Grundbegriffe. Allgemein. Merkmale. Verschiedene Variablen

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1 Biometrie 1

2 Grundbegriffe Allgemein Grundgesamtheit: Die Menge aller Objekte, auf die sich die Aussage einer Studie beziehen soll Stichprobe (=n): Der Teil der Grundgesamtheit, der befragt/ untersucht wird, und stellvertretend für die Grundgesamtheit steht. Beobachtungseinheit: zu untersuchende(s) Objekt / Person. Die Summe aller Beobachtungseinheiten bildet die Stichprobe. Merkmale Qualitativ (nicht zählbar): o Nominal à keine Reihenfolge o Ordinal à Reihenfolge möglich (Medizinische Scores!) Quantitativ (zählbar / messbar): o Diskret à nur ganze Zahlen o Stetig à alle reellen Zahlen (SI- Einheiten!) Verschiedene Variablen Einflussvariable: Intervention, bzw. Einfluss, der untersucht werden soll. o qualitative EV: Faktor o quantitative EV: Kovariable Zielvariable: hierauf wird untersucht, wird durch Einflussvariable verursacht. Störvariable: alle Einflussvariablen, die nicht berücksichtigt, bzw. kontrolliert werden können. 2

3 Studien allgemein Randomisierung: o ist ein Verfahren, bei dem die Versuchspersonen unter Verwendung eines Zufallsmechanismus unterschiedlichen Gruppen zugeordnet werden o Ziel à Sicherung der Strukturgleichheit Verblindung: o Unkenntlichmachung der Studienmedikation, sodass die Therapien der einzelnen Behandlungsgruppen für Patient (einfach blind) und Arzt (doppelblind) nicht zu unterscheiden sind. o Ziel à Sicherung der Beobachtungsgleichheit Transversal vs. Longitudinal: Einmalige Messung vs. zeitlicher Verlauf Prospektiv vs. Retrospektiv: Blick in Zukunft vs. Blick in Vergangenheit Kontrollgruppe: Gruppe, bei der nicht interveniert wird. Nicht zwingend Placebo (Placebo bei Studien häufig ethisch nicht vertretbar!) Studientypen o Randomisierte, kontrollierte Studie ( = Randomized controlled trial = RCT): Goldstandard, aber teuer und aufwendig 2 (oder mehr) Gruppen mit unterschiedlichen Interventionen (häufig: Neue vs. Standardtherapie) Interventionsstudie Sonderform: Quasi- experimentelle Studie à keine Randomisierung möglich Kontrolliert Randomisiert Prospektiv longitudinal Ja Ja Ja Ja 3

4 o Kohortenstudie: Gruppe von Probanden, die in mind. 1 Merkmal übereinstimmen = Kohorte Beobachtung von Zielvariablen in Abhängigkeit von Einflussvariablen Beobachtungsstudie ( = Panelstudie) Zunächst nicht kontrolliert; evtl. Ermittlung von Kontrollgruppen nach Abschluss der Studie (daher keine Randomisierung möglich, Einteilung in Gruppen aufgrund der Merkmalsübereinstimmung (Kohorte!)) Kontrolliert Randomisiert Prospektiv longitudinal Nein Nein Nein Nein o Fall- Kontroll- Studie: Vergleich von Fällen, bei denen das Ereignis (!) eingetreten ist, mit Fällen, bei denen das Ereignis (!) nicht eingetreten ist Kontrolle nicht bei Exposition, sondern bei Ereignis Zuordnung der Kontrollen durch matched- pairs - Technik Beobachtungsstudie Kontrolliert Randomisiert Prospektiv longitudinal (Nein) Nein Ja Ja o Querschnittstudie: Einmalige Befragung einer Stichprobe Beobachtungsstudie (Befragung, Umfrage) transversal Kontrolliert Randomisiert Prospektiv longitudinal Ja Nein Nein (Retrosp.) (Ja) 4

