Moderne duale Plättchenhemmung beim akuten Koronarsyndrom: Therapieoptionen in Abhängigkeit vom

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1 Satellitensymposium anlässlich der Jahrestagung der GTH 2013 Moderne duale Plättchenhemmung beim akuten Koronarsyndrom: Therapieoptionen in Abhängigkeit vom Risikoprofil der Patienten München (21. Februar 2013) In der Therapie von Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) und perkutaner Koronarintervention (PCI) spielt eine potente und schnelle duale Thrombozyten-Aggregationshemmung (TAH) eine entscheidende Rolle. Die TAH gilt als evidenzbasierter Standard, der auch in den Leitlinien der kardiologischen Fachgesellschaften fest integriert ist.(1,2) Moderne Thrombozyten-Aggregationshemmer wie Prasugrel (Efient ) stellen im Hinblick auf die Prognose der ACS-PCI-Patienten einen Fortschritt dar, weil sie gegenüber der älteren Substanz Clopidogrel Vorteile aufweisen.*/** Dies geht aus den Daten der großen Studie TRITON-TIMI 38 zu Prasugrel hervor.(3) Insbesondere die Hochrisikogruppe der ACS-PCI-Patienten mit Diabetes mellitus kann einen erheblichen Nutzen aus der Therapie mit Prasugrel ziehen, wie präspezifizierte Subgruppenanalysen der TRITON-Studie gezeigt haben.(4)** Auf einem von Daiichi Sankyo Deutschland und Lilly Deutschland veranstalteten Satellitensymposium im Rahmen der 57. Jahresttagung der Gesellschaft für Thromboseund Hämostaseforschung (GTH) diskutierten Experten über die moderne duale TAH bei Patienten mit ACS und PCI in Abhängigkeit des jeweiligen Risikoprofils und stellten aktuelle Studiendaten vor. 1 / 16

2 Ein entscheidender Fortschritt in der Therapie der ACS-PCI-Patienten war die Einführung der dualen TAH mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) und einem P2Y12-ADP-Rezeptorantagonisten, berichtete Prof. Dietmar Trenk vom Universitäts-Herzzentrum Freiburg-Bad Krozingen. Neben dem älteren Clopidogrel steht hierfür mit Prasugrel (Efient ) einer der P2Y12-ADP-Rezeptorantagonisten vom Thienopyridin-Typ der moderneren Generation zur Verfügung. Efient ist in der EU seit Februar 2009 in Kombination mit ASS zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit ACS und primärer oder verzögerter PCI zugelassen.(5) Prasugrel Nutzen durch umfangreiche klinische Studiendaten belegt Prasugrel konnte gegenüber Clopidogrel in der randomisierten, doppelblinden Studie TRITON-TIMI 383 wesentliche Vorteile zeigen, so Trenk weiter: Der primäre kombinierte Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) trat in der 2 / 16

3 Gesamtgruppe der mit Prasugrel behandelten ACS-PCI-Patienten signifikant seltener ein als bei den mit Clopidogrel behandelten Patienten (9,9 % vs. 12,1 %). Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion (RRR) von 19 % (p < 0,001) für die Prasugrel-Gruppe.3 Das Risiko schwerer nicht-bypassbedingter (non coronary-artery bypass grafting, Non-CABG) Blutungen, einschließlich tödlicher Blutungen, war in der Gesamtstudienpopulation bei Prasugrel (Inzidenz 2,4 %) im Vergleich zu Clopidogrel (1,8 %) signifikant erhöht.(3,5) Die signifikant effektivere TAH von Prasugrel versus Clopidogrel bei ACS-PCI-Patienten hinsichtlich des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse zeigte sich sowohl bei Patienten mit ST-Hebungsinfarkt (RRR 21 %; 10,0 % vs. 12,4 %; p = 0,0221) als auch Nicht-ST-Hebungsinfarkt/instabiler Angina pectoris (RRR 18 %; 9,9 % vs. 12,1 %; p = 0,002).(3,6)** Trenk berichtete weiter, dass die Patienten, bei denen eine Behandlung mit Prasugrel entsprechend der Zulassung durchgeführt wird,* stärker von Prasugrel profitierten: Der primäre Endpunkt trat bei 11,0 % der Clopidogrel-Gruppe und nur bei 8,3 % des Prasugrel-Kollektivs auf (p < 0,0001), was einer RRR von 26 % in der Prasugrel-Gruppe entspricht. Hinsichtlich TIMI-Major-Blutungen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der Subgruppe.**(7) 3 / 16

