UNIVERSITÄTSKLINIKUM DES SAARLANDES

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1 UNIVERSITÄTSKLINIKUM DES SAARLANDES Transplantations- und Infektionsimmunologie Prof. Dr. Martina Sester Prof. M. Sester, Universitätsklinikum des Saarlandes, D Homburg An alle Fachrichtungen und Kliniken der Medizinischen Fakultät der Universität des Saarlandes Einladung zu einem wissenschaftlichen Vortragsabend Montag, , 18 c.t. Hörsaal der Universitäts-Frauen- und Kinderklinik, Gebäude 9 Institut für Virologie Geb Homburg/Saar Tel.: Fax: martina.sester@uks.eu mit der Bitte um Weitergabe und Aushang in Ihrem Hause Datum: Programmfolge Bedeutung antigener Zielstrukturen von Paraproteinen in der Pathogenese des MGUS, des multiplen Myeloms und des Morbus Waldenström Dr. med. Sandra Graß Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum des Saarlandes Toll-like Rezeptoren: Mustererkennungsrezeptoren mit entscheidender Bedeutung bei Inflammation und Infektion? Dr. med. Philipp Lepper Klinik für Innere Medizin V, Universitätsklinikum des Saarlandes Reduktion der Komplikationen des Bauchwandverschlusses unter Entwicklung eines neuartigen Studiendesigns zur Durchführung klinischer Studien Dr. med. Christoph Justinger Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum des Saarlandes Die Veranstaltung wurde von der Ärztekammer des Saarlandes mit 3 Fortbildungspunkten anerkannt. Mit freundlichen Grüßen gez. Prof. Dr. Martina Sester Vortragsdauer jeweils 15 Minuten, die Abstracts können auf unserer o.a. Website nachgelesen werden.

2 Abstracts Wissenschaftlicher Vortragsabend der Medizinischen Fakultät Montag, , 18 c.t. Hörsaal der Universitäts-Frauen- und Kinderklinik, Gebäude 9 Bedeutung antigener Zielstrukturen von Paraproteinen in der Pathogenese des MGUS, des multiplen Myeloms und des Morbus Waldenström Dr. med. Sandra Graß Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum des Saarlandes Obwohl antigenen Zielstrukturen von Paraproteinen bei der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS), dem Multiplen Myelom (MM) und der Waldenström Makroglobulinemie (MW) eine wichtige Rolle in der Pathogenese dieser Erkrankungen zugeschrieben wird, sind nur wenige dieser Strukturen identifiziert worden. Uns gelang die Identifikation von Paratarg-7 (P-7), einem autoantigenem Zielprotein, das von 15% aller IgA und IgG Paraprotein-haltiger Seren von MGUS/MM Patienten und von 11% aller IgM Paraprotein-haltiger Seren von MW und IgM-MGUS Patienten spezifisch erkannt wird. Paratarg-7 ist bei allen Patienten, die ein Paratarg-7-spezifisches Paraprotein aufweisen, hyperphosphoryliert (pp-7). Eine solche Modifikation findet sich nur bei 2% der gesunden Kontrollen. Polymorphismen und Mutationen von P-7 konnten ausgeschlossen werden. Familienanalysen zeigen, dass die hyperphosphorylierte Variante von Paratarg-7 (pp-7) dominant vererbt wird. Träger von pp-7 haben ein 7.9-fach erhöhtes Risiko, ein MM oder IgA-, IgG-MGUS und ein 6.2-fach erhöhtes Risiko ein IgM-MGUS oder einen MW zu entwickeln. Insgesamt gelang die Identifikation von 8 autoantigenen Zielstrukturen, die alle bei Patienten mit einem MGUS/MM/WM eine zusätzliche Phosphorylierung aufweisen. Bei familiären Paraproteinen konnte ebenfalls ein autosomal dominanter Erbgang des Trägerstatus des hyperphosphorylierten autoantigenen Targets nachgewiesen werden. Paraproteine von betroffenen Mitgliedern einer Familie mit MGUS/MM/WM Durch Co- Immunpräzipitationen konnten wir die PKCzeta, als die für die Phosphorylierung verantwortliche Kinase von fast allen und die PP2A, als die für die Dephosphorylierung aller hyperphosphorylierten antigenen Targets verantwortliche Phosphatase identifizieren. SNPs oder Mutationen der PKCzeta oder PP2A als Ursache der Hyperphosphorylierung antigener Zielstrukturen konnten ausgeschlossen werden. Jedoch konnten wir zeigen, dass die PP2A