5 Univariate Analysen Statistische Maßzahlen Mittelwert: arithmetisches Mittel aller Einzelwerte (starke Beeinflussung durch Ausreißer) (Beispiel: à!!!!!!!!!! =!"! = 4,8) Median ( = 0,5- Quantil): Zahl, die an der mittleren Stelle steht, wenn alle Zahlen nach ihrer Größe sortiert sind (kaum Beeinflussung durch Ausreißer) (Beispiel: à Median ist 5) Modalwert: häufigster Wert einer Messreihe (Beispiel: à Modalwert ist 2) Standardabweichung (σ): Die Standardabweichung gibt an, wie weit die! Beobachtungswerte von ihrem Mittelwert abweichen ( σ = σ² Varianz (σ! ): Hier: Zwischenschritt zur Berechnung der Standardabweichung ) Quartile: Die Werte, die eine chronologische Zahlenfolge in vier Viertel teilt o 1. Quartil = 0,25- Quantil = 25%- Perzentil o 2. Quartil = 0,5- Quantil = 50%- Perzentil (= Median) o 3. Quartil = 0,75- Quantil = 75%- Perzentil Interquartilsabstand = 3. Quartil 1. Quartil Maximum / Minimum: größter / kleinster gemessener Wert Spannweite (= Range) = Maximum - Minimum Grafische Darstellungen 2 Möglichkeiten: o Histogramm o Boxplot Normalverteilung liegt vor, wenn o im Histogramm alle Säulen annähernd wie eine Gauß sche Glockenkurve angeordnet sind. o der Boxplot symmetrisch ist. 5

6 Histogramm: Klasse o Faustregel für Klassenanzahl: n o Range geteilt durch Anzahl aller Klassen ergibt die Klassenbreite o Klassenbreite: ( oder ) à Wert nicht mehr enthalten [ oder ] à Wert noch enthalten Boxplot: 6

7 Bivariate Analysen Risikomaßzahlen Odds Ratio (= Quotenverhältnis): o Einzige Risikomaßzahl, die sich aus retrospektiven Studien (Fall- Kontroll- Studien) ableiten lässt, da sie nicht von der Prävalenz abhängt o Schätzwert für das Relative Risiko (Je geringer die Prävalenz einer Erkrankung, desto besser stimmt das OR mit dem RR überein) o Verhältnis aus Exposition und Nicht- Exposition bei eingetretenem Ereignis, geteilt durch das Verhältnis aus Exposition und Nicht- Exposition bei nicht eingetretenem Ereignis o Möglicher Wertebereich: OR 0 0 OR < 1 à Exposition hat präventiven Einfluss (Medikament) OR = 1 à Exposition hat keinen Einfluss OR > 1 à Exposition hat schädigenden Einfluss (Nikotin) Risiko unter Exposition: o Anteil aller Exponierten, bei denen das Ereignis eingetreten ist, geteilt durch alle Exponierten Risiko unter Nicht- Exposition: o Anteil aller Nicht- Exponierten, bei denen das Ereignis eingetreten ist, geteilt durch alle Nicht- Exponierten Relatives Risiko: o Verhältnis aus R Exp und R NExp ( RExp RNExp ) o Wertebereich wie bei Odds Ratio Relative Risikoreduktion: o = 1- RR Absolute Risikoreduktion (ARR) / - zunahme (ARI): o Differenz zwischen R Exp und R NExp o Die absoluten Werte von ARR und ARI sind gleich ( ARR = ARI ), lediglich das Vorzeichen variiert. Welcher Wert letztendlich angegeben wird, hängt davon ab, was betont werden soll. Number needed to treat (NNT) / Number needed to harm (NNH): o Kehrwert der absoluten Werte (ARR / ARI) o NNT / NNH besagen, wie viele Patienten exponiert werden müssen, um ein Ereignis eintreten zu lassen. o Soll die schädigende Wirkung hervorgehoben werden, spricht man von der NNH (z.b. Nikotin), soll die präventive Wirkung hervorgehoben werden, spricht man von der NNT (z.b. Medikament). 7

8 Zusammenhang zweier quantitativer Variablen Kovarianz: o Zusammenhangsmaß zwischen zwei Merkmalen, wobei jede Beobachtung einen positiven oder negativen Beitrag liefert. o Durch den Schwerpunkt wird je eine Gerade parallel zur X- und Y- Achse gezeichnet. Die Wertepaare in den somit entstandenen vier Quadranten werden ausgezählt. o Wertebereich: Alle reellen Zahlen o Einheit: [Variable 1] * [Variable 2] Korrelationskoeffizient (r): o Wertebereich: [- 1 ; +1] r = - 1 à linearer antiproportionaler Zusammenhang - 1 < r < 0 à negativer Trend erkennbar r = 0 à kein Zusammenhang erkennbar 0 < r < +1 à positiver Trend erkennbar r = +1 à linearer proportionaler Zusammenhang o Einheit: keine Einheit Lineare Regression: o dient der Vorhersage eines Wertes auf der Y- Achse, bei bekanntem zugehörigen X- Wert (nicht andersherum!) 8