4 Bedeutender Stellenwert von Prasugrel in internationalen Leitlinien(1,2) Die Ergebnisse der TRITON-TIMI 38 Studie schlagen sich auch in den Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur Behandlung von ACS-Patienten nieder, ergänzte Trenk. Prasugrel wird mit dem Empfehlungsgrad IB für die Behandlung von ACS-PCI-Patienten mit STEMI bewertet. Dies gilt für Clopidogrel-naive Patienten unter 75 Jahre ohne Schlaganfall/TIA in der Anamnese, bei denen keine Kontraindikationen bestehen.1 Bei ACS-PCI-Patienten mit NSTEMI/instabiler AP lautet der Empfehlungsgrad ebenfalls IB. Dabei wird Prasugrel (initial 60 mg, danach 10 mg täglich) empfohlen für P2Y12-Inhibitor-naive Patienten (insbesondere solche mit Diabetes mellitus) mit bekannter Koronaranatomie und geplanter PCI, sofern sie kein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Blutungen oder andere Kontraindikationen aufweisen.(2,a) Clopidogrel ist nur noch dann indiziert, wenn modernere P2Y12-Inhibitoren wie Prasugrel nicht verfügbar bzw. kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden.(1,2) 4 / 16

5 Reduzierte Prasugrel-Erhaltungsdosis (5 mg) bei älteren und leichten Patienten Im Allgemeinen wird die Efient-Behandlung von Patienten, die 75 Jahre und älter sind, nicht empfohlen. Wenn nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abschätzung durch den verschreibenden Arzt die Behandlung eines Patienten in der Altersgruppe ab 75 Jahre und älter für notwendig erachtet wird, sollte laut Trenk im Anschluss an eine 60 mg Aufsättigungsdosis (AD) mit einer reduzierten Erhaltungsdosis (ED) von 5mg/Tag behandelt werden. Auch Patienten mit einem Gewicht < 60 kg Körpergewicht sollten nur die niedrigere ED von 5 mg/tag erhalten. Aktuelle pharmakodynamische und kinetische Studienergebnisse bestätigten die Überlegenheit von Prasugrel in der 5-mg-Erhaltungsdosis versus der Erhaltungsdosis von Clopidogrel für ältere Patienten.(8) 5 / 16

6 Irreversibel bindende P2Y12-ADP-Rezeptoren im Notfall besser antagonisierbar Die verschiedenen P2Y12-ADP-Rezeptorantagonisten unterscheiden sich vor allem in der Bindung an den ADP-Rezeptor: Ein Plättchenhemmer bindet entweder reversibel (Ticagrelor) oder irreversibel (Thienopyridine wie Clopidogrel und Prasugrel), erläuterte Prof. Andreas Greinacher, Greifswald. Die unter Ticagrelor häufig auftretende Dyspnoe scheint so die momentane Expertenansicht ein Klasseneffekt der reversibel bindenden Thrombozyten-Aggregationshemmer zu sein, so Greinacher. Denn auch bei Cangrelor und Elinogrel wurde eine 2,5- bis 3,3-fach erhöhte Dyspnoerate beobachtet. Als Grund dafür wird vermutet, dass kernhaltige Zellen in der Lage sind, ihre P2Y12-Rezeptoren nach irreversibler Bindung (durch z.b. Clopidogrel oder Prasugrel) zu erneuern.(9) Bei reversibel bindenden Plättchenhemmern werden auch die neugebildeten Rezeptoren aufgrund der zur Hemmung notwendigen stetigen Medikamentenspiegel wieder blockiert, so Greinacher. Ein weiterer entscheidender Unterschied zwischen irreversibler und reversibler Bindung zeige sich bei notfallmäßigen Interventionen oder schweren Blutungsereignissen. Zuerst wird in diesen Fällen, so Greinacher, der Thrombozyten-Aggregationshemmer abgesetzt und anschließend eine Plättchentransfusion gegeben. Allerdings können die 6 / 16

