Kontroverse: immer Cetuximab

Transkript

1 First-line Therapy According to Patient Group Kontroverse: immer Cetuximab Volker Heinemann Comprehensive Cancer Center Klinikum Grosshadern, Med Klinik III LMU München GOUP 1: initially metastasis GOUP 2: metastases high tumor load or tumor-related symptoms GOUP 3: definitively metastases, asymptomatic and less aggressive disease or comorbidity esectability Symptoms Control Duration of Survival and QoL Intensive therapy less intensive therapy? Schmoll H-J et al: ESMO Guidelines. Ann Oncol 2012 elevanz der Erstlinientherapie Palliative Behandlungslinien des mcc Eine systemische Therapie erhalten: [%] Patienten [%] Tod 1st line 100% mcc Patienten 2nd line <70% mcc Patienten 3rd line <50% mcc Patienten Eine richtige Entscheidung in der Erstlinientherapie hat den größten Einfluss auf das Gesamtüberleben Weniger als 50% der mcc Patienten erhalten eine 3rd-Line Chemotherapie. Tumorregister Kolorektales Karzinom I, iomedico März 2012 Effektivität der Erstlinientherapie im Vergleich mit späteren Therapielinien Effektivität der Kombinationstherapie auch bei reduziertem Performance Status Parameter* 1st line 2nd line later lines 6286 Patienten esponse rate 38 64% 1, % 5,6 1 13% 8,9 Progression-free , , ,10 *ange of results for targeted treatment arms of key Phase II and III trials (KAS wt exon 2 for EGF inhibitor trials) Ansprechen in der Erstlinientherapie ist eine kritische Determinante des Gesamtüberlebens 1. Maughan TS, et al. Lancet 2011;377: ; 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26: ; 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22: ; 4. Hurwitz H, et al. New Engl J Med 2004;350: ; 5. Langer C, et al. ESMO 2008 (Abstract No. 385P); 6. Peeters M, et al. J Clin OncoI 2010;28: ; 7. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2007;25: ; 8. Grothey A, et al. Lancet 2013;38: ; 9. Karapetis CS, et al. N Engl J Med 2008;359: ; 10. Amado G, et al. J Clin Oncol 2008;26:

2 Effektivität einer optimalen 2nd-line Chemotherapie N = 220 FOLFOX primary end point = 15-mo PFS FOLFOX Gesamtüberleben in Phase III Studien Sequenzielle vs. wenig intensive vs. intensivierte Therapie Sequential therapy no antibodies Non-intensive therapy plus antibodies Intensified therapy plus antibodies N = 109 N = 111 Crossover 1st-line 2nd-line FOLFOX 74% O 56% 15% PFS 8.5 Mo 4.2 Mo 1st-line FOLFOX 2nd-line 62% 54% 4% 8.0 Mo 2.5 Mo Overall, OS 21.5 mo 20.6 mo 5FU FOLFOX/ Cape Irinotecan 5FU Irinotecan 5FU + Cape + Bevacizumab Bevacizumab FOLFOX + + FOLFOX + + Bevacizumab Cetxuximab Panitumumab Cetuximab + Cetuximab Tournigand C, et al. JCO 2004 Tournigand C, et al. JCO 2004 * KAS-wt, retrospektive Analyse Seymour et al., Lancet 2007; Koopman et al., Lancet 2007; Cunningham et al., Ann Oncol 2009; Kabbinavar et al., JCO 2005; Price et al., JCO 2011; Saltz et al., JCO 2008; Van Cutsem et al., JCO 2011; Köhne et al., ASCO 2011; Heinemann et al., ASCO 2013; Heinemann et al., ESMO st-line Therapie: Ergebnisse bei unselektierten Patienten plus Bevacizumab Kann man die Ergebnisse der palliativen Therapie verbessern? Therapieergebnisse bei unselektierten Patienten Study n O (%) PFS () OS () Hellenic COG FNCLCC/ACCOD TIBE ( FIE * ) * Pts with KAS wt tumors 1. Pectasides D, et al BMC Cancer 2012;12: ; 2. Ducreux M, et al. EJC 201;49: ; 3. Falcone A, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3505); 4. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506 1st-line Therapie: Ergebnisse bei unselektierten Patienten Maintenance und optimierte Bev-basierte Sequenz Effektivität von anti-egf moabs nur bei KAS-WT Study egimen PFS () OS () MACO 1 CAPOX + Bev CAIO-3 2 Chemo + Bev ? SAKK 41/06 3 Chemo + Bev TML 4 Chemo + Bev Ausschlusskriterien: - 1st-line PFS < 3 Monate - Applikation von Bev < 3 Monate 1. Tabernero, et al. ASCO 2010 (Abstract No. 3501); 2. Koopmann M, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3502); 3. Koeberle D, et al. ASCO 2013 (Abstract No. 3503); 4. Bennouna J, et al. Lancet Oncol 2013;14:29 37 Normanno N, et al. Nat ev Clin Oncol 2009;6:

