Stoff der Vorlesung 7

Transkript

1 Stoff der Vorlesung 7 Synthesen - hal-ger eterocyclen: Übungen Derivate der Carbonsäuren

2 Stoff der letzten Vorlesung 6 S,S- Acetale: Umpolung - Derivate von Aldehyden und Ketonen Imine und Enamine Imine und Enamine in biologischen Systemen: Transaminierungen und erstellung biogener Amine durch Decarboxylierung (mit PLP als Kofaktor) erstellungsmethoden für Amine - hal-ge eterocyclen in Biologie und Pharmazie

3 Inhaltsverzeichnis 3 Carbonylverbindungen und Carbonsäurederivate 3.1 Allgemeines 3.2 ydrate, Acetale, Imine, Enamine ydratisierung von Carbonylverbindungen Acetalisierung von Aldehyden und Ketonen Reaktion von Ketonen und Aldehyden mit Stickstoffverbindungen 3.3 Derivate von Carbonsäuren S. auch carbons_und_derivate.vlu.html Allgemeines Säurekatalysierte Veresterung von Carbonsäuren Alternativmethoden für die Veresterung Basenvermittelte Verseifung von Carbonsäurederivaten Zur erstellung von Säurechloriden Zur erstellung von Säureamiden 3.4 Derivate der Kohlensäure

4 Derivate von Carbonsäuren

5 A Ac 2-Veresterung von Carbonsäuren Mechanistische Analogie zur säurekatalysierten Acetalisierung; Idem für die Rückreaktionen (saure Verseifung bzw. Acetalhydrolyse) A Acid; Ac Acyl--Spaltung; 2 bimolekular Fischer-Veresterung: Carbonsäure + Alkohol + starke Mineralsäure siehe auch: Page/vsc/de/ch/12/oc/c_acid/esterbildung/esterbildung1.vscml.html und Chemgapedia-Videos sowie

6 Veresterung von Carbonsäuren achweis der Acyl--Spaltung Zur Veresterung von RC 2 mit markiertem Alkohol, s. aufklaerung_b_isotopenmarkierung.vlu/page/vsc/de/ch/12/oc/aufklaerung/ a6_isotopenmarkierung2/a6_isotopenmarkierung2.vscml.html Alle Schritte sind reversibel Verschiebung des Gleichgewichts durch Zugabe eines Reagenzes im Überschuss (R, RC 2 oder 2 ) Umesterung: Methylester werden mit höheren Alkoholen umgesetzt; im Verlauf der Reaktion wird Me abdestilliert Säurekatalysiert (Vorsicht bei Chromatographie von Estern auf Kieselgel (sauer) mit Alkoholen im Laufmittel!) Basenkatalysiert (im Gegensatz zur direkten Veresterung von Carbonsäuren möglich! Vgl. basenkatalysierte Verseifung von Estern!)

7 Zerfall des tetraedrischen Intermediats Ausbildung und Zerfall der tetraedrischen Zwischenstufe (für die es MR- achweise gibt) unterliegt einer strengen stereoelektronischen Kontrolle R n (R ) * (C X) n ( - ) * (C R )

8 Bevorzugte Konformation von 2,6-Dimethylbenzoesäure Sterische inderung überwiegt gegenüber dem Verlust der Konjugation

9 A Ac 1-Veresterung bei sterischer inderung R 3 C C 3 3 C C 3 R X 3 C C 3 3 C 2 C 3 2 langsam R kann nicht entlang der Bürgi-Dunitz- Trajektorie angreifen! 3 C C C 3 1) + R 2) R 3 C C 3 R ist nicht am geschwindigkeitsbestimmenden Schritt beteiligt, deshalb Kinetik erster rdnung (A Ac 1)! Acylium-Ion

10 A Al 1-Spaltung von Estern 3 er Alkohole Sperrige t Bu-Gruppe verhindert Angriff eines ukleophils E1-Eliminierung von Carbonsäuren aus den Estern 3 er Alkohole A Al 1 = säurekatalysierte Alkyl -Spaltung Keine ydrolyse; kein 2 erforderlich