3 durch Phosphorylierung im Bereich ihrer katalytischen Einheit an Y307 inaktiviert ist. Um den SNP/die Mutation zu identifizieren, die für die Hyperphosphorylierung der autoantigenen Zielstrukturen bzw. für die Inaktivierung von PP2A verantwortlich ist, führten wir genomweite Linkage Analysen durch. Das Ergebnis ergab eine signifikante Kopplung unseres Phänotypes pp-7 auf Chromosom 4q35 mit einem LOD-Score von 5.9. Zusammenfassend konnte erstmals ein molekularer Risikofaktor für die Entwicklung eines MGUS/MM oder einer WM definiert werden. Die Hyperphosphorylierung von antigenen Zielstrukturen von Paraproteinen scheint ein gemeinsamer Mechanismus zu sein. Ursächlich für diese Hyperphosphorylierung autoantigener Zielstrukturen ist eine Inaktivierung der PP2A. Toll-like Rezeptoren: Mustererkennungsrezeptoren mit entscheidender Bedeutung bei Inflammation und Infektion? Dr. med. Philipp Lepper Klinik für Innere Medizin V, Universitätsklinikum des Saarlandes Weltweit sterben pro Jahr mehrere Menschen an den Folgen disseminierter bakterieller Infektionen. In der Zukunft werden die Zahlen durch den demographischen Wandel der Bevölkerungen von Industrienationen steigen. Die Mortalität disseminierter akuter Infektionen ist hoch und beträgt im Fall des septischen Schocks beispielsweise etwa 50%. Bisherige adjuvante Therapiestrategien konnten daran wenig ändern. Toll-like Rezeptoren (TLRs) sind Mustererkennungsrezeptoren, die insbesondere von Monozyten/ Makrophagen und Dendritischen Zellen exprimiert werden und die pathogenetisch bei Infektionserkrankungen eine bedeutende Rolle einnehmen. Zwischenzeitlich wurden 10 humane TLRs identifiziert. Die Ligation von TLRs führt zur Aktivierung einer intrazellulären Signaltransduktionskaskade und über die Aktivierung v.a. des Transkriptionsfaktors NFkB zur Synthese insbesondere pro-inflammatorischer Zytokine, wie z.b. TNF-a und IL-1b. Im letzten Jahrzehnt wurden große Fortschritte im Verständnis v.a. der klassischen "intrazellulären" TLR-Signaltransduktionskaskade gemacht. Der Vortrag soll jedoch insbesondere zwei Bereiche des TLR-Signaling beleuchten, die bisher weniger gut verstanden sind: (1) die initialen Interaktionen zwischen pathogen-assoziierten molekularen Mustern (PAMPs), wie beispielsweise Lipopolysaccharid (LPS), und Serumproteinen sowie Rezeptoren einerseits, und andererseits (2) das Zusammenspiel zwischen TLRs und "nicht-klassischen" Transkriptionsfaktoren, insbesondere Hypoxia-inducible Factor (HIF)-1a.

