Radiotherapie beim Prostatakarzinom. Teil 2 : Dosis-Wirkungsbeziehungen

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1 KLINIK UND POLIKLINIK FÜR STRAHLENTHERAPIE UND RADIO-ONKOLOGIE UNIVERSITÄTSKLINIKUM LEIPZIG Radiotherapie beim Prostatakarzinom Teil 2 : Dosis-Wirkungsbeziehungen

2 Schambein Tumor Fettgewebe Enddarm

3 Harnblase Enddarm Schambein Tumor

4 Dosis Wirkungs- beziehungen

5 Anforderungen an eine optimale Radiotherapie Dosis / Wirkungsbeziehungen Tumorkontrolle Risikogebiet für Rückfall Toleranz dosis Nebenwirkung Risikoorgan

6 Zielgebiet (ist optimal zu erfassen) : Prostata, die das Karzinom enthält Nachbarorgane (sind optimal zu schonen): Harnblase und Enddarm (Rektum) Maximale Dosis : Prostata Minimale Dosis : Harnblase und Rektum

7 Pollack et al., IJROBP 1997 Dosissteigernde Bestrahlungen zur Verbesserung der lokalen Tumorbekämpfung und des Überlebens Einsatz neuer Techniken, um das Nebenwirkungsrisiko zu senken

8 Bestrahlung der Prostata (definitive RT) Vergleich IMRT versus 3 - D konformale RT IMRT 3 D konformale RT Transversalschnitte / Isodosenverteilung

9 Bestrahlung der Prostata (definitive RT) Vergleich IMRT versus 3 - D konformale RT IMRT 3 D konformale RT Coronarschnitte / Isodosenverteilung

10 Bestrahlung der Prostata (definitive RT) Vergleich IMRT versus 3 - D konformale RT IMRT 3 D konformale RT Sagittalschnitte / Isodosenverteilung

11 Bestrahlung der Prostata (definitive RT) Vergleich IMRT versus 3 - D konformale RT Blase 3D Konformal Rektum IMRT Rektum 3D Konformal Prostata 3D Konformal Prostata IMRT Blase IMRT Durchgezogene Linien IMRT Gestrichelte Linien 3D konformal DVH s (Dosis-Volumen Histogramme)

12 IMRT (70 Gy/2.5 Gy (28 Frakt.) / 3-D konf. RT (78 Gy/2.0Gy, 39 Fr.) 3 Jahre biochem. rückfallfreies Überleben und Nebenwirkungen am Enddarm (Rektum) Technik Pat. ÜL Akut Spät Gr.I/II Gr.II/III IMRT % 55% 5% 15% 3-D % 70% 12% 18% Kupelian et al., 2004

13 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung Biochemisch rückfallfreies Überleben / 305 Patienten T1-T3 Pollack et al., 2002, M.D. Anderson

14 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung Metastasenfreies Überleben / 305 Patienten T1-3 Pollack et al., 2002, M.D. Anderson

15 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung Toxizitätsprofile / 305 Patienten T1-3 Grad 2 oder höher Rektum Blase Pollack et al., 2002, M.D. Anderson

16 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung / up-date 2008 Biochemisch rückfallfreies Überleben / 305 Patienten T1-T3 Kuban et al., 2008, M.D. Anderson

17 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung / up-date 2008 Biochemisch rückfallfreies Überleben / 305 Patienten T1-T3 Kuban et al., 2008, M.D. Anderson

18 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung / up-date 2011 Erkrankungsspezifisches Überleben / 305 Patienten T1-T3 Death from prostate cancer PSA >10 ng/ml 10 years after treatment :15% (70Gy) versus 2% (78Gy) (p = 0.03) Kuban et al., 2011, M.D. Anderson 78 Gy 70 Gy

19 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung / up-date 2011 Erkrankungsspezifisches Überleben / 305 Patienten T1-T3 Death from prostate cancer high-risk patients 10 years after treatment : 16% (70Gy) versus 4 (78Gy) (p = 0.05) Kuban et al., 2011, M.D. Anderson 78 Gy 70 Gy

20 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung Biochemisch rückfallfreies 70.2 (197 Pat.) versus 79.2 Gy (195 Pat.) Low-risk PSA < 10 ng/ml, </= T2a GS</= 6 Zietman et al., 2005, MGH, Boston

21 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung Akut- und Spättox. /70.2 (197 Pat.) versus 79.2 Gy (195 Pat.) Zietman et al., 2005, MGH, Boston

22 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung Biochemisch rückfallfreies 68 Gy (332 Pat.) versus 78 Gy (337 Pat.) Low risk : 56 Intermediate risk : 90 High risk : 185 Low risk : 64 Intermediate risk : 92 High risk : 177 Peeters et al., 2006, Holland

