Kategorie 10 (Phänokopien) ist entfallen. Wegen der differenzialdiagnostischen Wichtigkeit wird diese Tabelle aber zur Orientierung beibehalten

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1 Klassifikation Primärer (angeborener) Immundefekte Stand 2017 V. Wahn Klinik für Pädiatrie m.s. Pneumologie und Immunologie Virchow-Klinikum der Charité Augustenburger Platz Berlin Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der International Union of Immunological Societies (IUIS) publiziert. Im deutschsprachigen Update wird die neueste Version dargestellt, basierend auf der Arbeit von Sullivan KE et al. (im Druck). Gegenüber 2015 sind diverse neue Immundefekte integriert worden. Das Gliederungskonzept von 2015 wurde wiederum verändert: Kategorie 10 (Phänokopien) ist entfallen. Wegen der differenzialdiagnostischen Wichtigkeit wird diese Tabelle aber zur Orientierung beibehalten Einige e, die nach Auffassung des Autors berücksichtigt werden sollten, sind gelb hervorgehoben, und am Ende sind die e aufgeführt, die dem Expertengremium von mir zur Berücksichtigung vorgeschlagen wurden incl. Verweisen auf die Literatur. Autoinflammatorische Erkrankungen sind nun auch berücksichtigt, auch wenn die Klinik nicht klassischen Immundefekten mit pathologischer Infektanfälligkeit entspricht. Gene sollten eigentlich in Kursivschrift geschrieben sein. Darauf wurde der Einfachheit halber verzichtet. Sofern verfügbar, wird der Name der Gene und die Funktion der Genprodukte in den Spalten 1 oder 2 erläutert. Tabelle 1. Übersicht. Einteilung der Immundefekte gemäß IUIS Klassifikation (2017/8) 1. e der humoralen und zellulären Immunität (kombinierte T/B/(NK)-Zell-Immundefekte incl. SCID ) (Tabelle 2) 2. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte mit syndromalen Eigenschaften (Tabelle 3) 3. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht (Tabelle 4) 4. Störungen der Immunregulation (Tabelle 5) 5. e der Phagozytenzahl und/oder funktion (Tabelle 6) 6. e der intrinsischen und natürlichen Immunität (innate immunity, Tabelle 7) 7. Autoinflammatorische Erkrankungen (Tabelle 8) 8. Komplementdefekte (Tabelle 9) 9 Phänokopien (Tabelle 10, aus der Klassifikation 2015 beibehalten) 1

2 Tabelle 2: Kombinierte Immundefekte (ohne syndromale Veränderungen). Auf eine Nummerierung wurde verzichtet. Immunologische Befunde finden sich in den Spalten 2 und 4. Bezeichnung 1. SCID (T-B+)* X-chromosomal ( c ) Pathogenese/Gendefekt/ Befunde Mutationen in -Kette der IL-2,4,7,9,15,21- Rezeptoren Mutationen im JAK3-Gen, kodiert für Januskinase Vererbung Besondere und Befunde Merkmale XL Stark verminderte Anzahl T- und NK-Zellen Autosomal rezessiv Stark verminderte (JAK3 ) Anzahl T- und NK-Zellen IL-7R Mutationen im IL7R -Gen Normale Anzahl an NK Zellen CD45 Mutationen im PTPRC- Normale Anzahl an Gen, CD45- -T- Zellen CD3 - Mutationen im CD3 -Gen Normale NK-Zellen Keine T-Zellen CD3 - Mutationen im CD3 -Gen Normale NK-Zellen Keine T-Zellen CD3 - Mutationen im CD3 -Gen Normale NK-Zellen Keine T-Zellen Coronin 1A- Mutation im Coronin 1A- Gen LAT (linker for activation of T cells) Thymus vorhanden, aber kein Output von T- Zellen; EBV-induzierte Lymphoproliferation LOF Mutation im LAT-Gen Adenopathie, Splenomegalie, rezidivierende Infektionen, Autoimmunität. Progressiver kombinierter ID, B- und CD4-Lymphopenie 2. SCID (T-B-) (i) DNA-Rekombinationsdefekte RAG-1 (recombination Mutationen im RAG1-Gen Störung bei der VDJ activating genes) Rekombination RAG-2 Mutationen im RAG2-Gen Störung bei der VDJ Rekombination DCLRE1C (DNA cross-link Mutationen im Artemis- Radiosensitiv: Erhöhte repair 1C, = Artemis)- Gen, im DNA- Sensitivität gegenüber Rekombinase Reparatur ionisierenden Strahlen Protein, defekte VDJ- Rekombination DNA PKcs (DNA-dependent Mutation im PRKDC-Gen, Radiosensitiv; Gestörte protein kinase catalytic im DNA PKcs VDJ-Rekombination, subunit) Rekombinase Reparatur Mikrozephalie, Protein Entwicklungsdefekte. 2

3 Autoimmunität und Granulome möglich Cernunnos/XLF Mutation bei Cernunnos Radiosensitiv; Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte. DNA-Ligase IV Mutation bei LIG4 Radiosensitiv; Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Retikuläre Dysgenesie, mitochondrialer AK2- (mitochondriale Adenylatkinase) Adenosindesaminase (A) Mangel Mutationen im AK2-Gen, e Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt) T- und B-Zelldefekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z.b. datp, S- adenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels Entwicklungsdefekte. Neutropenie, t.w. Taubheit NK-Zellen vermindert. Skelettveränderungen im Bereich costochondraler Verbindungen, Leberund ZNS-Symptome und Alveolarproteinose möglich, Harnsäure normal. Cave: Milde delayed und late onset Varianten möglich mit späteren und milderen Symptomen Weitere kombinierte Immundefekte (CID), manchmal weniger gravierend als ein SCID DOCK2 (dedicator of Mutationen bei DOCK2 NK-Anzahl normal, aber cytokinesis 2) (nötig für RAC1 Funktion gestört. Aktivierung, Aktinpolymerisation, T-Zell- Proliferation u.a.) Niedrige PHA-Reaktion, niedrige TREC, gestörte Reaktionen auf IFN CD40-Ligand Mangel (Xchromosomales Mutationen im CD40- XL Neutropenie, Hyper IgM Ligand-Gen (TNFSF5 = CD Thrombozytopenie, Syndrom) 154), gestörte hämolytische Anämie, Signalübertragung in B- Gastrointestinal- & und dendritischen Zellen, gestörter Switch-Vorgang. Keine B-Zellen mit sigg Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen, auch Cryptosporidien. Cave: IgM kann normal sein! CD40 Mangel Mutationen im CD40-Gen, Neutropenie, gestörte Signalübertragung Gastrointestinal- & in B- und dendritischen Zellen Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen, auch Cryptosporidien. Cave: IgM kann normal sein ICOS Mutationen bei ICOS, Pathologische 3

