Was ist Narkose? Mechanismen Anästhetika-induzierter Bewusstlosigkeit Komponenten der Allgemeinanästhesie

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1 Was ist Narkose? Mechanismen Anästhetika-induzierter Bewusstlosigkeit G. Schneider Komponenten der Allgemeinanästhesie Der klinische Zustand Allgemeinanästhesie besteht aus unterschiedlichen Komponenten. Während Immobilität, Stabilität des kardiovaskulären Systems und Antinozizeption wichtige Teilaspekte darstellen, ist das entscheidende, weil spezifische Merkmal der Allgemeinanästhesie die Ausschaltung des Bewusstseins. Dies bedeutet sowohl, dass der Patient während Anästhesie nichts wahrnimmt (Bewusstlosigkeit) als auch, dass er sich nach der Allgemeinanästhesie an nichts erinnert (Amnesie). Besteht nach einem operativen Eingriff Amnesie für das operative Geschehen, bedeutet dies noch nicht, dass der Patient auch während der Operation bewusstlos gewesen wäre. Subanästhetische Konzentrationen nahezu aller Anästhetika bewirken Amnesie. Amnesie und Bewusstlosigkeit sind nicht nur Zeichen zunehmender globaler Unterdrückung neuronaler Aktivität. Diese unterschiedlichen Komponenten der Anästhesie stellen sich nicht so sehr als gradueller Prozess dar, vielmehr ist häufig eine eher abrupte, sprungartige Änderung zu registrieren [1]. Die neuroanatomischen Korrelate für Gedächtnis und Bewusstsein liegen in verschiedenen Bereichen des Gehirns. Konsequenterweise stellen Amnesie und Ausschaltung des Bewusstseins nicht unterschiedliche Ausprägungen eines Kontinuums zunehmender Anästhetikawirkung dar, sondern sind als eigenständige Phänomene zu betrachten. Bei der Analyse evozierter Potenziale fanden Veselis et al. elektrophysiologische Hinweise, dass die Phänomene Sedierung und Ausschaltung des Bewusstseins eigenständige Phänomene darstellen, die voneinander abgetrennt werden sollten [2]. Kerssens et al. verabreichten ansteigende Konzentrationen von Sevofluran und untersuchten Hirnaktivität mittels fmri [3]. Unter 0 Vol.-%, 1 Vol.-% und 2 Vol.-% Sevofluran wurde 6 Probanden eine Liste von 15 Wörtern präsentiert. Eineinhalb Stunden nach Erholung wurde untersucht, an welche der Wörter sich die Probanden noch erinnern konnten. Im fmri zeigte sich bei der Präsentation der Wortliste charakteristische Aktivierung der Hirnareale sowohl bei 0, als auch bei 1 Vol.-% Sevofluran. Erinnerung konnte jedoch nur für Wörter nachgewiesen werden, die bei 0 Vol.-% präsentiert worden waren. Dies weist darauf hin, dass akustische Stimuli noch unter anästhetischen Konzentrationen verarbeitet werden, die ansonsten Erinnerung verhindern. Explizite (oder bewusste) Erinnerung stellt jedoch nur die Spitze des Eisbergs dar. Erinnerung an intraoperative Ereignisse muss nicht immer bewusst vorhanden sein, Patienten können auch implizite (unbewusste) Erinnerung an Phasen intraoperativer Wahrnehmung oder intraoperativen Bewusstseins haben [4]. In Hinblick auf amnestische Effekte stellen der entorhinale Kortex, die Amygdala und Hippocampus die Hauptziele dar [5]. All diese Bereiche werden durch Anästhetika supprimiert. Als Minimalforderung muss gestellt werden - zumindest solange sich amnestische Anästhetika-Effekte nicht zuverlässig messen und sicherstellen lassen - dass das Hauptziel der Allgemeinanästhesie die Herbeiführung von Bewusstlosigkeit darstellt, nicht Amnesie im Sinne Ausschaltung expliziter Erinnerung. 27

