Gelingt die tumorbiologische Subtypisierung bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom in der klinischen Routine?

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1 Gelingt die tumorbiologische Subtypisierung bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom in der klinischen Routine? Daten aus einem klinischen Krebsregister Elisabeth C. Inwald, Regensburg

2 Offenlegung potentieller Interessenskonflikte Donnerstag, Es bestehen keine Interessenskonflikte.

3 Ausgangslage - Zur besseren tumorbiologischen Klassifikation von Mammakarzinomen und zur Therapieentscheidung sind derzeit Genexpressionsanalysen in der Diskussion; deren Ziel ist es, die Behandlung von Patientinnen mit Brustkrebs zu optimieren und unnötige Therapien zu vermeiden. - Bis dato liegen dazu jedoch kaum Daten aus prospektiv randomisierten Studien vor, sodass in der klinischen Routine klassische histopathologische Parameter verwendet werden.

4 Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms prognostische Faktoren: - Tumorgröße - Nodalstatus - Grading prädiktive Faktoren: - ER- und PR-Status - HER2-Status - Ki-67

5 Tests available for intrinsic subtyping, and prognostic or predictive risk assessment Inhalt Multigene assays for classification, prognosis, and prediction in breast cancer: a critical review on the background and clinical utility, Sinn P et al, GebFra, 2013 Name des Referenten Titel des Vortrags, Foliennummer

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7 Fazit: Für einen Nutzen bzw. Schaden einer biomarkerbasierten Strategie zur Entscheidung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie beim primären Mammakarzinom liegt derzeit kein Anhaltspunkt vor. Verwertbar waren Daten von 2 RCT: Die 5-J-Zwischenergebnisse der MINDACT deuten nicht auf einen Nutzen einer biomarkerbasierten Therapieentscheidung mithilfe des MammaPrint-Tests hin. Ebenso konnte kein Nutzen des EndoPredict-Tests für die Auswahl zwischen zwei Chemotherapien gezeigt werden.

8 Fragestellung Reichen die derzeit vorhandenen histopathologischen und immunhistochemischen Parameter, um die molekularen Subtypen des Mammakarzinoms zu differenzieren und eine adäquate Entscheidung über eine adjuvante subtypenspezifische Therapie des Mammakarzinoms zu fällen?

9 1.) Können mittels immunhistochemischer Analysen (ER, PR, HER-2, Grading, Ki-67) die Subtypen Luminal A, Luminal B, HER2-like und Basal-like beschrieben werden? 2.) Wirkt sich die Einteilung in die verschiedenen Subtypen auf das Überleben aus?

10 Material und Methoden Klinisches Krebsregister: Flächendeckende, sektorenübergreifende und verlaufsbegleitend erhobene Daten des bevölkerungsbezogenen klinischen Krebsregisters des Tumorzentrums Regensburg Einzugsgebiet von 2,2 Mio. Einwohnern in der Oberpfalz sowie in Niederbayern Einschlusskriterien: Patientinnen mit einem primären, nicht-metastasierten, nicht neoadjuvant vorbehandelten Mammakarzinom im Diagnosezeitraum von 2000 bis 2012 N = 4480 Patientinnen

11 Validität der Daten - Ki-67 > Immunhistochemie, visuell quantitative Auswertung > Cut-off 15% > Qualitätssicherung: Zertifizierung/Akkreditierung der Pathologien; Qualitätszirkel; Ringversuche (Ki-67 is a prognostic factor in breast cancer patients: results of a large population-based cohort of a cancer registry, Inwald EC et al, Breast Cancer Res Treat, 2013) - HER-2 > Immunhistochemie, FISH (Guideline concordant therapy prolongs survival in HER2-positive breast cancer patients: results from a large population-based cohort of a cancer registry, Inwald EC et al, BioMed Research International, 2014) - ER / PR > IRS-Score nach Remmele/Stegner > Cut-off 1% positive Tumorzellkerne (Adjuvant endocrine therapy in pre- versus postmenopausal patients with steroid hormone receptorpositive breast cancer: results from a large population-based cohort of a cancer registry, Inwald EC et al, J Cancer Res Clin Oncol, 2015)

12 Klassifikation der Subtypen (N = 4344/ %) Luminal A (n=2,102/ 48.4%) Luminal B (n=1,078/ 24.8%) HER2-like (n=774/ 17.8%) Basal-like (n=390/ 9.0%) ER+ PR+ ER+ PR+ ER+PR+ ER- PR- ER+PR- ER-PR+ ER+PR- ER-PR+ ER+PR- ER-PR+ ER-PR- G1 G2 G1 G2 G3 G1 G2 G3 G1 G2 G3 HER2 - HER2 - HER2 + HER2 - Ki-67 15% Ki-67: >15% any Ki-67 any Ki-67 4-IHC classification of breast cancer subtypes in a large cohort of a clinical cancer registry: use in clinical routine for therapeutic decisions and its effect on survival, Inwald EC et al, Breast Cancer Res Treat, 2015