4 einem induzierbaren kostimulatorischen Molekül auf T-Zellen CD3 Mutationen im Gen für CD3 CD8 Mutationen bei CD8A (CD8 Gen) ZAP-70 Mutationen im ZAP-70 Kinase-Gen. ZAP-70 ist ein wichtiges mit der -Kette assoziiertes Signaltransduktionselement in T-Zellen MHC Klasse I Mutationen im TAP-1-Gen. Keine Expression von MHC I Infektanfälligkeit, Autoimmunität. Granulome möglich Reduzierte Expression des T-Zell-Rezeptors. Einzelfälle mit Autoimmunität CD8 stark reduziert oder fehlend. Betroffene können asymptomatisch sein. CD8-Zellen vermindert, CD4 normal. Einzelfälle mit Autoimmunität oder Immundysregulation CD8 vermindert, CD4 normal. Vaskulitis, Pyoderma gangraenosum MHC Klasse I Mutationen im TAP-2-Gen MHC Klasse I Mutationen im TAPBP (Tapasin)-Gen MHC Klasse I (= ß2- Mikroglobulin ) MHC Klasse II, Gruppe A MHC Klasse II, Gruppe B MHC Klasse II, Gruppe C MHC Klasse II, Gruppe D Mutationen im B2M-Gen. Keine Expression von MHC I. ß2-Mikroglobulin ist Bestandteil des MHC I- Komplexes, aber auch von CD1a-c und FcRn) Mutationen im Transkriptionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier CIITA) Mutationen im Transkriptionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFXANK) Mutationen im Transkriptionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFX5) Mutationen im Transkriptionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFXAP) Sinopulmonale Infektionen, Granulome, Hypoproteinämie Gedeihstörung, Durchfälle, Atemwegsun GI-infektionen, Gallenwegs- und Lebererkrankungen. CD4 oft vermindert DOCK8 Mutation im DOCK8-Gen T-, geswitchte B- und NK-Zellen,IgM, IgE, Eosinophilie, ähnlich wie Hyper-IgE-Syndrom, schwere Atopie, Neigung zu schweren kutanen bakteriellen, 4

5 RhoH (ras homolog gene family member H) MST1 (macrophage stimulating 1) TCR (Lymphozyten- Tyrosinkinase) LCK spezifische MALT1 (Mucosa-associated lymphoid tissue protein-1) CD11 (Caspase recruitment domain) LOF BCL10 (B-cell lymphoma) Mutation im RHOH Gen, kodierend für eine atypische Rho GTPase, einem Signaltransduktionselement in diversen Zellen Mutation bei STK4, einer Serin/Threonin-Kinase. Terminal differenzierte Effektor Memory Zellen (TEMRA) vermindert, naïve T Zellen vermindert mit eingeschränkten T Zell Repertoire in der TEMRA Population, gestörte T Zell Proliferation Mutation bei TRAC, Fehlen der TZR- -Kette. Alle CD3 T Zellen tragen TZR, T Zell-Proliferation gestört Mutation im Gen für eine proximale Tyrosinkinase. Bei normalen T-Zellzahlen CD4+ T Zell Lymphopenie, niedrige Treg, eingeschränktes T Zell Repertoire, gestörtes TZR Signaling Mutation bei MALT1, einer Caspase-ähnlichen Cysteinprotease, die für die NFkB Aktivierung benötigt wird. T-Zell-Proliferation gestört. im CD11 Gen. Teil des Signalosoms, nötig für NF B Aktivierung im BCL10 Gen. Teil des Signalosoms, nötig für NFkB Aktivierung Pilz- und Virusinfektionen sowie Malignomen T-Zellen und funktion vermindert, Repertoire eingeschränkt. HPV Infektionen, Lungengranulome, Mollusca contagiosa, Lymphome Rezidivierende bakterielle, virale und Candida Infektionen; intermittierende Neutropenie; EBVgetriggerte Lymphoproliferation, Lymphom, angeborene Herzfehler, Autoimmunzytopenien; HPV Infektion Rezidivierende virale, bakterielle und Pilzinfektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe IgG und IgA normal, IgM möglicherweise. Rezidivierende Infektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe Bakterielle, Pilz- und virale Infektionen T- und B-Zell-Anzahl möglicherweise normal, Störung bei Funktion. Bakterielle und virale Infektionen, PCP Bakterielle und virale Infektionen, Candidiasis, Gastroenteritis. B- und T-Zellen evtl. normal, Funktion gestört BCL11B im BCL11B Gen Angeborene Anomalien, neonatale Zähne, dysmorphe Facies, Fehlen des Corpus callosum, neurokognitive Defizite. 5

6 T-Zellen erniedrigt, reduzierte Funktion IL-21 Mutation im IL-21 Gen Niedrige B-Zellen, Hypogammaglobulinämie. Schwere früh manifeste Colitis IL-21R des IL-21R, der zusammen mit der gemeinsamen -Kette IL-21 bindet OX40 (CD134) bei OX40 (TNFRSF4), einem wichtigen kostimulatorischen Molekül auf aktivierten T-Zellen. IKBKB (I B Kinase β) NIK (NF-κB-inducing kinase) RelA bei IKBKB, welches die IkB Kinase 2 kodiert, eine wichtige Komponente im NF-κB Aktivierungsweg. Mutation im NIK-Gen MAP3K14 Heterozygote Mutation im RELA Gen, Haploinsuffizienz T- und B-Zellen möglicherweise normal, sehr spezifische Funktionsdefizite. Anfälligkeit für PCP und Cryptosporidien, Cholangitis Kaposi-Sarkom. Gestörte Immunität gegenüber HHV8. B- und T-Zell Zahl normal, Memory gestört. Klinischer Phänotyp des SCID! Bakterielle, virale und Pilzinfektionen. Keine regulatorischen, keine T-Zellen. B- Zellen normal. Aktivierung von B- und T-Zellen aber gestört. Infektionen mit Bakterien, Viren, Kryptosporidien. T- Zellen normal mit gestörter Funktion, B- und geswitchte Memory B-Zellen, NK-Zellen Mukokutane Ulzerationen, responsiv auf anti-tnf Gaben RelB Mutation im RELB Gen Rezidivierende Infektionen. T-Zellen normal, Funktion und Repertoire gestört Moesin Mutation im MSN Gen XL Rezidivierende Infektionen durch Bakterien und VZV. T- Zellen normal, Proliferation und Migration gestört TRFC Mutation im TRFC Gen Rezidivierende Infektionen, Neutropenie, Thrombopenie. T-Zellen normal mit gestörter Proliferation, Memory B- Zellen 6

7 Omenn Syndrom (Phänotyp bei diversen en) Hypomorphe Mutationen im RAG1/2-Gen, bei IL7R A, Artemis, RMRP, DNA-Ligase IV, c- Kette, AK2- oder DiGeorge-Syndrom Nach Erythrodermie, Eosinophilie, hohes IgE, andere Ig, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie 7