2 Molekulare Ziele Anästhesie-induzierter Bewusstlosigkeit Ionenkanäle An zahlreichen Ionenkanälen wurden Anästhetikawirkungen nachgewiesen. Die "Two pore" Kaliumkanäle (K 2P -Kanäle) bestimmen das Ruhemembranpotential, das in etwa bei -70mV liegt. Bei der ruhenden Zelle sind die K 2P -Kanäle teilweise geöffnet, es erfolgt ein dauernder langsamer Ausstrom von Kalium aus dem Intrazellulärraum. Sind alle K 2P - Kanäle geöffnet, stellt sich ein Gleichgewicht der Kaliumionen ein. Dies senkt das Ruhemembranpotential auf -90mV. An isolierten Neuronen ließ sich nachweisen, dass volatile Anästhetika K 2P Kanäle öffnen. Dies bewirkt eine Hyperpolarisation der Neurone [6]. Anästhetikawirkungen wurden an Knockout-Mäusen untersucht, denen das Gen fehlt, das den TREK1-Kanal, einen Haupttyp der K 2P -Kanäle, codiert (TREK1-Knockout Mäuse). Diese Tiere waren durch volatile Anästhetika nicht zu anästhesieren, intravenöse Anästhetika blieben jedoch wirksam [7]. Dies unterstreicht die Rolle der K 2P -Kanäle als ein wichtiges Ziel volatiler Anästhetika [8]. Die Folge entsprechender Anästhetikawirkung ist verminderte Erregbarkeit von Neuronen. Dieser Mechanismus kann jedoch nicht die Blockade von Erregung erklären. Weiterhin erlaubt die weite Verteilung von K 2P -Kanälen im ZNS, die sowohl prä- als auch postsynaptisch angeordnet sind, nur begrenzte Schlussfolgerungen über die Wirkung auf das Gehirn als Ganzes [9]. Neurotransmitter Glutamat stellt den wichtigsten exzitatorischen Neurotransmitter im Gehirn des Säugers dar. Nahezu 40 % der kortikalen Synapsen sind glutamaterg. Exzitation wird ebenfalls hervorgerufen durch Acetylcholin (nikotinerg und muskarinerg). Zu den inhibitorischen Transmittern zählen Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Glycin. 50 % der kortikalen Synapsen sind GABAerg. Glutamat und NMDA-Rezeptoren Glutamat entfaltet seine inhibitorische Wirkung über Glutamatrezeptoren. Glutamat aktiviert NMDA, Kainat- und AMPA-Rezeptoren, die alle schnelle Ionenkanäle darstellen. Die Öffnung von NMDA-Kanälen erfolgt nach Bindung des Liganden (Glutamat), jedoch nur, wenn die Membran depolarisiert wird. Somit erfolgt Öffnung der NMDA-Kanäle sowohl Liganden- als auch spannungsabhängig. Die Bindung des Co-Agonisten Glycin ist ebenfalls erforderlich. Der geöffnete NMDA-Rezeptor lässt sowohl Natrium als auch Kalzium passieren. Während Natrium zur Depolarisation führt, zeichnet Kalzium hauptsächlich verantwortlich für Effekte der Long-Term Potentiation (LTP) und Long-Term Depression (LTD). Im Unterschied zu AMPA und Kainat werden die NMDA-Rezeptoren durch Anästhetika in klinisch üblichen Konzentrationen blockiert. Ketamin, Lachgas und Xenon entfalten ihre anästhetischen Wirkungen über NMDA-Rezeptoren [10]. GABA A -Rezeptoren Im Allgemeinen lässt sich die Aktivität des ZNS nicht nur durch Hemmung exzitatorischer Impulse, sondern auch durch Verstärkung inhibitorischer Effekte erklären. GABA führt über den Einstrom von Chloridionen zur Hypopolarisation von Neuronen. Die Familie der GABA A -Rezeptoren besteht aus zahlreichen Subtypen. GABA A -Rezeptoren stellen wichtige Ziele für Benzodiazepine, Propofol, Barbiturate und volatile Anästhetika dar [11]. Dennoch zeigen sich unterschiedliche Wirkungen dieser Medikamente, weil sie unterschiedliche Untereinheiten des GABA A -Rezeptors beeinflussen und diese verschiedenen Untereinheiten wiederum spezifisch in bestimmten Hirnregionen verteilt sind. 28

3 Weitere Rezeptoren Zahlreiche Ionenkanäle wurden in Hinblick auf ihre Beeinflussbarkeit durch Anästhetika untersucht. Den Kalziumkanälen vom HCN-Typ wird entscheidende Bedeutung bei der Entstehung thalamo-kortikaler Oszillationen zugeschrieben. Auch sie werden durch Propofol beeinflusst. Nikotinische Acetylcholinrezeptoren sind von entscheidender Bedeutung bei der Aktivierung neuronaler Verbindungen, die kortikale Exzitation bewirken. Die Hemmung dieser Rezeptoren wurde beobachtet bei intravenösen (Propofol, Ketamin) und volatilen Anästhetika. Bei Tieren führt die subthalamische Injektion von Nikotin zu einer Aufhebung Sevofloran induzierter Bewusstlosigkeit [12]. Glycin-Rezeptoren sind insbesondere im Rückenmark lokalisert und können die dosisabhängige Inhibition durch Anästhetika auf dieser Ebene erklären. In Ergänzung der beschriebenen Mechanismen können auch präsynaptische Effekte von Anästhetika die Freisetzung von Neurotransmittern modulieren. Inhibition der Acetylcholin- und Glutamat-Freisetzung wurde sowohl