4 Mittels 2D-Gelelektrophorese, Affinitätschromatographie und Massenspektrometrie konnten wir beispielsweise Serumproteine identifizieren, die an der Erkennung pathogenassoziierter Muster beteiligt sind. Der Vergleich der proteomischen Profile von septischen Patienten und Kontrollen zeigte, dass überlebende Patienten und Kontrollen signifikant höhere Spiegel von Albumin, Apolipoprotein, LDL, Transferrin and Holotransferrin hatten als Patienten, die verstarben. Des Weiteren sollen Untersuchungen zum Effekt von Hypoxie auf inflammatorische Prozesse sowie das Signaling von Hypoxie-induzierten Signalwegen unter normoxischen Bedingungen in der Inflammation dargestellt werden. Die gezeigten Mechanismen könnten Wege für die adjuvante Therapie schwerer Infektionserkrankungen weisen. Reduktion der Komplikationen des Bauchwandverschlusses unter Entwicklung eines neuartigen Studiendesigns zur Durchführung klinischer Studien Dr. med. Christoph Justinger Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum des Saarlandes Einleitung: Wundinfektionen und Narbenhernien gehören zu den häufigsten Komplikationen chirurgischer Eingriffe. Seit vielen Jahren wird die Rolle des verwendeten Fadenmaterials bei der Entstehung von Wundheilungsstörungen diskutiert. Dabei könnte bakteriell kontaminiertes Nahtmaterial als Ausgangspunkt von Wundinfektionen wirken. Diese Erkenntnis hat zur Entwicklung antibakteriell beschichteter Nahtmaterialien geführt. Ziel der hier vorgestellten Arbeiten war es die Rate der Wundinfektionen nach abdominalchirurgischen Eingriffen zu reduzieren und neue Strategien zur Reduktion der Hernienrate zu entwickeln. Daneben sollte ein neues Studiendesign entwickelt werden welches die Durchführung klinischer Studien mit großen Fallzahlen mit geringen finanziellen Mitteln erlaubt. Material und Methoden: Es wurde ein neuartiges Studiendesign zur Durchführung großer klinischer Studien unter der Verwendung computerbasierter Behandlungspfade entwickelt und genutzt. So konnten im Zeitraum zwischen 2004 und große klinische Studien (Gesamtzahl eingeschlossener Patienten: I: n=2088, II: n= 839, III: n=1041) zum Bauchwandverschluss mit antibakteriell beschichtetem Nahtmaterial durchgeführt werden. Primärer Endpunkt der Untersuchungen war dabei die Zahl der postoperativen

5 Wundinfektionen. In einer Langzeit- Nachuntersuchung über 3 Jahre wurde die Zahl der Narbenhernien unter Verwendung antibakteriell beschichteter Nahtmaterialien untersucht und Risikofaktoren für die Entstehung postoperativer Hernien herausgearbeitet. Ergebnisse: Durch die Verwendung eines antiseptisch (Triclosan) durchwirkten Nahtmaterials lässt sich die Wundinfektionsrate nach abdominellen Eingriffen nach medianer Laparotomie (Wundinfektionsrate 10,8% vs. 4,9%) sowie nach querer Oberbauchlaparotomie (Wundinfektionsrate 9,2% vs. 4,3%) reduzieren. Dabei beeinflusst das verwendete Nahtmaterial die Rate der Narbenbrüche nicht. Es konnte zudem gezeigt werden, dass sich unter zu Hilfenahme computerbasierter Behandlungspfade klinische Studien mit großen Fallzahlen und in kurzen Zeiträumen realisieren lassen. Herzstück eines solchen Studiendesigns ist dabei neben der detaillierten prospektiven Dokumentation die stringente Vereinheitlichung der relevanten Behandlungsschritte. Schlussfolgerung: Die Verwendung antibakteriell beschichteter Nahtmaterialien reduziert die Zahl der Wundinfektionen nach abdominellen Operationen ohne die Zahl der entstehenden Narbenhernien negativ zu beeinflussen. Das verwendete Studiendesign ermöglicht die zügige und kosteneffiziente Durchführung klinischer Studien, sowie die Generation höchst aussagekräftiger Studienhypothesen.