8 Tabelle 3: Kombinierte Immundefekte mit assoziierten oder syndromalen Eigenschaften 1. PID mit angeborener Thrombozytopenie Wiskott-Aldrich Syndrom Mutationen im WASP- XL (WAS) Gen; zytoskeletaler, der Hämatopoese betrifft. Progressiver Verlust der anti-cd3 induzierten Proliferation, Mangel an IgM und Polysaccharidantikörpern bei erhöhtem IgA und IgE. WIP (WAS interagierendes Protein) Mutationen im WIPF1-Gen, Störung beim Zytoskelett und der immunologischen Synapse Thrombozytopenie; kleine funktionell defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankunge n. IgA-Nephropathie. Bakterielle und virale Infektionen. Die XL Thrombozytopenie ist eine milde Variante des WAS. Selten X-chromosomale Neutropenie, hervorgerufen durch Mutation in GTPasebindender Domäne WAS-ähnliche Symptome PC1B deficiency Mutation im PCB1 Gen Leichte Thrombozytopenie mit normal großen Plättchen, rezidivierende invasive Infektionen, Colitis, Vaskulitis, Autoantikörper (ANA, ANCA), Eosinophilie, Störung der Arp2/3 Filament Verzweigung. B- und T-Zellen normal 2. DNA-Reparatur-e Ataxia teleangiectatica (AT, Louis-Bar-Syndrom) AT-ähnliche (ATLD) Nijmegen syndrome Erkrankung breakage Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler Instabilität. Variable Störungen bei IgG-Subklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern. Vermehrung des monomeren IgM. Selten Hyper-IgM Hypomorphe Mutationen im Mre11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym) in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und der DNA Reparatur. Oft IgA, IgE und IgG- Subklassen Ataxie; Teleangiektasien; Erhöhtes alpha 1- Fetoprotein. Lymphoretikuläre und andere Malignome, Radiosensitivität, Chromosomale Instabilität. Mäßig ausgeprägte Ataxie, stark radiosensitiv Mikrozephalie, Vogelähnliches Gesicht, Lymphome; Radiosensitiv; chromosomale Instabilität 8

9 Bloom Syndrom ICF1 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten) ICF2 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten) ICF3 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten) ICF4 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten) PMS2 (PMS1 homolog 2) Mutation im BLM: RecQähnliche Helicase Mutation bei DNA- Methyltransferase DNMT3B, führt zu defekter DNA-Methylierung. B/T- Zellen und Funktion normal bis Mutation bei ZBTB24. B/T- Zellen und Funktion normal bis Mutation bei CDCA7. B/T- Zellen und Funktion normal bis Mutation bei HELLS. B/T- Zellen und Funktion normal bis Mutation bei PMS2, was zu en bei den Klassenswitch-induzierten DNA-Doppelstrangbruch- Reparaturen führt Chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarksinsuffi-zienz, Leukämie, Lymphome, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien Faciale Dysmorphie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Hypogammaglobulinämie, teils niedrige Antikörper, teils T-Zell-Funktion. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16 Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16 Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16 Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16 Hyper-IgM-Phänotyp möglich. B-Zellen. Rezidivierende Infektionen, Café-au-lait-Flecken, Lymphome u.a. maligne Tumoren RNF168 (ring finger protein Mutation im RNF168 Gen, Kleinwuchs, leichte 168) (RIDDLE- was zu gestörter Reparatur neurologische Störungen, Syndrom) von DNA-Strangbrüchen Mikrozephalie, leichte führt. Leichte faciale Dysmorphie, Verminderung von IgG, Radiosensitivität IgM oder IgA. MCM4 (minichromosome Mutationen im MCM4 Gen, Infektionen mit 9

10 maintenance complex component 4) POLE1 (Polymerase subunit 1) (FILS Syndrom) das an DNA Replikation und Reparatur beteiligt ist verschiedenen Herpesviren, Kleinwuchs, Nebenniereninsuffizienz. Niedrige NK-Zellen im POLE Gen Rezidivierende Atemwegsinfektionen, Meningitis, faziale Dysmorphie, Livedo, Kleinwuchs. T-Zell- Proliferation, Memory B- Zellen POLE2 (Polymerase subunit 1) im POLE2 Gen Rezidivierende Infektionen, disseminierte BCG Infektion, Autoimmunität (Typ 1 Diabetes, Hypothyreose, faziale Dysmorphie. B- und T- Zellen stark, TRECs, kaum T-Zell Funktion Ligase I im LIG1 Gen Rezidivierende Atemwegsinfektionen,, Kleinwuchs, Licht- und Strahlenempfindlichkeit, Lymphome. T- Lymphopenie, Proliferation NSMCE3 im NSMCE3 Gen Schwere Lungenerkrankung (viral?), Thymushypoplasie, Chromosomenbrüchigkeit ; Radiosensitivität. T-Zellen und funktion ERCC6L2 (Hebo ) im ERCC6L2 Gen Faziale Dysmorphie, Microzephalie, Knochenmarksversagen. B- und T-Zellen vermindert GINS1 im GINS Gen Neutropenie, intrauterine Wachstumsverzögerung, B- und T-Zellen N/, NK-Zellen sehr niedrig. 3. Thymusdefekte mit zusätzlichen Anomalien DiGeorge Syndrom (velokardiofaciales Syndrom, Chromosom 22q11.2 Mikrodeletions- Syndrom) DiGeorge Syndrom (velokardiofaciales Syndrom), der zu 90% die Thymus- Entwicklung betrifft, ausgelöst durch 3 Mb Mikrodeletion 22q11.2 Unbekannt Sporadisch Hypoparathyroidismus, conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen, auffällige Facies, Entwicklungsdefizite. Schwerer T-Zell nur bei < 5% der Pat. Hypoparathyroidismus, conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen, auffällige Facies, Entwicklungsdefizite. T- 10

11 TBX1 heterozygote Mutation beim Transkriptionsfaktor TBX1, lokalisiert innerhalb der o.g. Deletionsregion CHGE Assoziation (Syndrom) bei CHD7 CHGE Assoziation (Syndrom) bei SEMA3E CHGE (Syndrom) Assoziation Winged Helix (nude) = syndromaler SCID Chromosom 10p13-p14 Deletions-Syndrom (10p13- p14ds) 4. Immunoossäre Dysplasien Zellen N/ Hypoparathyroidismus, conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen, auffällige Facies, Entwicklungsdefizite. T- Zellen N/ Mutationen beim Kolobom, Herzfehler, Transkriptionsregulator Choanalatresie, CHD7 Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T- Lymphopenie, SCIDähnlichem Bild und niedrigen TREC Mutationen beim Kolobom, Herzfehler, Transkriptionsregulator Choanalatresie, SEMA3E Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T- Lymphopenie, SCIDähnlichem Bild und niedrigen TREC Unbekannt Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Transkriptionsfaktor FOXN1 beim Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T- Lymphopenie, SCIDähnlichem Bild und niedrigen TREC Alopezie, Nageldystrophie, schwere Infektionen. T- Zellen, abnormes Thymusepithel mit unreifen T-Zellen Del10p13-p14 Hypoparathyroidismus, renale Erkrankung, Taubheit, Wachstumsverzögerung, faciale Dysmorphie, t.w. Herzfehler, t.w. rezidivierende Infektionen. B/T-Zellen meist normal, t.w. T-Lymphopenie mit Funktion 11