11 Alkoholyse von R CCl in Ggw. von Pyridin R Cl + R Cl R sehr gutes Elektrophil + Cl R R + R R R Aktivierung der Carbonsäure-Komponente (Elektrophilie (C=) ) durch Umstzg. mit Py Katalyse durch ukleophil (Py) Py bindet frei werdende Säure ( Py + Cl ) Gehinderte (3 ) Alkohole Verw. von DMAP

12 Veresterung nach Mukaiyama (i-pr) 2 Et = DIPEA = ünig-base T. Mukaiyama et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1977, 50, 1863 Triebkraft: Bildung eines (vinylogen) Amids

13 Veresterung nach Mukaiyama - Mechanismus Gut geeignet zur erstellung von Macrolactonen

14 Veresterung nach Mitsunobu Redox-Kondensation Stereochemisch einheitlich (Inversion an C(1) des Alkohol-Rests R ) Geeignet bei sterisch gehinderten Substraten Geeignet für Macrolactonisierungen DEAD = Diethylazodicarboxylat (= Azodicarbonsäurediethylester)

15 Mitsunobu-Veresterung Mechanismus Et 2 C Ph 3 P 1. Schritt nicht als Synchronreaktion zu verstehen Et 2 C C 2 Et Plausibler Mechanismus - nicht im Einzelnen nachgewiesen Et 2 C + R + C 2 Et Ph 3 P C 2 Et C Et 2 C Ph 3 P + C 2 Et R C Ph 3 P R C Inversion (Walden- Umkehr) S 2 R C R C C R + Ph 3 P

16 Veresterung mit Diazomethan Diazomethan

17 1,3-Dipolare Cycloaddition mit Diazomethan, -ungesättigte Carbonsäuren reagieren oft zu 4,5-Dihydro-3-pyrazolen

18 Methylierung von Carboxylaten (S 2) Alkylierung von Carboxylaten in dipolar-aprotischen LM. In protischen LM sind die Carboxylatgruppen zu stark solvatisiert!

19 Iodlactonisierung (R. B. Woodward)

20 Robert Burns Woodward Robert Burns Woodward, arvard; obel Prize 1965 "for his outstanding achievements in the art of organic synthesis" Building a large, complicated molecule like chlorophyll is analogous to the construction of a great work of architecture. The Frank Lloyd Wright of organic chemistry, Woodward dominated the field for nearly half a century. is intense devotion to his work is vividly illustrated by the fact that he named a synthetic steroid Christmasterol because it was first crystallized in his laboratory on Christmas day.

21 Appendix Carbonsäuren als - Primärmetabolite - Sekundärmetabolite

22 Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten Fettsäure ist eine Gruppenbezeichnung für Monocarbonsäuren, also Verbindungen, die aus einer Carboxylgruppe ( C) und aus einer unterschiedlich langen, aber fast ausschließlich unverzweigten Kohlenwasserstoffkette bestehen. 3 + Phenylalanin ist eine chirale, aromatische α-aminosäure mit hydrophober Seitenkette, die in ihrer L-Form in der atur als Proteinbestandteil vorkommt und für den Menschen eine essentielle proteinogene (am Eiweißaufbau beteiligte) Aminosäure ist 2 2 arnstoff (lat. Urea), auch Kohlensäurediamid, nicht zu verwechseln mit arnsäure ist eine organische Verbindung, die von vielen Tieren als ein Endprodukt des Stoffwechsels von Stickstoffverbindungen (z. B. Aminosäuren) im sogenannten arnstoffzyklus produziert und im Urin ausgeschieden wird

23 Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten 1: 3'-phosphoryliertes-Adenosin. 2: Diphosphat, Phosphorsäureanhydrid. 1+2: 3'-phosphoryliertes Adenosindiphosphat. 3: Pantoinsäure, Dihydroxy-Dimethyl-Butansäure. 4: β-alanin. 3+4: Pantothensäure. 5: β-mercapto-ethylamin, Thioethanolamin, Cysteamin : Pantethein Coenzym A (auch Koenzym A, kurz CoA oder CoAS) ist ein Coenzym, das zur Aktivierung von Alkansäuren und deren Derivaten dient und am Energiestoffwechsel beteiligt ist. Es ist Acylgruppenüberträger in Acyltransferasen und CoA-Transferasen. Die Isolierung gelang erstmals im Jahr 1951 durch den deutschen Biochemiker und späteren obelpreisträger Feodor Lynen in Form von Acetyl-Coenzym A ( aktivierte Essigsäure ) aus efezellen.