13 Gesamtüberleben von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom in Abhängigkeit des Subtyps 7-Jahres- Gesamtüberleben Luminal A (87.5%) Luminal B (80.3%) HER2-like (81.0%) Basal-like (79.6%) Subtypes Luminal A 1 Multivariable Cox Regression* (n=4258) HR 95% CI P value Luminal B <0.001 HER2-like Basal-like <0.001 * adjusted for age, menopausal state, tumor size, nodal status, grading, and histology 4-IHC classification of breast cancer subtypes in a large cohort of a clinical cancer registry: use in clinical routine for therapeutic decisions and its effect on survival, Inwald EC et al, Breast Cancer Res Treat, 2015

14 Gesamtüberleben von prämenopausalen Patientinnen in Abhängigkeit des Subtyps Donnerstag, Jahres- Gesamtüberleben Luminal A (97.7%) Luminal B (92.4%) HER2-like (88.8%) Basal-like (86.9%) 4-IHC classification of breast cancer subtypes in a large cohort of a clinical cancer registry: use in clinical routine for therapeutic decisions and its effect on survival, Inwald EC et al, Breast Cancer Res Treat, 2015

15 Gesamtüberleben von postmenopausalen Patientinnen in Abhängigkeit des Subtyps 7-Jahres- Gesamtüberleben Luminal A (85.3%) Luminal B (76.3%) HER2-like (78.4%) Basal-like (76.6%) 4-IHC classification of breast cancer subtypes in a large cohort of a clinical cancer registry: use in clinical routine for therapeutic decisions and its effect on survival, Inwald EC et al, Breast Cancer Res Treat, 2015

16 Zusammenfassung I Mittels 4-IHC Score lassen sich valide Zuordnungen von primären Brustkrebserkrankungen zu molekularen Subtypen machen Luminal A ist der häufigste Subtyp und zeigt die besten Überlebensraten, gefolgt von Luminal B, HER2-like und Basal-like Da der 4-IHC Score mit dem Überleben korreliert, kann er zur Entscheidungsfindung für die adjuvante Therapie herangezogen werden Daten aus qualitativ hochwertigen klinischen Krebsregistern sind neben der Darstellung von Versorgungsqualität geeignet, populationsbezogene wissenschaftliche Fragestellungen zu klären

17 Gibt es altersabhängige Unterschiede in der Verteilung der tumorbiologischen Subtypen? Gibt es altersabhängige Unterschiede in der Durchführung einer adjuvanten Therapie?

18 Verteilung der tumorbiologischen Subtypen in Abhängigkeit des Alters Screening-relevant age treshold of 70 years and older is a stronger determinant for the choice of adjuvant treatment in breast cancer patients than tumor biology, Inwald EC et al, Breast Cancer Res Treat, 2017

19 Verteilung der tumorbiologischen Subtypen in Abhängigkeit des Alters Es gibt keine altersspezifischen Unterschiede in der Verteilung der Subtypen! Sind die Therapien dann auch identisch? Screening-relevant age treshold of 70 years and older is a stronger determinant for the choice of adjuvant treatment in breast cancer patients than tumor biology, Inwald EC et al, Breast Cancer Res Treat, 2017

20 Systemische Therapien in Abhängigkeit des tumorbiologischen Subtyps Screening-relevant age treshold of 70 years and older ( ), Inwald EC et al, Breast Cancer Res Treat, 2017

21 Gesamtüberleben in Abhängigkeit des Alters und des tumorbiologischen Subtyps ESG (50 69 years) Luminal A N= events Luminal B N= events HER2-like N= events Basal-like N= events NESG ( 70 years) Luminal A N= events Luminal B N= events HER2-like N= events Basal-like N=92 27 events 3-y-OS (%) 5-y-OS (%) 7-y-OS (%) Screening-relevant age treshold of 70 years and older ( ), Inwald EC et al, Breast Cancer Res Treat, 2017

22 Zusammenfassung II Die screening-relevante Altersgrenze von 70 Jahren ist entscheidender für die Durchführung einer adjuvanten Therapie als die Tumorbiologie bei Patientinnen mit Mammakarzinom Trotz gleicher Tumorbiologie werden ältere Patientinnen untertherapiert. Dies zeigte sich sowohl bei den lokalen als auch bei den systemischen Therapien und resultierte in reduzierten Überlebensraten.