Reinhild Eberhardt, Charlotte Herrlinger. Inhalt Geleitwort Die Verfasser Gastautoren Danksagungen Einführung...

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1 Management und Monitoring klinischer Prüfungen Risikobasierter Ansatz inkl. EU-V 536/2014, 4. AMGÄndG, GCP-Addendum, UE/AE, Onkologische Prüfungen, Biometrie und Datenmanagement Vorbereitung und Durchführung durch Sponsor, CRO, Monitor/CRA sowie durch Prüfärzte/Prüfzentren, Studienteam/Studienzentrale und KKS, Inhalt Geleitwort Die Verfasser Gastautoren Danksagungen Einführung Die klinische Prüfung Definition Klinische Prüfung Phasen der klinischen Prüfung Phase Phase I Phase II Phase III Phase IV Adaptives Prüf-Design Prüfer-initiierte Prüfungen Abgrenzung der klinischen Prüfung zu anderen Wissenschaftlichen Untersuchungen Nichtinterventionelle Studie (NIS) Unbedenklichkeitsstudie Post Marketing Surveillance Untersuchungen mit Nahrungsergänzungsmitteln Wichtige Bestimmungen und Regularien Einführung Leitlinie (Guideline, Note for Guidance) Richtlinie, Direktive (Directive) Nationale Gesetze EU-Verordnung (Regulation) Deklaration von Helsinki Definition Historische Entwicklung Inhalt der Deklaration von Helsinki ICH-GCP-Guideline und ICH-GCP-Addendum risikobasiert Definitionen Inhalt von ICH-GCP EU-Direktive 2001/20/EG Verordnung (EU) Nr. 536/ Arzneimittelgesetz (AMG) Zweck des AMG Relevante Paragrafen des AMG für klinische Prüfungen (basierend auf den Neuerungen des Vierten Gesetzes zur Änderung arzneimittelrechtlichervorschriften 4. AMGÄndG) GCP-Verordnung Zweck der GCP-Verordnung Inhalt der GCP-Verordnung

2 2.8 Bundesdatenschutzgesetz (BDSG) Historische Entwicklung Inhalt des BDSG Musterberufsordnung Historische Entwicklung Inhalt der Musterberufsordnung Internationale Regularien der ICH Vorbereitung einer klinischen Prüfung Etablierung von qualitätssichernden Verfahren Risikobasiertes Qualitätsmanagement Risikobasierter Monitoringplan Prüfungsdokumente Standard Operating Procedures (SOP) Prüferinformation Prüfplan Patienteninformation, Informed-Consent-Formular Prüfbogen (Case Record Form, Case Report Form) Prüfungsordner Prüfmedikation Definition SOP für die Prüfmedikation Herstellung und Abgabe der Prüfmedikation Etikettierung Verpackung Drug Accountability Handhabung der Prüfmedikation Randomisierung und Entblindung Definition Randomisierung Randomisierungsverfahren Verfahren zur Entblindung Vorgehen bei notwendiger Entblindung Personen und Institutionen, die die Prüfung durchführen und kontrollieren Bestimmung des Monitors Bestimmung einer CRO Selektion der Prüfer Regulatorische Voraussetzungen vor Beginn einer klinischenprüfung Probandenversicherung Beantragen einer EudraCT-Nummer Genehmigung der klinischen Prüfung Bewertung durch die Ethikkommission Weitere Anzeigepflichten Durchführung: Prüfärzte/Studienteam und Prüfzentren in Klinik/Praxis derzeitig sowiezukünftig risikobasiert Vorbemerkung und Übersicht zu klinischen Prüfungen mit AM/MP Prüfer, Hauptprüfer, Prüfgruppe/Studienteam am Prüfzentrum Arten von Prüfzentren (Prüfstellen) Prüfer (Investigator): Auswahl, Qualifikation, Bewertung durch EK Selektions-Kriterien von Prüfzentren, Machbarkeits-Analyse und Eignung/Motivation von Prüfern Aufgaben Prüfer und Prüfgruppe/Studienteam Fehler bei der Selektion von Prüfer/Prüfzentrum Zusätzliche Prüfzentren nach Prüfungsbeginn/ Prüferwechsel relevante Änderungen