24 Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten C(2 ) icotinamid-adenin-dinukleotid, eigentlich icotinsäureamid-adenin-dinukleotid (abgekürzt AD) ist ein ydridionen (Zwei-Elektronen/Ein-Proton) übertragendes Koenzym, das an zahlreichen Redoxreaktionen des Stoffwechsels der Zelle beteiligt ist. Im Vergleich zum icotinamidadenindinucleotidphosphat (ADP + ), einem sonst fast gleich gebauten Coenzym, hat AD einen Phosphat-Rest am Adenosin weniger, ADP besitzt am C(2 )- Atom der Ribose einen weiteren Phosphatrest. AD + kann durch Aufnahme von zwei Elektronen und einem Proton ( + )zu AD reduziert werden.

25 Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten S C 2 Biotin, auch als Vitamin B 7 oder Vitamin bezeichnet, ist ein wasserlösliches Vitamin aus dem B-Komplex. Es spielt als prosthetische Gruppe von Enzymen im Stoffwechsel eine wichtige Rolle. Biotin ist die prosthetische Gruppe von Carboxylasen, genauer der Carboxy-Transferasen. Durch deren Aktion kann auch im tierischen rganismus Kohlendioxid fixiert werden. Beispiele sind: die Pyruvat-Carboxylase, ein Schlüsselenzym der Gluconeogenese, das Pyruvat in einen Metaboliten des Citratzyklus umwandelt (s. Abb.); die Acetyl-CoA-Carboxylase, welche das Malonyl-CoA für den Startschritt der Polyketid- und Fettsäurebiosynthese liefert.

26 Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten S S α-liponsäure (ALA) ist ein aturstoff, der als Coenzym im Mensch, Tier und Pflanze vorkommt. α-liponsäure wirkt in vielen enzymatischen Reaktionen, vornehmlich bei oxidativen Decarboxylierungen, als Coenzym. Seine Aufgabe besteht im - und Acyl-Gruppen-Transfer. Eine wichtige Rolle spielt es im Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex der Mitochondrien, dem Verbindungsglied zwischen Glykolyse und Zitronensäurezyklus und dem α-ketoglutarat-dehydrogenase- Komplex im Zitronensäurezyklus. α-liponsäure ist ein Radikalfänger und starkes Antioxidans, der im Körper verbrauchte Antioxidantien wie Vitamin C, Vitamin E, Coenzym Q10 oder Glutathion regenerieren kann. 2 Die Folsäure ist für den menschlichen rganismus ein essentielles Vitamin, das eine wichtige Rolle bei der DA- Replikation und der Zellteilung spielt. Die Folsäure, auch Vitamin B 9 (Deutschland, USA), Vitamin B 11 (weltweit) oder Pteroylglutamat genannt, ist ein 1941 entdecktes, hitze- und lichtempfindliches, wasserlösliches Vitamin aus dem B-Komplex. Folsäure setzt sich zusammen aus einem Pteridin- Derivat, para-aminobenzoesäure und L-Glutaminsäure.

27 Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten 2 Tetrahydrofolsäure ( 4 Folat, F 4 ), auch Coenzym F, ist ein biochemisches Derivat der Folsäure (= Vitamin B 9 ) und fungiert im Stoffwechsel als wichtiger Methylgruppendonor. Tetrahydrofolsäure und ihre Derivate sind von besonderer Bedeutung im Aminosäure- und Purin-Stoffwechsel sowie bei der omoacetatgärung. Sie wird zur Entgiftung von Ameisensäure, die aus Methanol gebildet wird, benötigt. Biosynthetisch entsteht sie aus 7,8-Dihydrofolsäure ( 2 Folat, F 2 ), katalysiert vom Enzym Dihydrofolatreduktase. Stoffe, die dieses Enzym in seiner Funktion hemmen, wie z. B. Methotrexat (Antimetabolit), wirken als Zellgifte.

