Update Hepatitis B

Transkript

1 Update 2007 Hepatitis B

2 Hepatitis A-E Schweizerisches Bundesamtes für Gesundheitswesen;

3 -D/C Natürlicher Verlauf Infektion 1-6 Monate Akute Hepatitis 6 Monate Jahre Jahre Das Bild kann derzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann derzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann derzeit nicht angezeigt werden. Chronische Das Bild kann derzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann derzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann derzeit nicht angezeigt werden. Zirrhose HCC Das Bild kann derzeit nicht angezeigt werden. Das Bild kann derzeit nicht angezeigt werden. Hepatitis Klinisch symptomatisch B D C >90% >90% [SI] >90% [CI] <10% 5-10% >70%[SI] <10%[CI] 55-85% 15-25% 35%[SI] <2% [CI] 2-5%/Jahr 10-25% 3%/Jahr [SI] = Superinfektion bei HBV-Carrier ; [CI] = Coinfektion

4 Update 2007 Hepatitis B - Diskussionspunkte Serologie HBV-DNA-Quantifizierung Precore-Mutanten PEG-Interferon Nukleosid-Analoga Aktuelle Therapie-Empfehlungen

5 HBV - Struktur DNA-Polymerase HBV-DNA Äussere Lipidhülle (mit HBs-Ag) Innere Protein-Hülle (HBc-Ag) Sezerniertes HBe-Ag Sezerniertes HBs-Ag

6 HBV-Genom pre-s1 pre-s2 ORF-S ORF-C Doppelsträngige DNA (cccdna, 3200 bp) HBs-Antigen (Sezerniertes Protein) S (+) 5 HBc-Antigen (Nucleocapsid-Protein) S (-) 5 ORF-P DNA-Polymerase pre-c HBe-Antigen (Sezerniertes Protein) ORF-X X-Protein

7 Serologie Akute Hepatitis B, selbstlimitierend Infektion Erkrankungsbeginn Klinische Symptome Virämie ALT HBV-DNA HBeAg HBsAg Immun- Antwort Anti-HBc-IgM Anti-HBe Anti-HBc-IgG Anti-HBs Monate Monate

8 Serologie Chronische HBe-Antigen-positive ( klassische ) Hepatitis B Infektion Erkrankungsbeginn Klinische Symptome ALT Immuntoleranz Virämie HBV-DNA HBsAg HBeAg HBs-/HBe-Persistenz Immun- Antwort Anti-HBc-IgM Anti-HBc-IgG Keine HBe-Anti-HBe- Serokonversion Monate Jahre Monate

9 Serologie Chronische HBe-Antigen-positive ( klassische ) Hepatitis B HBeAg HBV-DNA Anti-HBe ALT Immun- Toleranz Immun- Clearance Inaktiver Carrier Reaktivierung Adaptiert nach Yim HJ & Lok SF, Hepatology 2006;43:S

10 Diagnostische Kriterien Chronische Hepatitis B HBs-Ag positiv > 6 M HBV-DNA >20 000IU/ml Transaminasen konstant /fluktuierend über >6 M Leberbiopsie mit entzündliche Aktivität* Inaktiver HBs-Carrier HBs-Ag positiv > 6 M HBe-Ag negativ, Anti-HBe positiv HBV-DNA <2 000 IU/ml Normale Transaminasen Leberbiopsie ohne entzündliche Aktivität* * Optional Lok et al., AASLD Practice Guidelines in Chronic Hepatitis B 2004

11 HBe-negative Mutanten ORF-C pre-s1 pre-s2 z.b. Precore- Stopcodon-Mutation blockiert HBe-Expression Doppelsträngige DNA (cccdna, 3200 bp) ORF-S HBs-Antigen (Sezerniertes Protein) 1899 TGG->TGA S (+) 5 HBc-Antigen (Nucleocapsid-Protein) S (-) 5 ORF-P DNA-Polymerase pre-c HBe-Antigen (Sezerniertes Protein) ORF-X X-Protein

12 Klinische Symptome HBe-negative Mutanten Infektion Erkrankungsbeginn ALT Precore- Stopcodon- Mutation HBV-DNA Virämie Immun- Antwort HBeAg Anti-HBc-IgM HBe-Ag Anti-HBc-IgG Anti-HBe Monate Jahre Monate