12 Knorpel-Haar Hypoplasie Schimke immunoossäre Dysplasie MYSM1 MOPD1 Mutation bei RMRP (RNA component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease), das an der Prozessierung ribosomaler RNA und mitochondrialer DNA beteiligt ist. Variabel ausgeprägter T-Zelldefekt bis zu SCID-ähnlichen Befunden Mutation bei SMCAL 1, das am Chromatin- Remodelling beteiligt ist Mutation bei MYSM1 Mutation bei RNU4ATAC Rezidivierende Infektionen, kurzgliedriger Zwergwuchs, metaphysäre Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie. Autoimmunität, erhöhte Anfälligkeit für maligne Erkrankungen, reduzierte Spermatogenese, intestinale neuronale Dysplasie Primordialer Kleinwuchs, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, Nephropathie. Rezidivierende Infektionen, t.w. wie SCID, T- Lymphopenie Kleinwuchs, Rezidivierende Infektionen, angeborenes Knochenmarksversagen, Myelodysplasie, Skelettanomalien, Katarakt, Entwicklungsverzögerung. Immundefekt bei B-Zellen und Granulozyten Rezidivierende bakterielle Infektionen, Lymphadenopathei, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, extreme intrauterine Wachstumsretardierung, retinale Dystrophie, faciale Dysmorphie, t.w. Microcephalie EXTL3 Mutation bei EXTL3 Platyspondylie, Kyphose, variable Skelettanomalien, Entwicklungsverzögerung. T-Zellen 5. Hyper-IgE Syndrome -HIES (Hiob Syndrom) Dominant negative heterozygote LOF Mutationen bei STAT3. TH17 und follikuläre TH- Zellen vermindert. Verminderung von Memory B-Zellen, vermehrte BAFF Expression, oft de novo Candidiasis der Nägel u.a., kalte Staphylokokken- Abszesse, Ekzeme, Pneumatozelen und Lungenabszesse (S. aureus, Pilze), typische Facies, Osteoporose, Skoliose, Dentitionsanomalien (verzögerter Zahnwechsel), Hypermobilität, frühzeitige 12

13 Aneurysmenbildung. Comel-Netherton Syndrom Mutation in SPINK5, Angeborene Ichthyosis, resultierend im Fehlen der Bambushaare, atopische Serinprotease LEKTI in Diathese, bakterielle Epithelzellen Infektionen, Gedeihstörung. IgE, Ak-Bildung variabel gestört, B-Zellen vermindert PGM3 der Schwere Atopie, Phosphoglucomutase 3, Autoimmunität, bakterielle Störung bei und virale Infektionen, Glykosylierungen kognitive Störungen, Hypomyelinisierung, Kleinwuchs, Brachydaktylie, faciale Dysmorphie. IgE, Eosinophilie, evtl. B- und T- Zellen 8. Dyskeratosis congenita mit Knochenmarksversagen und dysfunktionellen Telomerstrukturen XL Dyskeratosis congenita Mutationen beim Dyskerin (DKC1). Verkürzung der Telomere -DKC bei NHP2 Mutation in NHP2 (NOLA2). Verkürzung der Telomere -DKC bei NOP10 Mutation in NOLA3 (NOP10, PCFT), Komponente des H/ACA RNP Komplexes. Verkürzung der Telomere XL Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson- Syndrom Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson- Syndrom Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, 13

14 -DKC bei RTEL1 -DKC bei TERC Mutation in RTEL1, einem Regulator der Telomer Elongationshelicase 1. Verkürzung der Telomere Mutationen in TERC, einer Telomerase RNA Komponente. Verkürzung der Telomere -DKC bei TERT Mutationen in TERT, Telomerase reverse Transkriptase. Verkürzung der Telomere -DKC bei TINF2 Mutationen in TINF2, Telomerase interacting factor 2. Verkürzung der Telomere oder oder prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson- Syndrom Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson- Syndrom Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien. Präsentation als Hoyeraal- Hreidarsson-Syndrom möglich Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson- Syndrom Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, 14

15 /-DKC bei TPP1 -DKC bei DCLREIB bei TPP1, gestörte Rekrutierung der Telomerase an Telomere. Verkürzung der Telomere oder Mutation bei DCLREIB /SNM1/APOLLO, DNA Crosslink Repair Protein 1B. Verkürzung der Telomere -DKC bei PN Mutation bei PN, Polyadenylat-spezifischer Ribonuklease. Verkürzung der Telomere -DKC bei WRAP53 Mutation bei WRAP53. Verkürzung der Telomere Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson- Syndrom Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson- Syndrom Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson- Syndrom Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson- Syndrom Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte 15

16 Coats plus Syndrom bei STN1 Coats plus Syndrom bei CTC1 Mutation bei STN1. Verkürzung der Telomere Mutation bei CTC1. Verkürzung der Telomere SAMD9 Mutation bei SAMD9. Verkürzung der Telomere SAMD9L Mutation bei SAMD9L. Verkürzung der Telomere 7. Störungen im Vitamin B12 und Folatstoffwechsel TCN2 (Transcobalamin II ) Mutation in TCN2. Dieses kodiert für Transcobalamin, einen Transporter von Cobalamin in die Blutzellen hinein GOF GOF Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson- Syndrom Intrauterine Wachstumsretardierung, spärlicher gräulicher Haarwuchs, Nageldystrophie trilineares Knochenmarksversagen, Osteopenie, Magen-Darm- Blutungen wegen vaskulärer Ektasien, retinal Telangiektasie, intrakranielle Verkalkungen Intrauterine Wachstumsretardierung, spärlicher gräulicher Haarwuchs, Nageldystrophie trilineares Knochenmarksversagen, Osteopenie, Magen-Darm- Blutungen wegen vaskulärer Ektasien, retinal Telangiektasie, intrakranielle Verkalkungen Intrauterine Wachstumsretardierung mit gonadalen Anomalien, NNR Insuffizienz, Disposition zu MDS mit Chromosom 7 Aberrationen, Anfälligkeit für Infektionen, Enteropathie, Asplenie Zytopenie, Disposition zu MDS mit Chromosom 7 Aberrationen, Immunodefekt, progressive cerebelläre Dysfunktion Megaloblastäre Anämie, Panzytopenie, Hypogammaglobulinämie. Ohne Therapie mentale Retardierung 16

