (preferring, UChB) 3,6 University of Chile A (nonpreferring, UChA) 0,5 Sardinian alcohol-preferring (sp) 7 Sardinian alcohol-nonpreferring (Snp) <1 Indiana alcohol-preferring (P) 6,5 Indiana alcohol-nonpreferring (NP) 0,5 Indiana high alcohol drinking (HAD) 95 9,5 Indiana high alcohol drinking (LAD) 0,5 G. Koob, Neurobiology of Addiction

46 Genetische Modelle Knockout-Mäuse Knockout der Peptide des opioiden Systems (Dynorphin, Enkephalin, Endorphin) Alkoh holkonsum (g g/kg) Wildtyp /kg) olkonsum (g/ Alkoh Pdyn -/- ) onsum (g/kg) Alkoholk Penk1 -/- β-end -/- ) Alkoholko onsum (g/kg) Messung des Alkoholkonsums vor und nach Stressbelastung

47 Praktischer Versuchteil Messung der Körpertemperatur p nach Alkohol-Injektion Akute physiologische Wirkung von Alkohol Rotarod Test nach Alkohol-Injektion Akute Wirkung von Alkohol l auf motorische Koordination i Wärmeplatten Test (Hot plate) nach Alkohol-Injektion Akute Wirkung von Morphin auf Schmerzverarbeitung

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