13 Diagnostische Kriterien HBe-Ag-neg Hepatitis B Inaktiver HBs-Carrier HBs-Ag positiv > 6 M HBs-Ag positiv > 6 M HBe-Ag negativ HBe-Ag negativ, Anti-HBe positiv (negativ) Anti-HBe positiv HBV-DNA >2 000 IU/mL HBV-DNA <2 000 IU/mL Transaminasen Normale Transaminasen konstant/fluktuierend >6 M Biopsie mit mässig oder Biopsie ohne signifikante starker Nekroinflammation* entzündliche Aktivität* * Optional Lok et al., AASLD Practice Guidelines in Chronic Hepatitis B 2007

14 HBe-negative Hepatitis B Unterschiede zur klassischen Form 90% der CHB im Mittelmeerraum (Genotyp D) Perinatal-familiäre Acquisition häufiger Häufig fluktuierender Verlauf Wild-Typ - HBe-neg Mutante Höherer viral-load als Wild-Typ Schlechtere Interferon-Response (Relapse ) Klinisch aggressivere Verlaufsform Hadziyannis SJ et al. Hepatology 2001;34: EASL-Consensus on Hepatitis B. J Hepatol 2003;38:

15 Natürlicher Verlauf Krankheitsaktivität (Klinik, ALT, viral load) HBe-Ag + ALT + ; HBV-DNA >10 5 HBe-Ag - ALT - ; HBV-DNA <10 5 bzw. < IU/mL Inaktiver Carrier Okkulte Hepatitis B Zeit

16 Natürlicher Verlauf Krankheitsaktivität (Klinik, ALT, viral load) HBe-Ag + ALT + ; HBV-DNA >10 5 HBe-Ag - Zirrhose-Risiko HCC-Risiko Reaktivierung ALT - ; HBV-DNA <10 5 Inaktiver Carrier Okkulte Hepatitis B

17 Prognosefaktor HBV-DNA Aktueller Cut-off 10 5 c/ml 1 Chen CJ et al. JAMA 2006;295;65-73

18 Prognosefaktor HBV-DNA Predicting Cirrhosis Risk Based on the Level of Circulating Hepatitis B Viral Load (nur initiale HBV-Quantifizierung) [n=3582; median follow-up 11y] 1 Iloeje et al. Gastroenterology 2006;130;

19 Prognosefaktor HBV-DNA Ranges of quantitative HBV DNA assays 1 1 McMahon BJ. Am J Gastroenterol 2006;101;S7-S12

20 Therapieziele HBs-Ag Clearance cccdna Clearance Reduktion von HAI und Fibrose? Treatment Endpoints Nicht nachweisbare HBV-DNA HBe-Ag Clearance oder Serokonversion Normale Transaminasen

21 Update 2007 Hepatitis B - Medikamentöse Therapie Interferon alfa 2a/2b [Roferon ; Intron A ] PEG-Interferon alfa 2a [Pegasys ] Lamivudin [Zeffix ] Adefovir [Hepsera ] Entecavir [Baraclude ] Telbivudin [Sebivo ] (Tenovovir [Viread ], Emcitritabin [Emtriva ])* * Nur bei HIV-HBV-Koinfektion

22 Interferon - Therapie HBeAg+ HBe-Serokonversion +20%, HBs-Elimination +6% gegenüber Placebo Je höher Transaminasen und Viralload, desto höher Response- Rate HBe-Anti-HBe-Serokonversion bewirkt: Komplikationen im Langzeitverlauf HCC-Inzidenz Survival-benefit HBeAg- Höhere HBV-Clearance-Rate (+50%), jedoch hohe Relapse- Rate (50-75%) bei Therapie über 6 Monate Langzeittherapie über Monate mit ähnlichen sustainedresponse-raten wie HBeAg + (15-30%)