23 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung Biochemisch rückfallfreies 68 Gy (332 Pat.) versus 78 Gy (337 Pat.) Kaplan-Meier estimates of freedom from failure by treatment arm, where biochemical failure was defined according to the ASTRO definition (A) with and (B) without backdating. Peeters et al., 2006, Holland

24 Studie Bestrahlung beim Prostatakarzinom Externe Bestrahlung Prospektive randomisierte Studien zur Dosiseskalation. Ergebnisse / PSA Ära nach D Ambrosio et al., 2008 M.D. Anderson (Pollack et al., 2002) Mass General (Zietman et al., 2005) Randomisation 70 Gy vs. 78 Gy 70.2 Gy vs Gy Lokale Kontr. 8 J. 82% 93% p = sig 5 J. 48% 67% p < Biochem. Rez. 8 J. 5 J. 5 J. Gesamt 50% 27% p = Low risk 37% 12% p = 0.04 Intermediate risk 6-J. Inter-High risk 57% 38% p = % 20% p < % 19.5% p < % 19% p = 0.02 NS Dutch (Peeters et al., Gy vs. 78 Gy 5-J. klin. progr-frei 76% 76% NS 46% 36% p < %* 20.6%* p = sig NS

25 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung / <75 Gy - >/=80 Gy Erkrankungsspezifisches Überleben / 226 Patienten T1-T3 <75 Gy (n = 50) Gy (n = 60) >/=80 Gy (n = 116) (p = 0.387) Pahjalani, Pollack et al., 2011

26 Lokale RT / Dosis-Wirkungsbeziehung / <75 Gy - >/=80 Gy Gesamtüberleben / 226 Patienten T1-T3 <75 Gy (n = 50) Gy (n = 60) >/=80 Gy (n = 116) (p < 0.001). Pahjalani, Pollack et al., 2011

27 Hypofraktionierte externe Bestrahlung (nur Prostata)

28 Lokale RT / Hypofraktionierung / 3 D konf. RT Phase III Studie hypofr. versus konv. Frakt. / Gesamtüberleben ct1 2, PSA < 40ng/ml (low-high risk) / no ADT 66 Gy / 33 fr. (FD 2.0Gy) : 470 pat Gy /20 fr.(fd Gy) : 466 pat. Lukka al., 2003

29 Lokale RT / Hypofraktionierung / 3 D konf. RT Phase III Studie hypofr. versus konv. Frakt. / biochemisch rückfallfr. ÜL ct1 2, PSA < 40ng/ml (low-high risk) / no ADT 66 Gy / 33 fr. (FD 2.0Gy) : 470 pat Gy /20 fr.(fd Gy) : 466 pat. Cave : konv. frakt. Arm unterdosiert Lukka al., 2003

30 Lokale RT / Hypofraktionierung Phase III Study (Australien) 217 patients (median age, 69 years; range, 44 82) with Stage T1-T2N0M0 Radiation dose schedules Experimental 55 Gy in 20 fractions (2.75Gy) within 4 weeks; n = 108 Standard 64 Gy in 32 fractions (2.0Gy) within 6.5 weeks (n = 109), (2D and 3 D conformal RT) The patient numbers for each of three pretreatment PSA of <10, 11 20, and >20 mg/l and subgroups of Gleason scores of 2 6, 7, and 8 10 were retrospectively determined for all patients Yeoh et al. 2010

31 Lokale RT / Hypofraktionierung Phase III Study (Australien) Cave : konv. frakt. Arm unterdosiert The 7.5-year biochemical control hypofractionated arm : 53% conventional arm : 34% Phoenix criteria Yeoh et al. 2010

32 Lokale RT / Hypofraktionierung Phase III Study (Australien) Cave : konv. frakt. Arm unterdosiert Yeoh et al. 2010

33 Lokale RT / Hypofraktionierung 50 Gy / 16 Fraktionen (3,125 Gy) (Christie Hospital, Manchester) 705 men with T1 T4, N0, M0 (Mean age was 68 years (range: years). Planning target volume (prostate plus all/base of the seminal vesicles dependent on risk criteria with a 1-cm margin plus 7mm for penumbra) with a 4-field conformal technique to a dose of 50 Gy in 16 daily fractions (3.125Gy) over 22 days. When patients were grouped into good (Stage T1/2, PSA <10 ng/ml, and Gleason score <7) (n 181), intermediate (1 raised value) (n 247), or poor (2 or more raised values) (n 277) prognostic groups, the bned was, respectively, 82%, 56%, and 39%. Toxicity RTOG scoring system for late toxicity for a subgroup of 101 patients, the late bladder morbidity was Grade 0/1, 90%; Grade 2, 9%; and Grade 3, 1%. Bowel toxicity Grade 0, 65%; Grade 1, 30%; Grade 2, 5%; no Grade 3 toxicity. Livsey et al., 2003