9 Diagnostische Verfahren Gütekriterien Sensitivität: o Wahrscheinlichkeit alle Kranken zu erkennen o Wenn ich krank bin, mit welcher Wahrscheinlichkeit wird der Test dann auch positiv sein Spezifität: o Wahrscheinlichkeit alle Gesunden zu erkennen o Wenn ich gesund bin, mit welcher Wahrscheinlichkeit wird der Test dann auch negativ sein Sensitivität und Spezifität: o werden vor dem Test erfragt, d.h. das Testergebnis ist noch nicht bekannt o Bei infektiologischen Suchtests sollte die Sensitivität hoch sein, damit man möglichst viele Kranke als krank erkennen kann. Dabei nimmt man in Kauf, dass möglicherweise auch Gesunde als falsch- positiv getestet werden. (Bestätigungstest sollte spezifisch sein) o Bei Screening- Tests sollte die Spezifität hoch sein, damit möglichst alle Gesunden erkannt werden. Hier steht die Verhinderung der Überdiagnose und damit verbundenen Übertherapie im Vordergrund. Die Konsequenzen bei Nicht- Erkennen eines Kranken sind nicht so weitreichend wie bei den infektiologischen Suchtests. o Es gilt: 100% = Sensitivität + Falsch- Negative 100% = Spezifität + Falsch- Positive Positiver prädiktiver Wert (PPW): o Wahrscheinlichkeit bei positivem Testergebnis, auch wirklich krank zu sein. o Wenn der Test positiv ist, mit welcher Wahrscheinlichkeit bin ich dann wirklich krank? Negativer prädiktiver Wert (NPW): o Wahrscheinlichkeit bei negativem Testergebnis, auch wirklich gesund zu sein. o Wenn der Test negativ ist, mit welcher Wahrscheinlichkeit bin ich dann auch wirklich gesund? PPW und NPW: o werden nach dem Test erfragt, d.h. das Testergebnis ist bekannt und wird hinterfragt o Die prädiktiven Werte sind Prävalenz- abhängig. Es gilt: Prävalenz à PPW à NPW 9

10 Referenzbereich dient zur Unterscheidung zwischen unauffällig (=gesund?) und auffällig (=krank?) beschreibt einen Wertebereich, in dem sich 95% aller gesunden Werte befinden (absolute Zahlen, keine Wahrscheinlichkeiten!) Grenzen des Referenzbereiches bei Normalverteilung: Grenzen des Referenzbereiches bei Nicht- Normalverteilung: Die Spezifität ist gleich dem Referenzbereich, da beide dasselbe beschreiben: Die Spezifität beschreibt die richtig- negativen und der Referenzbereich beinhaltet 95% der gesunden Werte. Damit wird die Spezifität durch den Referenzbereich festgelegt (i.d.r. 95%). 10

11 Statistische Analyse einer quantitativen Zielvariable Konfidenzintervalle Definition: Das KI ist ein Intervall, das mit einer vorgegebenen Wahrscheinlichkeit 1 α (i.d.r. gilt α = 5%, also 1- α = 95%) den zu schätzenden wahren Parameter der Verteilung in der Grundgesamtheit überdeckt. Der wahre Mittelwert (= Erwartungswert = µ) der Grundgesamtheit bleibt unbekannt, kann aber anhand des empirischen Mittelwertes der untersuchten Stichprobe geschätzt werden. Dieser empirische Mittelwert der Stichprobe muss nun nach rechts und links durch ein Intervall erweitert werden, um die Wahrscheinlichkeit, den wahren Mittelwert darin erfassen zu können, zu vergrößern. Grenzen des Konfidenzintervalls: o Untere Grenze: o Obere Grenze: o Es gilt: Je größer n und kleiner s, desto kleiner wird das KI (die Konfidenzwahrscheinlichkeit bleibt aber trotz verkleinertem KI bei 95%, da sie nur von t abhängig ist, nicht jedoch von n oder s) Referenzbereich und Konfidenzintervall haben nichts miteinander zu tun! o Unterschiede: Der Referenzbereich gibt an, welcher prozentuale Anteil der Messwerte innerhalb der Grenzen liegt (keine Wahrscheinlichkeiten!) Das KI beschreibt die Genauigkeit einer Schätzung eines unbekannten Parameters in der Grundgesamtheit Grenzen des KI werden zusätzlich durch Stichprobenumfang beeinflusst 11