17 SLC46A1/PCFT Mutation in SLC46A1, Megaloblastäre Anämie, einem Hypogammaglobulinämie, protonengekoppelten Gedeihstörung. Ohne Folattransporter (PCFT) Therapie mentale Retardierung MTHFD1 ( 10- Mutation in MTHFD1; Megaloblastäre Anämie, formyltetrahydrofolate essentiell für die Neutropenie, synthetase) Prozessierung von Gedeihstörung. Ohne Folatderivaten mit Therapie mentale Methylgruppen Retardierung, Krampfanfälle. Besserung durch Folatgabe 8. Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID) X-chromosomal (NEMO/IKBKG ), (NF B essential modulator) IKBA (NFKBIA), anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID) 9. Kalziumkanal-e Mutation in NEMO (IKBKG) bewirkt Störung der NF B- Aktivierung in verschiedenen Zellen I B gain-of-function (GOF) Mutation bewirkt Störung der NF B- Aktivierung XL GOF Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie (nicht obligat), teilweise konische Zähne, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien, Viren und Bakterien, Kolitis. Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie, teilweise konische Zähne, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien, Viren und Bakterien, Kolitis. ORAI-1 (ORAI calcium release-activated calcium modulator 1) STIM-1 (stromal interaction molecule 1) 10. Andere e Purine nucleoside phosphorylase (PNP) deficiency Mutation bei Orai-1, einer Komponente des durch Ca-Freisetzung aktivierten Ca-Kanals. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR Mutation bei STIM-1, das an der Orai-1-Aktivierung beteiligt ist. Normale T- Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR Mutation bei PNP. T- Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Störungen. Z.T. SCID- 17

18 Immundefekt mit multiplen intestinalen Atresien Venookklusive Erkrankung der Leber mit Immundefekt (VODI) HOIL1 (heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase-1, RBCK1) Hennekam Lymphangiektasie/ Lymphödem Syndrom Hennekam Lymphangiektasie/ Lymphödem Syndrom STAT5b Mangel B. dgtp) in Folge des Enzymmangels. Harnsäure erniedrigt. Mutation in TTC7A (tetratricopeptide repeat (TPR) domain 7A). Variabler Immundefekt bei B- und T-Zellen Vici (Eigenname) Syndrom Mutation bei EPG5, kodiert ektopisches P- Granula Autophagie Protein 5, Autophagieprozess gestört HOIP (HOIL-1 interacting protein, RNF31) ähnliches Bild (PNP- SCID) Bakterielle (Sepsis), Pilz-, virale Infektionen, multiple intestinale Atresien, oft mit intrauterinem Polyhydramnion. Z.T. SCID Phänotyp. TTC7A Mutation kann sich auch als chronischentzündliche Darmerkrankung präsentieren Mutation in SP110 Hypogammaglobulinämie, funktionelle Störungen bei B- und T-Zellen, venookklusive Erkrankung der Leber, Hepatosplenomegalie, Thrombopenie, PCP, Candida- und CMV- Infektionen, zerebrospinale Leukodystrophie Agenesie des Corpus callosum, Katarakt, Kardiomyopathie, Hauthypopigmentierung, Gaumenspalte, Mikrozephalie, intellektuelle Defizite, Infektionen, CMC Bakterielle Infektionen, Autoinflammation, Amylopektinose Mutation in HOIL1/RBCK1, einer Komponente von LUBAC. Störung der NF B- Aktivierung Mutation in Bakterielle Infektionen, HOIP1/RNF31, einer Autoinflammation, Komponente von LUBAC. Amylopektinose, Störung der NF B- Lymphangiektasie Aktivierung Mutation bei CCBE1 Hypogammaglobulinämie, faciale und andere Dysmorphien Mutation bei FAT4 Hypogammaglobulinämie, faciale und andere Dysmorphien im STAT5b-Gen, STH-refraktärer Störung der T- und NK- Kleinwuchs, Dysmorphie, Zell-Funktion. STAT5b ist Ekzem, lymphoide für Signalling über IL-2 interstitielle Pneumonie, und IL-15 notwendig Autoimmunität Kabuki Syndrom Typ 1 Mutation bei KMT2D (MLL2) Typische Facies, 18

19 Kabuki Syndrom Typ 2 Mutation bei KDM6A XL (auch wbl. betroffen) Spaltbildung/hoher Gaumen, skeletale Anomalien, Kleinwuchs, intellektuelle Defizite, angeborene Vitien, rezidiviende Infektionen (Otitis media, Pneumonie) bei 50% der Patienten. Autoimmunität möglich idem Weitere Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; = autosomal rezessiv; = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; MRE11, meiotische Rekombination 11; NK = Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus, RMPR = RNA component of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease; SMCAL1 = SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1; AP3B1 = adaptor-related protein complex 3, ß1-subunit. SCID, Schwerer kombinierter Immundefekt; XL, X-chromosomal rezessive Vererbung; JAK, Janus-assoziierte Kinase; IL-7R, IL-7 Rezeptor ;, autosomal rezessive Vererbung; NK, natürliche Killerzellen; datp, Desoxyadenosin-Triphosphat; dgtp, Desoxyguanosin Diphosphat; ZAP-70, Zeta-assoziiertes Protein mit 70 kd; TAP, transporter associated with antigen processing. TAPBP, TAP bindendes Protein. DCLRE, DNA crosslink repair protein. RMRP, RNA of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease. XLF, XRCC4-like factor.; PTPRC Protein Tyrosin Phosphatase, Rezeptor Typ C; PRKDC protein kinase, DNA activated, catalytic polypeptide *Atypische Präsentationen von SCID können bei sog. hypomorphen Mutationen oder bei einer angeborenen GvHD durch maternale T-Zellen vorkommen. 19

20 Tabelle 4: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht Bezeichnung Pathogenese / Gendefekt Konstellation der Immunglobulin e Vererbung Besondere Merkmale 1.Starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen mit stark verminderten oder fehlenden B Zellen X- Mutationen Alle Isotypen XL Schwere bakterielle chromosomal im btk-gen. erniedrigt Infektionen. Anzahl der Pro-Be BTK wird Zellen normal Agammaglob normalerwei ulin-ämie se nach - Schwerketten Mangel 5 Mangel Ig Mangel Crosslinking des BZR aktiviert Mutationen in der - Schwerkette (IGHM), einer essentiellen Komponente des Prä-BZR Mutationen in 5, Surrogat- Leichtkette im Prä-BZR Mutationen in Ig (CD79a), Teil des Prä- BZR Ig Mangel Mutation im Ig (CD79b), Teil des Prä- BZR BLNK (B cell linker protein) Mangel PI3KR1 (phosphatidyl inositol 3- kinase, regulatorisch e Untereinheit) LOF Mutationen in BLNK, einem Gerüstprotei n, das an BTK bindet LOF Mutation in PIK3R1, einer Kinase mit Bedeutung für diverse Zellen. Fehlen der p85 Kette Alle Isotypen erniedrigt Alle Isotypen erniedrigt Alle Isotypen erniedrigt Alle Isotypen erniedrigt Alle Isotypen erniedrigt Alle Isotypen erniedrigt Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B- Zellen normal Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B- Zellen normal Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B- Zellen normal Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen Schwere bakterielle Infektionen, verminderte oder fehlende Pro-B-Zellen. Die katalytische Untereinheit p110 wird durch die regulatorische Untereinheit p85 stabilisiert). Pro B-Zellen vermindert der fehlend 20