34 Lokale RT / Hypofraktionierung 50 Gy / 16 Fraktionen (3,125 Gy) (Christie Hospital, Manchester) Biochemische Kontrolle / 5 Jahre Good risk : 82% Intermediate risk: 56% Poor risk : 39% Livsey et al., 2003

35 Lokale RT / Hypofraktionierung / IMRT 70 Gy in 28 Frakt. (ED 2.5Gy) / biochemische Kontrolle 770 patients, 459 patients (60%) received neoadjuvant or adjuvant HAT Median duration 6 months. Treatment planning Margins PTV :4 mm posteriorly, 8 mm laterally, 5 mm all other directions. Daily ultrasound repositioning Risk category 5 year brfs Low (34%) : 94%, Intermediate (28%): 83% High (38%) 72% Kupelian et al. 2007

36 Lokale RT / Hypofraktionierung / IMRT 70 Gy in 28 Frakt. (ED 2.5Gy) / Spätfolgen (GU) 770 patients, 459 patients (60%) received neoadjuvant or adjuvant HAT Median duration 6 months. Treatment planning Margins PTV :4 mm posteriorly, 8 mm laterally, 5 mm all other directions. Daily ultrasound repositioning Kupelian et al. 2007

37 Lokale RT / Hypofraktionierung / IMRT 70 Gy in 28 Frakt. (ED 2.5Gy) / Spätfolgen (Rektum) 770 patients, 459 patients (60%) received neoadjuvant or adjuvant HAT Median duration 6 months. Treatment planning Margins PTV :4 mm posteriorly, 8 mm laterally, 5 mm all other directions. Daily ultrasound repositioning Kupelian et al. 2007

38 Lokale RT / Hypofraktionierung / 3 D konf. RT Phase III Studie hypofr. versus konv. Frakt. / Toxizitätsprofile 168 patients (high risk profile) Arm A (83 pat.) Conventionally fractionated (2.0 Gy single dose) (80 Gy in 40 fractions within 8 weeks) Arm B (85 pat.) Hypofractionated (3.1 Gy single dose) (62 Gy in 20 fractions within 5 weeks, 4 fractions/wk) 3 D conf RT to prostate and seminal vesicles. 9-month course of total androgen deprivation, RT starting 2 months after initiation of HAT. Treatment planning CTV prostate and seminal vesicles, PTV : CTV cm all directios except posteriorly to rectum : 6 mm Arcangeli et al. 2010

39 Lokale RT / Hypofraktionierung / 3 D konf. RT Phase III Studie hypofr. versus konv. Frakt. / Design

40 Lokale RT / Hypofraktionierung / 3 D konf. RT Phase III Studie hypofr. versus konv. Frakt. / Toxizitätsprofile Akuttoxizität Spättoxizität Acute GU grade >/= 2 toxicity Conv. : 34/85 (40%), 1 pat. grade 3 Hypofr. : 39/83 (47%), 1 pat. grade 3 No grade 4, (p =.45) Acute GI Grade 2 Conv. : 18/85 (21%), no pat. grade 3/4 Hypofr. : 29/83 (35%), no pat. grade 3/4 (p =.07) Late rectal toxicity / grade >/= 2 Conv. : 10/85 (12%), no pat. grade 3 Hypofr. : 12/83 (14%), 1 pat. grade 3 (p =.55) no grade 4, Late urinary toxicity / grade >/= 2 Conv. : 5/85 (6%), 2 pat. grade 3 Hypofr. : 7/83 (8%), 1 pat. grade 3 (p =.092), 1 grade 4 (hypofract.) Arcangeli et al. 2010

41 Lokale RT / Hypofraktionierung / 3 D konf. RT Phase III Studie hypofr. versus konv. Frakt. / Spättoxizität (=/> Gr. 2) Rektum Blase Konvent.. Hypofract. Konvent.. Hypofract. Arcangeli et al. 2010

42 Lokale RT / Hypofraktionierung / 3 D konf. RT Phase III Studie hypofr. versus konv. Frakt. / Toxizitätsprofile Zeit bis zur Toxizität / akut Zeit bis zur Toxizität / akut Arcangeli et al. 2010

43 Lokale RT / Hypofraktionierung / 3 D konf. RT Phase III Studie hypofr. versus konv. Frakt. / Biochemisch rückfallfr. ÜL Alle Risikoprofile Hochrisikoprofil Konvent.. Hypofract. Konvent.. Hypofract. 4 Jahre bioch. RFÜ Hypofract 82% Conv. 60% 3 Jahre bioch. RFÜ Hypofract 88% Conv. 76% Arcangeli et al. 2010

