Entzündung 2 Bakk-Modul Immunologie. Prof. Dr. Albert Duschl

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1 Entzündung 2 Bakk-Modul Immunologie Prof. Dr. Albert Duschl

2 Übersicht, nochmal Was ist als nächstes dran? Opsonisierung und phagozytische Rezeptoren? Mit allem was dazugehört? Machen wir. Was wir schon hatten: LPS, Toll like Rezeptor, N-fMet, Chemokine, Sieben a-helikale Rezeptoren. Für die letzteren sollte ich Ihnen noch ein Synonym mitgeben das nicht ganz so umständlich ist: Man nennt sie auch Serpentine. Unser zentrales Thema diesmal: Effektormechanismen. Anders ausgedrückt: Wie werden Pathogene beseitigt? Abbas: Cellular and Molecular Immunology

3 Effektormechanismen 1. Pathogene werden aufgefressen (Phagozytose) und intrazellulär getötet. 2. Direkte Tötung durch Killerzellen. 3. Aktivierung anderer Mechanismen durch Cytokine, die aber auch direkt Apoptose auslösen können (TNF-a- Familie). 4. Tötung durch Complementvermittelte Mechanismen. Wir behandeln diesmal die Möglichkeiten 1 und 4. Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology

4 Complement - Komponenten Das Complementsystem besteht aus fünf Teilen: Drei Aktivierungspathways, dem C3 Protein das allen drei gemeinsam ist, und einem terminalen Pathway, der ebenfalls allgemein verwendet wird. C3 integriert also unterschiedliche Inputs und löst einen gemeinsamen Effektorpathway aus. Achten Sie aber darauf daß bereits die Aktivierungsschritte Immuneffekte nach sich ziehen. Paul: Fundamental Immunology

5 Complement - Komponenten Der klassische Pathway wird von Antikörpern ausgelöst die an Pathogene gebunden haben. Die Dekoration von Mikroorganismen oder Partkeln mit Antikörpern nennt man Opsonisierung. Sie löst Complementaktivierung und Phagozytose aus. Polysaccharide von Mikroorganismen können direkt an Complement- Komponenten binden (ohne Antikörper), was den MBLectin Pathway darstellt. Ein alternativer Pathway with durch Bindung von C3b (plus Cofaktoren) an mikrobielle Oberflächen aktiviert: Direkte Aktivierung von C3, erinnert an die Pattern Recognition Receptors. Both figures Paul: Fundamental Immunology

6 Complement - Effekte Alle drei Aktivierungpathways führen zur Spaltung von C3-Proproteinen. Fragmente von C3 und anderen Complementproteinen sind chemotaktische Faktoren für Immunzellen, können Mastzelldegranulierung auslösen (kriegen wir später) und andere C3- Fragmente können direkt an Mikroorganismen binden (auch das ist Opsonisierung), was Phagozytose auslöst. Der eigentliche Effektorarm wird durch die C3-abhängige Aktivierung von C5 eingeleitet. Both figures Paul: Fundamental Immunology

7 Complementaktivierung, nochmal Im Complementsystem gibt es eine Kaskade von hintereinander geschalteten Proenzymen. Die Enzyme sind Serinproteasen und aktivieren einander durch Spaltung. Andere Komponenten sind Regulatoren der Proteasen. Complement gehört damit zur adaptiven Immunität (weil es durch Antikörper aktiviert wird) und zur angeborenen Immunität (weil es mikrobielle Komponenten selbst erkennt und darauf reagiert. Unabhängig vom Aktivierungsweg entsteht ein Komplex der insgesamt als C5-Convertase auftritt, also ein Proteinkomplex der C5 aktiviert. Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology

8 Zelltötung durch Complement Weitere Komponenten des Complementsystems werden von aktiviertem C5 (C5b) so rekrutiert, daß bis zu 15 Kopien des Transmembranproteins C9 polymerisieren und dabei in der Plasmamembran eine Pore bilden. Die Zelle wird dadurch zerstört. Der Mechanismus kann unter anderem virusbefallene Zellen beseitigen. Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology

9 Phagozytose und Lyse Eine Reihe unterschiedlicher Rezeptoren kann in Makrophagen und Neutrophilen rezeptorvermittelte Endozytose auslösen. Darunter sind niederaffine, relativ unspezifische Scavenger-Rezeptoren, aber auch F c -Rezeptoren die Antikörper binden, wenn diese ein Partikel opsonisiert haben. Aktivierung der Phagozytose kann auch über spezielle Rezeptoren erfolgen, wie den Mannose-Rezeptor. Das Integrin Mac-1 (CD11b/CD18) ist ein proentzündlicher Rezeptor der Phagozytose erleichtert. Die phagozytisch gebildeten Vesikel werden mitsamt Rezeptoren und gebundenen Partikeln internalisiert, mit lysosomalen Vesikeln verschmolzen (Phagolysosom) und aufgenommene Mikroorganismen werden dort getötet. Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology

10 Respiratory Burst Neutrophile und Makrophagen können in den Lysosomen die Bakterien nicht nur durch lytische Enzyme töten, sondern auch durch hochreaktive Sauerstoffintermediate (Reactive Oxygen Species, ROS) in Verbindung mit extralysosomalen Proteasen, sowie durch Stickstoffmonoxyd, NO. Der Sauerstoffverbrauch der Zelle steigt während dieser Reaktionen so sprunghaft an, daß man von einem respiratory burst spricht. Fehlende ROS-Produktion: Chronische Granulomatose. Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology

11 Kosten/Nutzen Mechanismen wie ROS Produktion schädigen natürlich den Körper. Immunreaktionen tragen weitere Kosten, etwa energetischer Aufwand, Gewebeschädigung durch toxische Mediatoren (ROS, Histamin etc.), toxische Proteine (aus Eosinophilen), Störung von Körperfunktionen durch Ödeme, zellulärer Stress durch Cytokine (TNF-a, IL-1 etc.), DNA- Schädigung (ROS, NO etc.), Schmerzen. Es kann sich für den Körper lohnen manche Pathogene zu tolerieren. Das Kosten/Nutzen-Verhältnis muss in jedem Einzelfall abgewogen werden. Klar ist aber immer dass Immunität Kosten für den Körper hat. Medzhitov at al., Science 335: (2012)

12 Übersicht, nochmal, nochmal Wir müssten jetzt alle aufgeführtne Komponenten kennen. Fehlt noch was? CD14 ist ein Co-Rezeptor für LPS. Jetzt müssten wir aber durch sein. Gezeigt sind immunologische Mechanismen die zur Phagozytose führen. Bleibt nur noch die Frage: Wer phagozytiert? Antwort: Neutrophile und Makrophagen, und zwar mit wesentlichen Unterschieden. Die Abbildung rechts fasst Mechanismen zusammen die beiden weitgehend gemeinsam sind. Abbas: Cellular and Molecular Immunology

13 Neutrophile: Born to die Neutrophile proliferieren nicht, sind spaltkernig und haben eine normale Lebensdauer von Stunden (!). Werden Neutrophile aktiviert, so verlängert sich die maximale Lebensdauer auf 72 Stunden in vitro (auch nicht gerade Methusalem). Neutrophile haben ein hohes phagozytisches Potenzial, können getötete Bakterien aber nicht verdauen. Sie gehen in Apoptose und werden von Makrophagen aufgefressen, oder werden in Form von Eiter ausgeschieden. Induktion der Neubildung durch Medikamente wie GM-CSF. Neutrophiler Granulozyt, Wright Färbung, Durchmesser 12 µm Wikimedia Commons

14 Neutrophile als Effektoren Neutrophile phagozytieren mit extrem hoher Effizienz opsonisierte Mikroorganismen und andere Partikel. Sie haben mehrere Wege um Bakterien zu töten: ROS Produktion (oxidativer Burst) kann Pathogene direkt angreifen. Antimikrobielle Peptide u.a. Defensine, die durch ROS vorgeschädigte Membranen besonders effizient angreifen. Enzyme wie Proteasen (Cathepsin G, neutrophile Kollagenase und Elastase etc.) und saure Hydrolasen greifen bakterielle Komponenten an. Bindeproteine entziehen Nährstoffe: Lactoferrin Fe und Cu, Transcobalamin Vitamin B12, Calprotectin Mn 2+, Zn 2+ etc. Miller and Cho: Nat. Rev. Immunol. 11: (2011)

15 Makrophage: Born to eat Makrophagen (MΦ) sind ebenfalls hoch-phagozytisch, aber langlebig und proliferationsfähig. Sie sind antigen-präsentierende Zellen und sehr aktive Produzenten von Cytokinen und Chemokinen. Makrophagen sind oft geweberesident. Sie stammen von Monozyten ab die im Blut zu finden sind und ihrerseits auf Knochenmark-Stammzellen zurückgehen. Makrophagen, Trypan Blau Färbung Wikipedia

16 Makrophagen: Funktionen Makrophagen ( Groß-Fresser! ) sind evolutonär ein sehr alter Zelltyp. Sie haben auch Aufgaben die über die Pathogenbekämpfung hinausgehen. In Alveolen beseitigen sie Fremdkörper, im Blut bauen sie beschädigte Erythrozyten ab, als Osteoclasten resorbieren sie Knochenmatrix. Murray and Wynn, Nat Rev Immunol 11: (2011)

17 Makrophagen: Es geht noch weiter Es gibt Subtypen von Makrophagen die für spezielle Immunantworten zuständig sind und sie sind auch überraschend wichtig für Regulierung, aber wir wollen uns in der nächsten Vorlesung einer anderen speziellen Funktion zuwenden: Als Antigen Präsentierende Zellen (APCs). The New Yorker