3 4.2 Vorbereitung der klinischen Prüfung in Prüfzentrum/ Prüfstelle derzeitig und zukünftig Kontakte/Zusammenarbeit Prüfer, Prüfungsteam, Monitor, ggf. KKS, Site-Management-Organization (SMO) Zeitplanung derzeit gemäß AMG sowie zukünftig durch Verordnung (EU) Nr. 536/2014, 4. AMGÄndG Kurzübersicht Vor-Check in der Prüfstelle und relevante Dokumente Kerndokument Prüfplan und Scientific Advice Selektionsbesuch bei Prüfzentren (Pre-Study Visit) und Zentrumsunterlagen Prüferverträge, Honorare Zusammenarbeit Prüfer mit Hausärzten/anderen Abteilungen/Follow-up Prüfertreffen zu Prüfungsbeginn Organisation im Prüfzentrum: Von Anfrage des Sponsors bis Initiation Visit Start am Prüfzentrum: Prüfung gemäß derzeitiger oder zukünftiger Rechtslage? Rekrutierung und Aufklärung von Prüfungsteilnehmern Motivation von Prüfungsteilnehmern Strategien zur Teilnehmerrekrutierung, Screening-Listen Aufklärung und Einwilligung von Prüfungsteilnehmern bzw. rechtlichen Vertretern: Erwachsene/Kinder, Nichteinwilligungsfähige, Notfälle Aufklärung/Einwilligung bezüglich Datenschutz, pseudonymisierte Daten Aufklärungsgespräch und Obliegenheiten der Prüfungsteilnehmer/rechtlichen Vertreter Herausforderung: Prüfungen bei Kindern gemäß PIP (EU-Kinderarzneimittel-Verordnung) Klinische Prüfungen mit Besonderheiten Prüfungen mit zusätzlicher Anwendung von Strahlen (z. B. in der Onkologie) Prüfungen mit Betäubungsmitteln Risikobasierte Anforderungen bei wissenschaftsgesponserten klinischen Prüfungen (IIT) als minimalinterventionelle Prüfungen Besonderheiten von klinischen Prüfungen in der Onkologie 324 Klaus Dommisch Klinische Prüfungen Klinische Studien nichtinterventionelle Studien (NIS) in der Onkologie Therapieoptimierungsstudien (TOP) Allgemeine Beschreibung zur Situation bei der klinischen Forschung in der Onkologie aus akademischer Sicht (national/international) Versorgungsforschung in der Onkologie Gesundheitspolitische Festlegungen zur Förderung von klinischen Prüfungen und klinischen Studien in der Onkologie, Registerdaten Management und Monitoring klinischer Prüfungen risikobasiert, gemäß ICH-GCP-Addendum, Verordnung (EU) Nr. 536/ Vorbemerkung und Überblick zu ICH-GCP-Addendum, Verordnung (EU) Nr. 536/ ICH-GCP-Addendum, Verordnung (EU) Nr. 536/2014, 4. AMGÄndG Klinische Prüfungen mit AM, MP, NON-AMG-/NON-MPG-