44 Hypofraktionierung / bisherige Serien ( Lim et al., 2008)

45 Hypofraktionierung 18F-Choline PET-CT to Define a Simultaneous Integrated Boost Planungsstudie Pinkawa et al., 2010

46 12 Patienten / Intraprostatische Dosiseskalation VMAT Ost et al., 2011

47 Hypofraktionierung / integrierter hypofraktionierter boost Rapid Arc Technology Jolly et al., 2011

48 Hypofraktionierung / integrierter hypofraktionierter boost Rapid Arc Technology Phase II prospective clinical trial for T1a 2cNXM0 prostate cancer 66 patients : 63.2 Gy in 20 fractions over 4 weeks (3.16Gy). (4 x per week) Fiducial markers for image guidance in 30 patients daily ultrasound 33 pat. Acute Phase Grade 2 and 3 toxicity was 34% and 9% for GU vs. 25% and 10% forgi symptoms. One Grade 4 acute GI toxicity occurred in a patient with unrecognized Crohn s disease. Late Grade 2 and 3 toxicity for GU was 14% and 5%, and GI toxicity was 25% and 3%. One late GI Grade 4 toxicity in a patient with significant comorbidities (anticoagulation, vascular disease). Acute GI toxicity > Grade 2 was shown to be a predictor for late toxicity Grade >2 (p < 0.001). The biochemical disease-free survival at 3 years : 95%. Conclusion : promising biochemical control rates; however, higher rates of acute Grade 3 GU and GI toxicity and higher late Grade 2 GU and GI toxicity Lock et al., 2010

49 Hypofraktionierung / integrierter hypofraktionierter boost Rapid Arc Technology Phase II prospective clinical trial for T1a 2cNXM0 prostate cancer 66 patients : 63.2 Gy in 20 fractions over 4 weeks (3.16Gy). (4 x per week) Gross Tumor Volume (GTV1) and Clinical Target Volume (CTV1) was segmented and encompassed the prostate and the seminal vesicles, whereas GTV2/CTV2 included the prostate only. The Planning Target Volumes (PTV1 and PTV2) incorporated CTV1 and CTV2, respectively, with a uniform 0.75-cm margin. Bladder <15% 65 Gy,<25% 61 Gy,<35% 57 Gy,<50% 52 Gy Rectal <15% 61 Gy,<25% 57 Gy,<35% 53 Gy,<50% 49 Gy Treatment planning SIMAT plan was generated in a forward manner on our treatment planning system in use at the time (Theraplan Plus, MDS Nordion) using two weighted dynamic arcs in each of two phases. Treatment to the prostate and proximal seminal vesicles (Dmin to PTV1 of 41Gy in 20 fractions) was delivered concurrently with a simultaneous boost to prostate (PTV2) to a Dmin of 60 Gy and a D95 of 63.2 Gy in 20 fractions. Lock et al., 2010

50 Hypofraktionierung / integrierter hypofraktionierter boost Rapid Arc Technology Sample treatment plan showing isodose lines 63 Gy (prescription to the prostate), 44 Gy (prescription to the seminal vesicles), and 53 Gy on two different axial slices. Lock et al., 2010

51 Lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom / S 3 Empfehlung Gesamtdosis und Fraktionierung Die in den Studien untersuchten Dosen betragen mindestens 74 Gy gegenüber einer Standarddosierung von 64 bis < 72 Gy. Da aufgrund der Daten die erforderliche Dosis für das Erreichen eines besseren biochemisch-rezidivfreien Überlebens nicht exakt definiert werden kann, wurde für die Empfehlung ein Dosiskorridor formuliert. Die Standardeinzeldosis der perkutanen Strahlentherapie des Prostatakarzinoms ist 1,8 Gy bis 2,0 Gy. In allen randomisierten Phase III Studien zur Dosiseskalation und zur kombinierten Radiatio mit Hormonentzugstherapie wurden diese Einzeldosen eingesetzt.

52 Lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom / S 3 Empfehlung Gesamtdosis und Fraktionierung Die hypofraktionierte perkutane Strahlentherapie, eine Behandlung mit höherer Einzel- und geringerer Gesamtdosis, entspricht einer alternativen Fraktionierungsmethode. Zusammenfassend stellt nach derzeitigem Kenntnisstand (auf der Grundlage von 5 RCTs) die perkutane Strahlentherapie mit Hypofraktionierung mit mindestens gleich niedriger Spättoxizität und gleich guter Tumorkontrolle eine valide Alternative zur perkutanen Strahlentherapie mit Standarddosierungen dar. Durch die Erhöhung der Einzeldosen wird die Behandlungszeit für die Patienten verkürzt und der Aufwand für die Therapie verringert, was zu einem Gewinn an Lebensqualität führen kann.

53 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!