7 transfundierten Thrombozyten erst dann wirken, wenn keine aktiven Metaboliten des Plättchenhemmers mehr vorhanden sind. Der irreversible P2Y12-Inhibitor Prasugrel zirkuliert nur noch etwa 6 bis zu maximal 12 Stunden nach dem Absetzen im Blut.(10) Der reversible P2Y12-Hemmer Ticagrelor hingegen bewirkt nach Untersuchungen der Universität Greifswald noch nach ungefähr 72 Stunden eine TAH, obwohl seine Halbwertszeit bei ca. 8 Stunden liegt. Eine genaue Erklärung dafür bleiben die Experten bislang noch schuldig, so Greinacher.(11) In Notfallsituationen lassen sich die irreversibel bindenden P2Y12-Inhibitoren wie z.b. Prasugrel durch Plättchentransfusionen effektiver antagonisieren, erklärte Greinacher. Elektive Operationen dürften nach dem Greifwalder Schema bei den irreversiblen Plättchenhemmern 4 8 Stunden (Clopidogrel) bzw Stunden (Prasugrel) nach Absetzen der Substanz durchgeführt werden. Bei oralen reversiblen Plättchenhemmern (Ticagrelor) empfiehlt Greinacher einen zeitlichen Abstand von 96 Stunden.(11) Potente Plättchenhemmung bei Diabetikern mit ACS-PCI von entscheidender Bedeutung 7 / 16

8 Eine besonderere Herausforderung in der Behandlung des ACS stellen die Hochrisikopatienten mit Diabetes mellitus dar, erläuterte PD Dr. Jolanta Siller-Matula, Wien. Das gleichzeitige Auftreten von mehreren klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren bei Diabetikern trägt zu einem gesteigerten atherothrombotischen Risiko bei, so Siller-Matula weiter.(12) Zusätzliche Risikofaktoren wie die abnorme Plättchenfunktion, die bei insulinpflichtigen Patienten noch stärker ausgeprägt ist als bei nicht-insulinpflichtigen, korrelieren mit dem hohen thromboembolischen Risiko des Diabetikers.(4,13,14) Die Gründe für die erhöhte Plättchenreaktivität bei Vorliegen eines Diabetes mellitus sind multifaktoriell, erklärte Siller-Matula. So werden bei hohen Blutzuckerspiegeln Thrombozytenrezeptoren glykosyliert, wodurch die Wirkung von bestimmten Plättcheninhibitoren nicht voll einsetzen kann.(14) Zudem findet beim Diabetiker eine Up-Regulation von Plättchen- und Endothelrezeptoren statt, erläuterte Siller-Matula. Nicht zuletzt tragen ein vermehrtes Thrombozyten-Turnover und somit eine vermehrte Zahl an unreifen Plättchen sowie Polymorphismen von Thrombozytenrezeptoren zu einer Hyperreagibilität der Plättchen bei.(14) Die Kardiologin betonte: Eine potente Hemmung der Plättchenaggregation bei Diabetikern mit ACS-PCI ist in der Sekundärprophylaxe für die Reduktion des ischämischen Risikos entscheidend. 8 / 16