3 FIE-3: First head-to-head study of targeted agents in patients with mcc Open-label, randomized, multicenter Phase III untreated KAS wt (exon2) mcc N=592 Cetuximab + Bevacizumab + Primary endpoint: Overall response rate Secondary endpoints: Progression-free, overall, time to failure of strategy, depth of response, secondary resection rate, safety Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506) FIE-3 study results Overall H=0.77 p= = Cetuximab + CT () (n=297) Bevacizumab + CT () (n=295) Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value Overall response rate (primary endpoint not met) 62% 58% Progression-free Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506) Gezielte Therapie bei selektierten Patienten versus ungezielte Therapie Distribution of mutations in mcc: A new definition 100% 41% Selektion in ichtung höherer Sensitivität gegenüber einer anti- EGF Therapie Im Bevacizumab Arm cross-over zur 2nd-line Therapie mit Cetuximab bei 41% der Patienten KAS mt ~40% New AS mt ~10% AS wt ~50% 2/3 der Patiuenten im Bev-arm erhielten keine anti-egf-therapie Tested Mutations KAS exon 2 wild-type subset KAS NAS BAF EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON 4 EXON 1 EXON wt % 4.9% EXON 2 EXON 3 EXON % 2% 0% EXON % 10% 16% mutations in KAS (exon 3-4) and NAS FIE-3: Greater selection of patients further improves OS benefit to 7.5 with cetuximab (AS wt) Overall H=0.70 p= = 7.5 Cetuximab + CT () (n=171) Bevacizumab + CT () (n=171) Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value Overall response rate primary endpoint not met 65.5% 59.6% 0.32 Progression-free Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17) 3

4 FIE-3: any AS mutation (mutations in KAS or NAS exons 2, 3 or 4) Overall Cetuximab + CT () (n=92) Bevacizumab + CT () (n=86) Ergebnisoptimierung durch H=9 p=0.60 AS-Testung? = Selektion N = 178 Cetuximab + CT Bevacizumab + CT p value Overall response rate 38% 51.2% 97 Progression-free *Compared with bevacizumab containing regimen Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17) Optimierung der Therapieergebnisse durch Selektion PIME Study: Overall Survival Improved benefit with patient selection by AS alle Patienten Panitumumab + CT (FOLFOX) CT (FOLFOX4) 100% KAS wt 60% AS wt 50% KAS wt (exon 2) = 4.4 mo 0.2 H=0.83 p= AS wt (KAS and NAS wt) = 5.6 mo 0.2 H=0.77 p= Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369: Proportion alive (%) PEAK study AS analysis OS (longer follow-up analysis) WT KAS exon 2 = 9.9 mo H* = 0.62 (95% CI, ) P = Proportion alive (%) N = 285 WT AS H* = 0.63 (95% CI, ) P = 6 FOLFOX + Pan Prim. Endpoint = PFS FOLFOX + Bev = 12.4 mo FIE-3: OS (KAS wt exon 2 vs AS wt) KAS wt (exon 2) = 3.7 H 0.77 (95% CI: ) p=17 AS* wt (KAS and NAS wt) = 7.5 H 0.70 (95% CI: ) p=11 Events Median (95% CI) n (%) Panitumumab + 52 (37) 34.2 (26.6 N) mfolfox6 (n = 142) Bevacizumab + 78 (55) 24.3 (2 29.2) mfolfox6 (n = 143) Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstract 2262 (and poster). Events Median (95% CI) n (%) Panitumumab + 30 (34) 41.3 ( ) mfolfox6 (n = 88) Bevacizumab + 40 (49) 28.9 ( ) mfolfox6 (n = 82) *Stratified Cox proportional hazards model; No formal hypothesis testing was planned; WT AS, WT KAS & NAS exons 2/3/4; N, not reached Cetuximab + (n=297) Bevacizumab + (n=295) Cetuximab + (n=171) Bevacizumab + (n=171) 1. Heinemann V, et al. ASCO 2013 (Abstract No. LBA3506) *Wild-type at KAS exon 2, 3 4 and NAS exon 2, 3, 4 2. Stintzing S, et al. ECC 2013 (Abstract No. LBA17) 4

5 First-line Therapy According to Patient Group GOUP 1: initially metastasis GOUP 2: metastases high tumor load or tumor-related symptoms GOUP 3: definitively metastases, asymptomatic and less aggressive disease esectability Symptoms Control Duration of Survival and QoL Intensive therapy according to AS mutation status Schmoll H-J & Sargent D. Lancet 2007;370: TIBE Study Design FIE-3 versus TIBE + Cetuximab vs FOLFOXII + Bevacizumab 508 mcc pts 1st line unresectable stratified by center PS 0/1-2 adjuvant CT +bev (up to 12 cycles) FOLFOXII+bev (up to 12 cycles) 5-FU/LV +Bev 5-FU/LV +Bev PD FIE-3 TIBE FOLFOXII FOLFOXII + Bev as-wildtyp keine Selektion n O (%) PFS (mo) OS (mo) Grad 3-4 Toxizität - Diarrhoe (%) Neutropenie (%) INDUCTION MAINTENANCE - Febr. Neutrop (%) d-Mortalität (%) Heinemann et al. ASCO 2013 Falcone ASCO 2013 FIE-3 versus TIBE + Bevacizumab FIE-3 TIBE + Bev + Bev as-wildtyp keine Selektion n O (%) PFS (mo) OS (mo) Grad 3-4 Toxizität - Diarrhoe (%) Neutropenie (%) Febr. Neutrop (%) 6-60-d-Mortalität (%) Heinemann et al. ASCO 2013 Falcone ASCO 2013 Zusammenfassung/ Hypothesen Die Erstlinientherapie beeinflusst alle weiteren Therapien Die Erstlinientherapie ist die effektivste Therapie Zweitlinientherapien (und further-lines) können eine ineffektive Erstlinientherapie nicht kompensieren. FIE-3, PIME, PEAK (und TIBE) zeigen: intensive egime in der 1st-line ermöglichen ein prolongiertes OS. 5

6 Therapie in Abhängigkeit vom AS-Mutationsstatus mcc Cetuximab Panitumumab sensitiv AS-wt 50% AS mut 50% Cetuximab Panitumumab resistent anti-egf Therapie anti-vegf Therapie + Cet FOLFOX + Pan + Bev FOLFOXII + Bev bei gutem AZ 6