4 Prüfungen Exkurs: Abgrenzung Klinische Prüfung zu Nichtinterventionellen klinischen Studien (NIS), Register-Studien/ Versorgungsforschung mit Monitoring Monitoring klinischer Prüfungen gemäß GCP, risikobasiert on-site/zentral Methoden und Anforderungen beim Monitoring (on-site/ zentral) Risikobasiertes Qualitätsmanagement des Sponsors/CRO Inhalte Monitoring (on-site/zentral) und SDV Basiswissen Monitoring als Qualitätsmanagement gemäß GCP: on-site und/oder zentral Monitoringplan Pre-Initiation/Pre-Study Visit Study Initiation Visit/Einführungsbesuch und First Patient In (FPI) Essentielle Dokumente im Prüfzentrum: Investigator File inkl. Prüfplan Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern im Zentrum/ Pre-Screening, Ausgabe von Prüfmustern First Patient In an der Prüfstelle und Identifizierungsliste On-Site-Monitoring während der Prüfung, Monitoring-Reports Monitoring-Frequenz risikoadaptiert, Co-Monitoring Organisation der Monitorbesuche vor Ort Erster Monitorbesuch nach First Patient In On-Site-Monitorbesuche: Checkliste Methodik der (risikobasierten) Datenverifizierung (SDV)/ kritische Daten/direkte Einsichtnahme in Quelldaten, Datenschutz Datenschutz: Pseudonymisierte Daten im CRF Weitergabe Überprüfung der Einwilligungserklärungen (Informed Consent) Kontrolle der erhobenen Daten im CRF/Datenanalyse zentral Safety-Parameter (AE, SUSAR) und Kontrolle der Laborwerte Datenmängel im CRF, Query-Prozess, Protokollabweichung Überwachung der Handhabung der Prüfpräparate (IMP), Accountability/Compliance Monitoring-Report und Nachbearbeitung Telefonische Monitorkontakte Organisationshilfen für das Prüfzentrum/Checkliste Teilnahme des Monitors bei Behördeninspektionen, Audits im Zentrum Abschluss pro Prüfstelle (Close-out Visit) regulär/abbruch Archivierung der Essentiellen Dokumente im Investigator File Fehler beim Monitoring Zentrale Arbeiten von Projektmanagern/Monitoren/ CRA und zentralisiertes Monitoring Zentrales Monitoring durch interdisziplinäres Team off-site Zweite CRF-Kontrolle als Safety-Check Wesentliche Änderungen der eingereichten Unterlagen/ genehmigten Zentren Status-Reports/Kontrolle des Fortgangs der Prüfung Listing von Protokollverletzungen/Valid Statement für Auswertungsbesprechung Führen des Trial Master Files bei Sponsor/CRO Meldeverpflichtungen des Sponsors für die Durchführung klinischer Prüfungen Kommunikation zwischen Prüfzentrum und Sponsor Kostenaspekte Budgetierung, Prüferhonorare, Outsourcing Ordnungsgemäßer Gebrauch der Prüfpräparate (IMP)/ Drug Accountability durch Monitor und Prüfzentrum Ausgabe der Prüfprodukte von Sponsor an Prüfstelle und