9 Prof. Marco Roffi, Genf, bekräftigte, dass ACS-PCI-Patienten mit Diabetes mellitus per se höhere Ereignisraten aufweisen als Nicht-Diabetiker. Klinisch relevant bei diesen Patienten sei das erhöhte Risiko für ischämische Ereignisse (z.b. Stentthrombosen), so Roffi. Die Analyse der präspezifizierten Subgruppe der Diabetiker mit ACS-PCI in TRITON-TIMI 38 deutet darauf hin, dass diese Hochrisikogruppe einen erheblichen Nutzen aus der Therapie mit Prasugrel ziehen kann, erklärte Roffi.** Bei diesen Diabetespatienten mit ACS-PCI konnte der primäre Endpunkt unter Prasugrel von 17,0 % auf 12,2 % (RRR 30 %, p < 0,001; absolute Risikoreduktion 4,8 %, p < 0,001) gegenüber Clopidogrel gesenkt werden, während das Risiko für schwere Non-CABG-Blutungen vergleichbar mit Clopidogrel war (Prasugrel 2,5 %, Clopidogrel 2,6 %).(4)** Bei mit Insulin behandelten ACS-PCI-Diabetikern kam es unter Prasugrel zu einer beeindruckenden aboluten Risikoreduktion von 7,9 %.(4)** ACS-PCI-Patienten mit dem höchsten Risiko haben auch den größten Benefit durch eine Thrombozyten-Aggregationshemmung mit Prasugrel, schloss der Kardiologe. 9 / 16

10 Hintergrundinformationen zu Efient Prasugrel, ein oraler Thrombozyten-Aggregationshemmer, wurde von Daiichi Sankyo Company, Limited (TSE: 4568), und seinem Forschungspartner Ube Industries, Ltd., erstmals synthetisiert und in Kooperation mit Eli Lilly and Company (NYSE: LLY) weiterentwickelt. Prasugrel kann die Thrombozytenaktivierung und damit die Aggregation hemmen, indem es den Adenosindiphosphat(ADP)-Rezeptor P2Y12 an der Thrombozytenoberfläche besetzt und blockiert. Die Zulassung von Prasugrel in Kombination mit ASS für die Prävention und Reduktion von atherothrombotischen Ereignissen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS), die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen müssen, wurde von der Europäischen Kommission und der Swissmedic erteilt. Zum akuten Koronarsyndrom (ACS) 10 / 16

11 Als akutes Koronarsyndrom fasst man die instabile Angina pectoris sowie Myokardinfarkte mit und ohne ST-Streckenhebung zusammen. Bei der Koronaren Herzerkrankung (KHK) sind die Koronararterien, die den Herzmuskel mit Sauerstoff versorgen, durch Ablagerungen so verengt oder verlegt, dass der Blutfluss zum Herzen bedeutsam eingeschränkt wird. In schweren Fällen kann zudem ein Blutgerinnsel die Koronarien teilweise oder ganz blockieren und die Blutzufuhr unterbrechen die Folge ist dann ein akutes Koronarsyndrom, im schlimmsten Fall ein Herzinfarkt.(15) In vielen Fällen unterziehen sich ACS-Patienten einer Katheterintervention, bei der in der Mehrzahl der Fälle auch ein Koronarstent gesetzt wird, um die Blutgefäße offen zu halten und zu stützen.(15) Zur Kooperation von Daichii Sankyo und Eli Lilly and Company Daiichi Sankyo und Eli Lilly and Company entwickeln und vermarkten gemeinsam den oralen Thrombozyten-Aggregationshemmer Prasugrel, der von Daiichi Sankyo und seinem Forschungspartner Ube Industries entdeckt wurde. 11 / 16

12 Zu Daiichi Sankyo Company, Limited Daiichi Sankyo Company, Limited, entstand 2005 durch eine Fusion von zwei führenden bereits seit über einem Jahrhundert existierenden, japanischen pharmazeutischen Unternehmen. Das Unternehmen ist weltweit tätig und sucht nach innovativen pharmazeutischen Wirkstoffen, mit denen die Lebensqualität von Patienten weltweit verbessert werden kann. Das Unternehmen nutzt sein gebündeltes Wissen und seine Kompetenzen in den Bereichen Herz-Kreislauf-Krankheiten, Krebs, Stoffwechselstörungen und Infektionen als Grundlage für die Entwicklung eines vielseitigen Produktangebots und einer breit gefächerten F&E-Pipeline. 12 / 16