28 Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten C 2 Shikimisäure ist ein wichtiges Zwischenprodukt in der Biosynthese der für den Menschen essentiellen aromatischen Aminosäuren L-Tyrosin, L- Tryptophan und L-Phenylalanin bei Pflanzen und Mikroorganismen. Der Shikimisäureweg stellt einen wichtigen Weg für die Biogenese von Aromaten dar.

29 Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten Citronensäure ist eine der am weitesten verbreiteten Säuren im Pflanzenreich und tritt als Stoffwechselprodukt in allen rganismen auf. Zitronensaft enthält beispielsweise 5 7 % Citronensäure. Ihre allgemeine Verbreitung kommt daher, dass die Citronensäure als namengebendes Zwischenprodukt im sog. Citratzyklus (auch Tricarbonsäurezyklus, Krebszyklus) auftritt, der eine Schlüsselrolle im Kohlenhydrat- und Fettsäure-Stoffwechsel aller sauerstoffverbrauchenden Lebewesen einschließlich des Menschen einnimmt. Dieser Zyklus liefert auch die molekularen Grundstrukturen für den Aufbau der meisten Aminosäuren.

30 Carbonsäurederivate als Sekundärmetaboliten Cholansäure Cholsäure Die Gallensäuren sind ein wichtiges Endprodukt des Cholesterinstoffwechsels und dienen der Fettverdauung und Fettabsorption. Gallensäuren gehören zur Gruppe der Steroide. Sie haben die Fähigkeit, die berflächenspannung des Wassers beträchtlich herabzusetzen (Emulgatoren). Sie emulgieren die im Darmtrakt wasserunlöslichen Bestandteile (besonders Lipide) und vergrößern die Angreifbarkeit für Enzyme. Gibberellinsäure ist ein pflanzliches Wachstumshormon (Phytohormon) und der bekannteste Vertreter aus der Gruppe der Gibberelline. Es handelt sich um eine Diterpenoid- Carbonsäure. Gibberellinsäure fördert die Keimung, hat Einfluss auf das Längenwachstum und die Befruchtung der Pflanzen und hebt die Winterruhe auf.

31 Carbonsäurederivate als Sekundärmetaboliten Prostaglandine (s. auch Vorlesung 2) sind eine Gruppe von Gewebshormonen. Sie entstehen mit ilfe verschiedener Synthasen aus dem Prostaglandin 2. Dieses entsteht ausgehend von Arachidonsäure in zwei Schritten durch die membrangebundene Prostaglandin- 2-Synthase 1: durch eine Cyclooxygenase- und einer Peroxidasereaktion. Chemisches Grundgerüst der Prostaglandine ist die Prostansäure, eine Carbonsäure mit 20 C-Atomen. Die Zahl der im Molekül vorhandenen Doppelbindungen wird durch einen Index am Gruppennamen angegeben. Bereits um 1933 wurden durch Goldblatt und Ulf von Euler vasoaktive Eigenschaften von Bestandteilen humanen Spermas beschrieben. Die (namensgebende) Annahme, dass diese Substanzen der Prostatadrüse entstammen, erwies sich als falsch isolierten Sune Bergström und Bengt Samuelsson kristallisierbare Derivate, die ihrer Löslichkeit nach als PGE (Etherlöslich) bzw. PGF (Phosphat-löslich; schwedische Schreibweise) klassifiziert werden

32 Carbonsäurederivate als Sekundärmetaboliten 2 C arzsäuren zählen zu den Carbonsäuren und bilden die auptbestandteile in natürlichen arzen wie beispielsweise im Kolophonium. Abietinsäure ist eine arzsäure, also Bestandteil des Baumharzes. Sie gehört zur Stoffgruppe der tricyclischen Diterpen- Carbonsäuren. Die optisch aktive Verbindung ist auptbestandteil des Koniferenharzes. Derivate der Abietinsäure bilden die Grundsubstanz des Bernsteins. Dieses und die vorangehenden Bsp. sind de.wikipedia.org entnommen.