12 Statistische Tests Nullhypothese (H 0 ): besagt, es besteht null Unterschied, null Zusammenhang, d.h. dass eine Intervention keinen Einfluss hat Alternativhypothese (H 1 ): ist die Hypothese, die der Untersucher belegen möchte, d.h. dass die Intervention einen Einfluss hat Testdurchführung: Obwohl die Alternativhypothese nachgewiesen werden soll, wird immer die Nullhypothese getestet. Wenn sich H 0 als falsch / nicht zutreffend herausstellt, darf sie abgelehnt werden und damit H 1 angenommen, also als zutreffend angesehen werden. Wenn also ein Testergebnis statistisch nicht signifikant ist, muss H 0 beibehalten werden. Sobald der Test signifikant ist, wird H 0 verworfen. Das Signifikanzniveau (= α) wird i.d.r. auf 0,05 (= 5%) festgelegt. Da das Signifikanzniveau bei 5% liegt, bleibt immer eine Restwahrscheinlichkeit, Fehler bei der Testentscheidung zu machen. Man unterscheidet: o Fehler 1. Art: H 0 wird abgelehnt, da der gemessene Wert fälschlicherweise nicht im Intervall gelegen hat, obwohl dies richtig gewesen wären. (Der Fehler 1. Art wird direkt durch das Signifikanzniveau bestimmt) o Fehler 2. Art: H 0 wird fälschlicherweise beibehalten, obwohl sie eigentlich abgelehnt werden müsste. Testentscheidung mithilfe des p- Wertes Der p- Wert ist das Ergebnis eines Signifikanztests zur Prüfung der Nullhypothese Es gilt: o verwerfe H 0, falls gilt: p α (i.d.r. p 0,05) o verwerfe H 0 nicht, falls gilt: p > α den p- Wert könnte man als das α sehen, bei dem die Nullhypothese gerade noch abgelehnt werden darf Falls das Signifikanzniveau nicht anders angegeben ist, wird immer von α = 5% = 0,05 ausgegangen. Dies entspricht einer Konfidenzwahrscheinlichkeit von 95%. Beispiele: o Falls p = 0,01, könnte man auf einem 1%- Signifikanzniveau, d.h. mit einer 99%- Konfidenzwahrscheinlichkeit die Nullhypothese ablehnen. Das α wäre in diesem Fall mit 0,01 kleiner als die zur statistischen Signifikanz benötigte Höchstgrenze von α = 0,05. Es gilt also: p α à H 0 verwerfen! o Falls p = 0,84, müsste man auf einem 84%- Signifikanzniveau, d.h. nur mit einer 16%- Konfidenzwahrscheinlichkeit die Nullhypothese ablehnen. Merke: Signifikanzniveau = Irrtumswahrscheinlichkeit, die also in diesem Fall auch bei 84% liegen würde (= Fehler 1. Art!) Es gilt: p >> α à H 0 beibehalten! 12

13 Nullhypothesen t- Test für (un)verbundene Stichproben: Die Erwartungswerte sind gleich. Mann- Whitney- U- Test: Die Verteilungsfunktionen sind gleich. Chi- Quadrat- Test: Die Variablen sind voneinander unabhängig. Vorzeichen- Test: Wirkung ist gleich. Kolmogorov- Smirnov- Test: Die Variablen sind normalverteilt. Levene- Test: Die Varianzen sind gleich. 13

14 Analysen von Überlebenszeiten Kaplan- Meier- Kurve auf X- Achse: kumulierte Überlebensrate [%] auf Y- Achse: Zeit Vorteil: Es werden auch zensierte Daten berücksichtigt o Zensierte Daten: alle, die nicht gestorben sind und in die Wertung eingehen (ob abgebrochen, oder nicht) à Berücksichtigung von Fällen, bei denen kein Todeszeitpunkt bekannt ist Bei jedem eingetretenem Ereignis rutscht die Kurve eine Stufe herunter 14