21 des Transkription sfak-tors E47 blockiert gesamte B- Zell Entwicklung Mutation bei TCF3, nötig für B-Zell- Entwicklung Unbekannt Good- Syndrom (Thymom + Agammaglob ulinämie). In Klassifikation von 2017 nicht enth. Alle Isotypen erniedrigt 1 oder mehrere Isotypen erniedrigt Schwere bakterielle Infektionen Sporadisch Bakterielle und opportunistische Infektionen, Autoimmunität, verminderte Anzahl von Pro-B-Zellen 2. Starke Reduktion von mindestens 2 Ig-Isotypen (IgG und IgA) B-Zellzahl N oder CVID Unbekannt IgG und IgA Variabel, Infektionen, erniedrigt, IgM 10% mit Autoimmunzytopenien, kann normal pos. granulomatöse und polyklonale sein Familienan lymphoproliferative amnese) Komplikationen. CVID Phänotyp Aktivierte GOF IgG2-Mangel, Atemwegsinfektionen, PI3K- Mutation bei reduzierte Ak- Bronchiektasen, chronische (phosphatidyl PIK3CD, Bildung gegen EBV und CMV-Infektionen, inositol-4,5- bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit delta) kodiert p110 Polysaccharide Untereinheit der PI3K Autoimmunität PI3KR1 PTEN (LOF) Aktivierende LOF Mutation bei PIK3R1, kodiert p85 Untereinheit der PI3K Mutation bei PTEN IgA-Mangel, niedriges IgG, Hyper-IgM möglich Wachstumsretardierung, chronische EBV und CMV- Infektionen, Lymphoproliferation. Lymphoproliferation, Autoimmunität CD19 Mangel Mutationen in CD19, einem Transmembr anprotein für die Verstärkung des BZR- Signals CD81 Mangel Mutationen in CD81, einem Transmembr anprotein für IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein Rezidivierende Infektionen, Glomerulonephritis möglich Rezidivierende Infektionen, Glomerulonephritis möglich 21

22 die Verstärkung des BZR- Signals CD20 Mangel Mutationen IgG vermindert, im MSA41 andere variabel (CD20) Gen, einem Oberflächen protein für B- Zell und Plasmazelle nt-wicklung CD21 Mangel Mutationen IgG vermindert, in CD21 (= schlechte Komplement Polysaccharidantwort re-zeptor 3, CR3), komplexiert mit CD19 TACI Mutationen IgG und IgA in erniedrigt, IgM TNFRSF13B kann normal (TACI). sein Gehört zur TNFR Familie, vorhanden auf B-Zellen. Rezeptor für BAFF und APRIL des Mutationen Niedriges IgG BAFF in und IgM Rezeptors TNFRSF13C TWEAK MOGS (Mannosyl- Oligosacchari d Glucosidase) TRNT1 (trna nucleotidyl transferase, CCA-adding, (BAFF-R). Gehört zur TNFR Familie. Rezeptor für BAFF Mutationen in TWEAK (TNFSF12) Mutationen im MOGS (GCS1) Gen Mutationen bei TRNT1, einer trna Polymerase Niedriges IgM und IgA, keine Polysaccharid- Ak Schwere Hypogammagl obulinämie Hypogammagl obulinämie, B- Zell Mangel möglich Rezidivierende Infektionen Rezidivierende Infektionen oder Variable klinische Ausprägung Variable klinische Expression Bakterielle Infektionen, Pneumonien, Warzen, Neutropenie, Thrombozytopenie Bakterielle und virale Infektionen, schwere neurologische Defizite. Entspricht CDG-IIb Angeborene sideroblastische Anämie, Taubheit, Entwicklungsverzögerung 22

23 1) TTC37 (tetratricopep tide repeat domain 37) NFKB1 (nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 1) NFKB2 (nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 2) IKOS IRF2BP2 Mutation im TTC37 Gen Mutation bei NFKB1, Teil des klassischen (kanonische n) NF B Weges von NFKB2, das zum nichtklassischen NF B Signalweg gehört Mutation bei IKZF1 Mutation bei IRF2BP2 Schwache Antwort auf Polysaccharide Bakterielle und virale Infektionen, Haare: Trichorrhexis nodosa B-Zellen N/ Rezidiviernde sinopulmonale Infektionen, COPD, EBV Proliferation, Autoimmunzytopenien, Alopecie und Autoimmunthyreoiditis Alle Isotypen Rezidivierende Infektionen, erniedrigt, Alopezie, NNR-Insuffizienz, teilweise ACTH-Mangel niedrige B- Zellen CVID Phänotyp Rezidivierende sinopulmonale Infektionen CVID Phänotyp Rezidivierende Infektionen, Autoimmunität und inflammatorische Erkrankungen möglich ATP6AP1 Mutation bei CVID Phänotyp XL Hepatopathie, Leukopenie, ATP6AP1 niedriges Kupfer 3. Verminderung von IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem IgM bei normaler Anzahl von B-Zellen AID Mangel Mutationen IgG und IgA Bakterielle Infektionern, (Activation im AICDA- erniedrigt, IgM vergrößerte Lymphknoten und induced Cytidin deaminase) Gen erhöht Keimzentren UNG-Mangel (Uracil-N- Glykosylase) INO80 (INO80 complex subunit) MSH6 (muts homolog 6) Mutationen im UNG- Gen Mutation bei INO80, nötig für Chromatin- Remodelling Mutation im MSH6 Gen, DNA Reparatur- IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht IgG und IgA variabel, IgM erhöht. Niedrige geswitchte Memory B- Zellen, Störung von SHM und Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren Schwere bakterielle Infektionen Krebsrisiko erhöht 23

24 CSR 4. Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen der schweren Immunglobuli nkette -Ketten (IGKC) IgG Subklassend efek-te IgA plus IgG Subklassenm an-gel Mangel an spezifischen Antikörpern Chromosom a-ler bei 14q32 Mutationen im konstanten kappa Gen Unbekannt Unbekannt Unbekannt IgG1 oder IgG2, IgG4 nicht vorhanden, in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden Alle Immunglobulin e haben die - Kette Verminderung einer oder mehrerer Subklassen Verminderung von IgA und einer oder mehrerer Subklassen Ig und B-Zellen normal Teils asymptomatisch Asymptomatisch Variabel Meist asymptomatisch! Minderheit mit rezidivierenden Infektionen. Einige mit schlechter spezifischer Variabel Variabl Antikörperbildung Meist rezidivierende bakterielle Infektionen Gestörte Bildung bestimmter z.b. Polysaccharid-spezifischer Antikörper Selektiver IgA Mangel Transitorisch e Hypogamma glo-bulinämie des Säuglings CD11 (caspase recruitment domain) Selektiver IgM Mangel Sehr wenige mit TACI- Mutation Differenzierungsdefekt: verspätete Reifung der Helferzell- Funktion CD11 GOF Mutation. Führt dauerhafter NF B- Aktivierung zu IgA stark vermindert oder fehlend IgG und IgA erniedrigt Angeborene B- Zell- Lymphozytose. Verminderte Antikörperbildu ng Variabel Meist asymptomatisch. Teilweise schlechte Antwort auf Polysaccharid-Ag. Einige entwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent Variabel Meist asymptomatisch, normale Fähigkeit zur Bildung spezifischer Antikörper, GOF Mutation Lymphadenopathie, Splenomegalie. Unbekannt?? Bakterielle Infektionen, z.b. Pneumokokken Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; = autosomal rezessiv;, autosomal dominanter Erbgang; BLNK, B-Zell Linker Protein; ICOS, inducible costimulator; TACI, transmembrane activator, calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor; BAFF, B-cell activating factor; AID, Aktivierungs-induzierte Cytidin-Desaminase; UNG, Uracil-DNA N- 24