5 Drug Accountability Rekonstitution von Prüfmedikation an der Prüfstelle Verlängerung des Verfalldatums auf dem Etikett Verschieben von Prüfmedikation zwischen Prüfzentren möglich? Verblindung, Randomisierung von Prüfmedikation, Notfallkuverts Management von (multinationalen/internationalen) Multizenterprüfungen, Outsourcing an CRO, Co-Sponsoring Vereinheitlichung durch neue Verordnung (EU) Nr. 536/2014 zu klinischen Prüfungen mit AM, neue Verordnungen zu klinischen Prüfungen mit MP Steuerung des multinationalen Projekts durch Projektleiter/ Lead-Monitor/CRA Risk-Management Kommunikation durch Prüfertreffen, Meetings, Telefon-/ Video-Konferenzen Schlüsselbereiche zum Erfolg einer klinischen Prüfung Datenbanksysteme zur Projektverwaltung Zusammenarbeit mit anderen Abteilungen inkl. Datenmanagement/Biometrie und Subcontractor/CRO Abschluss/Abbruch der Gesamtprüfung, Meldungen, Archivierung Meldungen zum Prüfungsende durch Sponsor Honorierung von Prüfärzten in Praxis/Klinik, Abrechnung Analysis Meeting, biometrische Auswertung und Abschlussbericht Abschluss der Gesamtprüfung Archivierung der Essentiellen Dokumente bei Sponsor/CRO und Prüfzentrum Publikation in Studienregistern Qualitätssicherung/Qualitätskontrolle risikoadaptiert Problemmanagement, Problemfelder, Fehlverhalten Flaschenhals Patientenrekrutierung Prüfplan-Problempunkte und Checkliste Schwierigkeiten in der Prüfstelle Mangelnde Compliance von Prüfungsteilnehmern Fehlerhafte CRF/Drop-outs Fehlverhalten bei Prüfern/Betrug in klinischen Prüfungen Qualifikationen von Monitor/CRA, Projektleiter, Prüfer, Study Nurse Qualifikation von Monitor/CRA Ausbildung von Monitor/CRA, Projektleiter, Study Nurse in Studienzentralen Weiterbildung von Monitor und von Prüfarzt, Studienteam/Prüfgruppe Arzneimittelsicherheit in klinischen Prüfungen , Susanne Kienzle-Horn 8.1 Definitionen Unerwünschtes Ereignis Adverse Event (AE) Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) Adverse Drug Reaction (ADR) Vom unerwünschten Ereignis zur unerwünschten Arzneimittelwirkung : Der Begriff der Kausalität Schwerwiegend: serious und severe

6 8.1.5 Expectedness Vom SAE zum SUSAR Entblindung Notfallentblindung Entblindung zu Meldezwecken Dokumentations- und Meldeverpflichtungen in Deutschland Verpflichtungen des Prüfers bzw. der Prüfstelle Verpflichtungen des Sponsors Meldeverpflichtung der zuständigen Bundesoberbehörde Mängel bei der Dokumentation von AE und SAE Zusammenfassung Qualitätssicherung in der klinischen Prüfung Definitionen Qualitätssicherung und risikobasiertes Qualitätsmanagement Quality Control Quality Assurance Durchführung der Qualitätssicherung Quality Control Quality Assurance Weitere Qualitätssicherungsmaßnahmen Grundlagen der Planung und Auswertung klinischer Prüfungen sowie des Datenmanagements Andreas Völp 10.1 Wozu klinische Prüfungen? Grundprinzipien der Studienplanung Definition des Studienziels und der Zielparameter Aussagefähigkeit von Studiendaten - Aspekte der Datenqualität Grundlegende Studiendesigns Prüfung auf Überlegenheit, Nichtunterlegenheit oder Äquivalenz Verblinden wie und wozu? Randomisierung Analyse-Populationen Besonderheiten bei Multizenterstudien Adaptive Studiendesigns Grundlagen der Biostatistik Was leistet Statistik bei klinischen Prüfungen? Grundbegriffe deskriptiver Statistik Grundlagen der Hypothesenprüfung Sicherheit statistischer Aussagen (α- und β-fehler, Teststärke, p-wert, Signifikanz) Konfidenzintervalle und teststatistische Verfahren Probleme der Mehrfach-Testung (multiples Testen) Umgang mit fehlenden Werten Grundlagen der statistischen Fallzahlplanung Klinisches Datenmanagement Aufgaben und Grundlagen Aufgaben des klinischen Datenmanagements als Schnittstelle zwischen Studiendurchführung und -auswertung Aufsetzen eines Projekts CRF-Tracking und Datenerfassung bei papierbasierter und elektronischer Dokumentation Elektronische CRF aus der Perspektive des Monitorings Datensäuberung Medizinische Codierung Maßnahmen zur Qualitätssicherung Identifizierung von Prüfplanverletzungen, Auswertungsbesprechung

7 Schließen der Datenbank, Datentransfer zur Biometrie Methodische Grundlagen des risikoadaptierten Qualitätsmanagements bei klinischen Prüfungen Hintergrund Risikoidentifizierung Risikobewertung Risikosteuerung Fazit Abkürzungen Glossar Sachverzeichnis