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1 Bedeutung für Diagnostik und Therapie Bedeutung für Diagnostik und Therapie Was ist Diagnostische Bedeutung von Detektion von als therapeutisches Target Die diagnostische Bedeutung von Was ist? Transmembran Glycoprotein Receptor Gehört zu TNF Familie, codiert von TNFRSF8 Wird durch Aktivierung induziert auf T-, B- und EBV-infizierten Zellen Stimulation bewirkt NFkB-Aktivierung mit Apoptosehemmung oder bei NFkB Hemmung massiven Zelltod Da im gesunden Organismus kaum vorkommt ist es ideales Target für Immuntherapie Klassisches Hodgkin Lymphom Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK+/- Primäres mediastinales B-Zell Lymphom Diffuses großzelliges B-Zell Lymphom (+/-anaplastisch) Periphere T-Zell Lymphome, auch cutane Mastzellsarkom Embryonales Karzinom Pleuramesotheliom? Immunphänotyp bei klassischem Hodgkin Lymphom CD15 LMP1 PAX5 1

2 Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK+ DLBCL, + DLBCL, anaplastisch, + DLBCL, of the elderly EBER Plasmazellenals interne Positivkontrolle Heterogene Expression in peripheren T-Zell Lymphomen n negative >5% >50% ALCL ALK (100%) 58(95%) ALCL ALK (100%) 19(100%) PTCL NOS (42%) 82(58%) 32(23%) AITL 97 36(37%) 61(63%) 5(5%) ENKL 28 15(53%) 13(46%) 8(28%) EATL 14 7(50%) 7(50%) 7(50%) ATLL 9 4(44%) 5(55%) 1(11%) HSTL 7 7(100%) 0 0 2

3 Expression bei Mesotheliom in 13/83 Fällen Die Detektion von Dako Ventana Patho Wilhelminenspital Patho Wels Technical guidelines (preanalytic) (Pileri) Fixation: 10% buffered formalin for up to 24h Antigen retrieval: 1mM EDTA at ph 8.0 Detection system: polymeric Antibody: clone BerH2, different companies Automation: immunostainers Quantitative analysis: by digital system Ist Immunohistochemie für Detektion geeignet? protein expression highly correlates with mrna levels 376 non-cutaneous PTLs Semiquantitative Bestimmung, >5% cut-off mrna levels wurden mit protein korreliert Expression ist sehr heterogen innerhalb und zwischen Entitäten und korreliert mit Tumorzellgröße protein expression korreliert eng mit mrna levels Immunohistochemie ist hervorragendes Werkzeug für Evaluierung in täglicher Routine BossardC et al., BloodepubSeptember 15, 2014 BossardC et al., BloodepubSeptember 15,

4 Prognostic impact of + in DLBCL Prognostische Bedeutung von + bei DLBCL 14% DLBCL sind + bei cut-off >20% + DLBCL zeigen besseres 5-Jahre OS and PFS GEP liefert molekulare Basis für + DLBCL In EBV-assoc. DLBCL hat + negative prognost. Aussage Hu S, et al. Blood121:2715, als therapeutisches Target Internalization MMAE released inside target cell Brentuximab vedotin Antibody drug conjugate (ADC) consisting of 3 components: 1) the antibody cac10 specific for human, 2) the microtubuledisrupting agent monomethyl auristatin E (MMAE), 3) a proteasecleavable linker that covalently attaches MMAE to cac10 Developed in collaboration with Seattle Genetics Phase 1 studies completed in patients with relapsed/refractory -positive malignancies including Hodgkin lymphoma (HL) and systemic anaplastic large cell lymphoma (salcl) Dose in phase 2 studies: 1.8 mg/kg every 3 weeks Phase 2 data published in 2012: relapsed or refractory HL post ASCT 1 and relapsed or refractory salcl 2 Granted accelerated approval by the US FDA in The European Medicines Agency (EMA) approved ADCETRIS in October 2012 for the following indications: 4 - the treatment of adult patients with relapsed or refractory + Hodgkin lymphoma (HL): - following autologous stem cell transplant (ASCT) or - following at least two prior therapies 1. when Younes A, ASCT et al. J or Clin multi-agent Oncol 2012; 30: Pro B, et al. J Clin Oncol 2012; 30: chemotherapy is not a treatment option 3. ADCETRIS TM U.S. Package Insert, January ADCETRIS SmPC, January, the treatment of adult patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma (salcl). Brentuximab Vedotin MOA blockiert Zellteilung Brentuximab vedotin bindet mit Brentuximabvedotin- complex wird internalisiert MMAE wird freigesetzt MMAE blockiert Polymerisation von Tubulin BrentuximabVedotinAntibody-Drug Conjugate (ADC) Monomethyl auristatin E (MMAE), microtubule-disrupting agent Protease-cleavable linker Anti- monoclonal antibody G2/M cell cycle arrest Apoptosis Calculating percentage of + tumor cells Bystander killing von Brentuximab Vedotin Wirkung auf + Lymphome weitgehend unabhängig von Anteil + Tumorzellen (auch) deshalb sehr unterschiedliche cut-offs für Effekt auch auf -negative Tumorzellen und/ oder Stromazellen? PD1 4

5 Zusammenfassung Immunhistochemie ist gut für Detektion geeignet ist unverzichtbar bei Lymphomdiagnostik ist indirekter Hinweis auf EBV-Infekt bei B-Zell Lymphomen Cut-offs variieren weltweit beträchtlich (>0%, >5%, >10%, >20%) Positivität abhängig von Zellgröße ist bei DLBCLs prognostisch relevant ist Target bei unterschiedlichen Lymphomen 5

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