25 Glykosylase; Ig( ) = Immunglobulin mit kappa-leichtkette; btk = Bruton s Tyrosinkinase; *Unterschiedliche klinische Phänotypen. 25

26 Tabelle 5: Erkrankungen bei Immundysregulation 1. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen (FHL) 1.1. FHL ohne Hypopigmentierung Perforin Mangel, FHL2 Mutationen im PRF1 (Perforin)- Gen. Perforin ist wichtiges zytolytisches Protein UNC13-D (unc-13 Mutation im UNC homolog D, Munc D-Gen, das die 4), FHL3 Vesikel zur Fusion brauchen Syntaxin 11, FHL4 STXBP2 (syntaxin binding protein 2, = Munc 18-2), FHL5 Mutation im STX11- Gen, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran Mutationen bei STXBP2, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran FAAP24 Mutation bei FAAP FHL mit Hypopigmentierung oder Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert EBV-induzierte Lymphoproliferation Chediak-Higashi Syndrom Griscelli Syndrom Typ 2 Hermansky-Pudlak Syndrom Typ 2 Hermansky-Pudlak Syndrom Typ 10 im LYST Gen, gestörter lysosomaler Transport im RAB27A- Gen, kodiert für GTPase für das Andocken der sekretorischen Vesikeln an Zellmembran Mutationen im AP3B1-Gen, kodiert für ß-Untereinheit im AP-3-Komplex Mutationen AP3D1-Gen im Partieller Albinismus, Hepatosplenomegalie, HLH, niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathische akzelerierte Phase Partieller Albinismus; Fieber, HLH; niedrige NK und CTL-Aktivitäten Partieller Albinismus, rezidivierende Infekte, Lungenfibrose, Blutungsneigung, HLH, Neutropenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL, Blutungsneigung Partieller Albinismus, rezidivierende Infektionen, Neutropenie, Hörverlust, Krämpfe, Entwicklungsverzögerung 26

27 2. Genetische e der regulatorischen T-Zellen IPEX, Immundysregulation, Polyendokrinopathie, bei FOXp3, einem Transkriptionsfaktor Enteropathie, X- für regulatorische T- chromosomal Zellen IPEX-like, Mangel CD25- CTLA4 (Cytotoxic T- lymphocyte-antigen 4) (ALPSV) LRBA (lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein) STAT3 GOF Mutation bei IL2RA, der IL-2R - Kette Mutation im CTLA4 Gen. Das Protein macht negative Regulation der T- Zell-Aktivierung Mutation bei LRBA CD4- und B-Zellen vermindert. T-Zell Dysregulation. Hypogammaglobuli nämie GOF Mutation bei STAT3 XL Autoimmunenteropathie, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Ekzem. Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen, IgA und IgE Lymphoproliferation, Autoimmunität, gestörte T-Zell-Proliferation, keine CD4+/CD25+ Zellen Rezidivierende Infektionen, Lymphoproliferation, organbezogene Autoimmunität. B- und T-Zellen vermindert, verstärkte TH17 Differenzierung BACH Mutation bei BACH Lymphozytäre Kolitis, sinopulmonale Infektionen 3. Autoimmunität mit oder ohne Lymphoproliferation ITCH (itchy E3 ubiquitin protein ligase) ZAP-70 e (hypomorph und aktivierend) Tripeptidyl Peptidase II bei AIRE, einem Transkriptionsfaktor nötig für Ausbildung Autoimmunzytopenien, Enteropathie, interstitielle Lungenerkrankung, lymphoide Infiltrate in nichtlymphatischen Organen, Infektneigung. B-, T- und Treg Zellen Rezidivierende Infektionen, chronisch entzündliche Darmerkrankung, Autoimmunität, EBV Infektion APECED = Autoimmunpolyendokrinopathie mit Kandidiasis und ektodermaler Dystrophie (= APS-1) von Selbst - Toleranz im Thymus Mutationen bei ITCH, einer E3 Ubiquitin-Ligase, die Ubiquitin auf Signalmoleküle überträgt incl. PLC 1 Mutation bei ZAP- 70 Mutation bei TPP2, das eine Serin- Exopeptidase Autoimmunerkrankungen von oder Nebenschilddrüsen, Nebennieren und anderen endokrinen Organen, plus Candidiasis, Zahnschmelzhypoplasie, Alopecia areata, perniziöse Anämie, Enteropathie Multiorgan-Autoimmunität mit Thyreoiditis, Typ 1 Diabetes, früh manifeste chronische interstitielle LOF + GOF kodiert für extralysosomalen Peptidabbau JAK1 GOF Mutation bei JAK1 GOF Lungenerkrankung, Gedeihstörung, Enteropathie, Entwicklungsverzögerung, faciale Dysmorphie Schwere Autoimmunität. CD8 Zellen stark, CD4 N/, B-Zellen N/ Schwere Autoimmunzytopenien, variable Lymphoproliferation, Hypergammaglobulinämie, Infektneigung. Verminderung von B- und T-Zellen, Immundysregulation, verfrühte Immunseneszenz HSM, Eosinophilie, eosinophile Enteritis, Wachstumsverzögerung, virale Infektionen 27

28 Prolidase-Mangel Mutation bei PEPD Oft Autoantikörper, chronische Hautulzera, Ekzem, Infektneigung 4. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome (ALPS). Nur teilweise als Immundefekt anzusehen ALPS-FAS, CD95 Mangel (Canale Smith Syndrom) Mutationen TNFRSF6, Apoptose-Rezeptor CD95/Fas. im dem oder ALPS-FASLG, CD95- Mutationen im Ligand Mangel FASLG Gen, dem (Canale Smith Liganden für den Syndrom) Apoptose-Rezeptor CD95 ALPS-Caspase 10, Mutationen im Caspase 10 CASP10 (beteiligt (Canale Smith am apoptotischen Syndrom) Signalweg) ALPS-Caspase 8, Mutationen im Caspase 8 CASP8 (beteiligt am (Canale Smith apoptotischen und Syndrom) Aktivierungs- Signalweg) FD 5. Immundysregulation mit Colitis IL-10 Mutation bei FD, des mit FAS assoziierten Adaptermoleküls Mutationen im IL-10 Gen IL-10R Mutationen bei IL10RA, dem IL- 10RA Gen IL-10R Mutationen bei IL10RB, dem IL- 10RB Gen NFAT5 (Nuclear Factor of Activated T- cells) Haploinsuffizienz Hemizygote Deletion von NFAT5 Schwere Erkrankung, Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative T- Zellen vermehrt, IgG und IgA normal oder erhöht, Erhöhung von FasL, IL- 10 und Vitamin B12 Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, SLE, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt, keine Erhöhung von FasL Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, Lymphadenopathie, Splenomegalie, gestörte Lymphozyten-Apoptose, Hypogammaglobulinämie. Nur geringe Vermehrung doppeltnegativer T-Zellen Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, funktionelle Hyposplenie, Episoden von Enzephalopathie und Leberdysfunktion Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis. Fehlende Sekretion von IL- 10 Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie Chronisch entzündliche Darmerkrankung, rezidivierende Atemwegsinfektionen. Verminderung von Memory B-Zellen und Plasmablasten 6. Immundysregulation mit Anfälligkeit gegenüber EBV/Lymphoproliferation SH2D1A (src Mutationen bei XL Klinische und immunologische 28