23 Interferon - Therapie 1 Niederau M.D. et al., NEJM 1996;334:1422-7

24 Interferon - Lamivudin 1 Lau D.T., Gastroenterology 1997;113: Dienstag J.L. et al., NEJM 1999;341:

25 Lamivudin 1 Dienstag J.L. et al., NEJM 1999;341:

26 IFN-LAM-Kombination Relapserate 32-54% 1 van Nunen AB et al., Gut 2003;52:

27 Lamivudin - YMDD-Mutation YMDD-Mutation 32% nach 52 Wochen Lamivudin-Therapie1 ALT-/HBV-DNA-breakthrough weniger ausgeprägt als bei Relapse Klinische Bedeutung noch unklar Problemlösung Andere Nukleosidanaloga (Adefovir) 1 Dienstag J.L. et al., NEJM 1999;341:

28 HBV-Polymerase-Mutationen + Entecavir resistance mutations tend to occur at positions 169, 184, 202, 250 in the presence of pre-existing Lamivudin restistance mutations (L180M and/or M204V/I) Only data from HIV-HBV-coinfected patients available

29 PegInterferon HBeAg seroconversion 24 weeks after therapy 2 Genotyp A 60% Genotyp B 42% Genotyp C 33% Genotyp D 28% 1 Wong et al. Ann Intern Med 1993;119:312-23; 2 Janssen et al. Lancet 2005;365:123-9; 3 Lau et al. Hepatology 2004;40 (Suppl.1):171A

30 PegInterferon - Lamivudin 1 Lau GK. et al. N Engl J Med 2005;352;

31 PegInterferon - Lamivudin 1 Marcellin P. et al. N Engl J Med 2004;351;

32 Entecavir - Lamivudin 1 Chang et al. N Engl J Med 2006;354;

33 Therapie Adopted from Pawlotsky J.M. Chronic hepatitis B infection. Clinical concepts and effective interventions; 2007;2-7

34 Therapie PegIFN LAM ADV ENT TEL Pegasys Zeffix Hepsera Baraclude Sebivo Applikation subkutan oral oral oral oral Therapiedauer 48-96w 1Jahr 1Jahr 1Jahr 1Jahr Nebenwirkungen häufig keine selten selten selten Kontraindikationen häufig keine selten selten selten Resistenzen 1 Jahr keine ~20% 0% 0% 4% (X Jahre) ~70%(5) ~30%(5) 1%(3) 22%(2) Kosten/Tag [CHF] Nach Jacobson IM, Am J Gastroenterology 2006;101:S13-18; Keefe EB, Clin Gastroenterology & Hepatology 2007 by AGA institut (in press)

35 Therapie 2007 Aktuelle Probleme Nukleosid-Analoga Gute Virus-Suppression, keine Virus-Clearance, hohe Relapserate Keine Heilung der Infektion (HBe-Serokonversion nur in einem Drittel, HBs-Ag neg.<2%) Primäre Kombinationstherapie (noch) nicht erfolgreich Häufig Langzeit-Therapie erforderlich, dadurch Resistenz- und Sicherheits-Probleme Langzeit-Therapie-Kosten

36 Therapie 2007 Treat the patient with the disease not the virus alone 1 1 Jay H. Hoofnagle 2006

37 Therapie HBe Ag HBV DNA ALT Management [IU/mL] + <2 000 ULN Follow + ( ) oder 1-2xULN Biopsie Therapie wenn Hepatitis oder Alter >40 + > >2 ULN Therapie - <2 000 ULN Follow oder 1-2xULN Biopsie Therapie wenn Hepatitis - > >2 ULN Therapie 1 Lok ASF et al., AASLD Practice Guidelines; Hepatology 2007;45:

38 Therapie HBs-Carrier Keine Therapie Chronische Hepatitis B* HBeAg + PegIFN, ENT, LAM, TEL, ADE HBeAg - ENT, ADE, (LAM, TEL) longterm Resistenz NA-Switch oder add-on-schema Zirrhose Child B/C OLT-Kandidat NA Kein OLT-Kandidat NA Spezialfälle Immunosuppression LAM, TEL, ENT, (ADV) HBV-HIV TEN, TEM (ENT) mit/ohne HAART *ALT >2xULN, HBV-DNA > IU/mL 1 Lok ASF et al., AASLD Practice Guidelines; Hepatology 2007;45:

39 Update 2007 Hepatitis B...