13 Zu Lilly Eli Lilly and Company ist eines der weltweit führenden pharmazeutischen Unternehmen und setzt auf Forschung und Innovation. Die Kernbereiche des Unternehmens sind Endokrinologie, Onkologie, Psychiatrie/Neurologie, Urologie, Kardiologie und Intensivmedizin. In eigenen Forschungszentren und in Zusammenarbeit mit internationalen Forschungsorganisationen entwickelt Lilly neue Behandlungsansätze und Technologien, die dazu beitragen, die Gesundheit und Lebensqualität von Patienten zu verbessern. Dank intensiver wissenschaftlicher Forschung gehören die meisten Lilly-Medikamente zu den führenden ihrer Klasse. Eli Lilly and Company hat seinen Hauptsitz in Indianapolis, USA, und beschäftigt weltweit rund Mitarbeiter in 125 Ländern.In Deutschland ist Lilly seit 1960 vertreten und beschäftigt heute etwa Mitarbeiter. Lilly gibt Antworten in Form von Arzneimitteln, Informationen und Aufklärung auf einige der dringlichsten Fragen in der Medizin. 13 / 16

14 Anmerkungen - a) In den Guidelines on myocardial revaskularization (Wijns W et al. Eur Heart J 2012; 31: ) erhielt Prasugrel über alle Indikationen, Clopidogrel-vorbehandelte Patienten und/oder unbekannte Koronaranatomie eingeschlossen, eine IIa-Empfehlung. Die oben aufgeführte Klasse-I-Empfehlung bezieht sich auf die genannte Patientengruppe. - #) Die Gesellschaften sind gesellschaftsrechtlich nicht, auch nicht als BGB-Gesellschaften, verbunden. - *) Nach Fachinformation sollen Patienten keine TIA/Schlaganfall in der Anamnese, kein erhöhtes Blutungsrisiko und keine sonstigen Kontraindikationen aufweisen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht < 60 kg sollte die tägliche Erhaltungsdosis von 10 mg auf 5 mg reduziert werden. Für Patienten 75 Jahre wird eine Efient -Behandlung im Allgemeinen nicht empfohlen. Wenn nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abschätzung durch den verschreibenden Arzt die Behandlung eines Patienten dieser Altersgruppe für notwendig erachtet wird, sollte nach einer 60-mg-Aufsättigungsdosis eine reduzierte Erhaltungsdosis von 5 mg gegeben werden. Zu Kontraindikationen und zu Warnhinweisen, insbesondere zum Blutungsrisiko, siehe Efient -Fachinformation, Stand Juli **) Prasugrel + ASS wies im Gesamtkollektiv der TRITON-TIMI-38-Studie ein signifikant erhöhtes Risiko für schwere Blutungen (Non-CABG und CABG) im Vergleich zu Clopidogrel + ASS auf. 14 / 16

15 Referenzen 1. Steg G et al. Eur Heart J 2012; 33(20): Hamm W et al. Eur Heart J 2011; 32: Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007; 357: Wiviott SD et al. Circulation 2008; 118: Efient Fachinformation, Stand Juli Montalescot et al. Lancet 2009; 373: Wiviott SD et al. Circulation 2010; 122: Alexopoulos D et al. Am Heart J 2013; 165: Cattaneo M, Faioni EM Thromb Haemost 2012; 108: Zafar MU et al. J Thromb Haemost 2013; 11(1): Thiele T et al. J Thromb Haemost 2012; 10: diabetesde. Deutscher Gesundheitsbericht Diabetes (Seiten 65 69) Letzter Zugriff Februar Juutilainen A et al. Diabetes Care 2005; 28: Angiolillo DJ Diabetes Care 2009; 32: WebMD Medical Reference in Collaboration with the Cleveland Clinic. Heart Disease: Coronary Artery Disease. ery-disease (page 1 2) Letzter Zugriff Oktober / 16

16 Quelle: Daiichi Sankyo Deutschland und Lilly Deutschland, (tb). 16 / 16