29 Homologie Domäne 2 oder SLAMassoziiertes Protein (SAP)) (XLP1) XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis) (XLP2) SH2D1A, einem Adapterprotein das intrazelluläre Signalübertragung reguliert bei XIAP, einem Inhibitor der Apoptose. Gesteigerte Anfälligkeit von T- Zellen für Apoptose CD27 bei CD27 einem Mitglied der TNF-R Superfamilie CTPS1 (TNFRSF7), nötig für die Generierung und Aufrechterhaltung der T Zell Immunität. Mutation im CTPS1 Gen. CTP Synthase 1, nötig für T-Zell- Aktivierung RASGRP1 Mutation bei RASGRP1 Manifestationen getriggert durch EBV Infektion, HLH, Lymphoproliferation, aplastische Anämie, Lymphom, Hypogammaglobulinämie. Fehlen von inkt Zellen, reduzierte NK- und CTL-Aktivität XL Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion; Splenomegalie, Hepatitis; Aplastische Anämie, Lymphome, Hämophagozytose, Colitis, CED. Niedrige inkt Zellen EBV-induzierte Hypogammaglobulinämie und Symptome, HLH. Aplastische Anämie, Lymphom. Keine Memory B- Zellen. Niedrige inkt Zellen. Rezidivierende bakterielle und virale Infektionen (EBV, VZV), EBV Lymphoproliferation, B-Zell non- Hodgkin Lymphom. B- und T-Zellen sowie Ig möglicherweise normal. Rezidivierende Pneumonien, Herpesinfektionen, EBV-assoz. Lymphom EBV Anfälligkeit, M. Hodgkin. T- und B-Zell Dysfunktion, niedrige Treg CD70 Mutation bei CD70 (TNFSF7) RLTPR (CMIL2) Mutation bei RLTPR Rezidivierende bakterielle, mykobakterielle und Pilz-Infektionen, virale Warzen, Mollusken, EBV ITK (IL2 induzierbare Tyrosinkinase) MAGT1 (magnesium transporter protein 1) Mutation im ITK- Gen, nötig für T- Zell-Aktivierung Mutation bei MAGT1, dadurch gestörter Mg-Flux und gestörtes TZR- Signalling PRKC Mutationen bei PRKCD, Mitglied der Protein Kinase C Familie, die Zellüberleben, Proliferation und Apoptose reguliert Lymphoproliferation, andere Malignome, Atopie EBV-assoziierte Lymphoproliferation wie bei XLP, Lymphome. Hypogammaglobulinämie möglich XL EBV-Infektion, Lymphom, andere virale GI- und Atemwegsinfektionen. CD4 und RTE (recent thymic emigrants) vermindert Lymphoproliferation, rezidivierende bakterielle und virale Infekte, Hypogammaglobulinämie, chronische EBV Infektion, SLE-ähnliche Autoimmunität (Nephrose, Antiphospholipidsyndrom). Apoptosedefekt in CD5+ B-Zellen, diese sind NK, Natürliche Killerzelle; CTL, zytotoxische T-Zelle; XL = X-chromosomal rezessiv; = autosomal rezessiv; = autosomal dominant; LYST, lysosomal trafficking regulator; 29

30 RAB27A, Rab Protein 27A; PRF1, Perforin 1; SH2D1A, SH2 domain protein 1A; APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; AIRE, autoimmune regulator; IPEX, immune dysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked; FOXP3, Forkhead box protein 3. 30

31 Tabelle 6: e der Phagozyten-Zahl, -Funktion, oder Zahl/-Funktion Krankheit Gendefekt Vererbung Merkmale 1. e der Neutrophilen-Entwicklung, kongenitale Neutropenien Elastase Mutation bei (Schwere angeborene ELANE (elastase, Neutropenie 1 = SCN1) neutrophil expressed). Protein ist falsch gefaltet, Apoptose gesteigert GFI 1 (growth factor Mutation bei GFI1, independent 1 gestörte transcription repressor) Suppression von (SCN2) ELANE HAX1 (Kostmann Mutation bei Syndrom, SCN3) HAX1, dadurch unzureichende Kontrolle der Neutrophilen- Apoptose G6PC3 (SCN4) Mutation bei G6PC3. Fehlende Aktivität der Glukose-6- Phosphatase, aberrante Glykosylierung, gesteigerte Neutrophilen- Apoptose VPS45 (vacuolar protein Mutation bei sorting 45 homolog) VPS45, welches (SCN5) den intrazellulären Vesikeltransport reguliert Glykogenose Typ Ib Mutation bei G6PT1, Glukose- 6-Phosphat Transporter 1 WAS GOF, X- chromosomale Neutropenie P14 (LAMTOR2 = late endosomal/lysosomal adaptor, MAPK and MTOR activator 2) Mangel Barth Syndrom (3- Methylglutaconic aciduria GOF Mutation bei WAS (WASP-Gen, Regulator des Aktin- Zytoskeletts): Verlust der Autoinhibition Mutationen bei LAMTOR2, dem endosomalen Adapterprotein 14 Mutation im Tafazzin-Gen TAZ Gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Myelodysplasie/Leukämie. Manifestation als SCN oder zyklische Neutropenie Gestörte myeloide Differenzierung, B/T Lymphopenie Kognitive und neurologische e bei Patienten mit Mutationen in beiden HAX1 Isoformen, gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Myelodysplasie/Leukämie Neutropenie mit kardialen und urogenitalen Fehlbildungen, venöse Ektasien an Stamm und Gliedmaßen, Innenohrtaubheit Extramedulläre Hämatopoese, Myelofibrose, Nephromegalie XL, GOF Neutropenie, Hunger-Hypoglykämie, Laktatazidose, Hyperlipidämie, Hepatomegalie Monozytopenie möglich Partieller Albinismus, Kleinwuchs, Hypogammaglobulinämie, CD8- Zytotoxizität vermindert XL Kardiomyopathie und Myopathie, Kleinwuchs. Störung der myeloiden 31