bei Propofol als auch bei volatilen Anästhetika nachgewiesen. Während all diese Mechanismen die Wirkung von Anästhetika auf zellulärer Ebene beschreiben, erklären sie nur eine allgemeine Suppression neuronaler Aktivität. Um anästhetika-induzierte Bewusstlosigkeit zu verstehen, muss jedoch die Wirkung von Anästhetika auf spezifische Hirnstrukturen betrachtet werden. Neuroanatomische Ziele Anästhetika-induzierter Bewusstlosigkeit Allgemeinanästhesie führt zu einer generellen Reduktion des Glucosemetabolismus im Gehirn [13]. In Verbindung mit den Anästhetikawirkungen auf neuronaler Ebene spricht dies für eine globale Hemmung neuronaler Aktivität. Dennoch greift eine Erklärung anästhetika-induzierter Bewusstlosigkeit über generelle Unterdrückung neuronaler Aktivität zu kurz. Anästhetika-induzierte Bewusstlosigkeit erfordert nicht nur die Wirkung auf spezifische molekulare, sondern auch spezifische neuroanatomische Strukturen, d.h. spezielle Areale des Gehirns. Untersuchungen am Menschen werden durch die Analyse spontaner und evozierter elektrischer Aktivität, sowie durch bildgebende Verfahren möglich. Dieser Ansatz liefert Informationen über die komplexe Interaktion unterschiedlicher Hirnstrukturen, die für die Aufrechterhaltung von Bewusstsein, Wahrnehmung und Erinnerung nötig sind. Während einige Studienergebnisse nahelegen, dass subkortikale Strukturen das Hauptziel von Anästhetika darstellen, identifizierten andere wiederum den Cortex als Hauptzielort der Allgemeinanästhetika. Im Folgenden soll geklärt werden, an welchen neuroanatomischen Strukturen die Hauptmechanismen Anästhesie-induzierter Bewusstlosigkeit wirken. Thalamische Blockade Der Thalamus wird häufig als das "Tor zum Bewusstsein ("gate to consciousness") bezeichnet [14]. Eine möglicherweise noch aktivere Rolle spiegelt sich in dem alternativen Begriff "gatekeeper" wider. Er ist durch seine zentrale Bedeutung bei der Wahrnehmung äußerer Reize charakterisiert. Bei Patienten mit einer Schädigung thalamischer Strukturen sind die Regulationsmechanismen des autonomen Nervensystems erhalten, das Bewusstsein jedoch dauerhaft ausgeschaltet (vegetativer Status). Auch dies unterstreicht die zentrale Bedeutung thalamischer Funktionen für Bewusstsein und legt nahe, dass ein thalamokortikaler Schalter anästhetika-induzierte Bewusstlosigkeit bestimmen könnte [15]. Unter experimentellen Bedingungen lässt sich durch lokale Verabreichung von GABA oder volatilen Anästhetika der Thalamus deaktivieren, dies führt zur Bewusstlosigkeit. Im Tierversuch lässt sich die Bewusstseinsausschaltung durch volatile Anästhetika durch subthalamische Injektion von Nikotin antagonisieren, die Tiere erlangen 29

4 dadurch wieder Bewusstsein [12]. Bei Menschen konnte Alkire zeigen, dass Anästhesie zu einer Hypopolarisation der thalamischen Neurone führt. Dies wiederum zeigt sich in reduzierter Aktivität des Thalamus und der Formatio reticularis. Diese Befunde entsprechen der Theorie eines thalamokortikalen Schalters als dem Mechanismus anästhesieinduzierter Bewusstlosigkeit [15]. Diesem Befund widersprechen jedoch einige andere Beobachtungen. Allgemeinanästhesie führt nicht zur kompletten Blockade der Signalübertragung durch den Thalamus zum Kortex. Dies lässt sich an elektrophysiologischen Signalveränderungen und dem Beispiel elektrophysiologischen Monitorings zeigen. Hier bleiben die kortikalen Komponenten akustisch evozierter Potenziale auch während Allgemeinanästhesie und Bewusstlosigkeit erhalten. Die entsprechenden kortikalen Signalkomponenten sind zwar in Amplitude und Latenz beeinflusst, können jedoch prinzipiell noch nachgewiesen werden. Dies stellt die Hypothese, dass anästhetika-induzierte Bewusstlosigkeit durch eine Blockade des Thalamus induziert wäre, in Frage. Kortikale Blockade Diesen die Rolle des Thalamus favorisierenden Befunden stehen Hinweise und Befunde gegenüber, die auf den zerebralen Kortex als Hauptziel der Allgemeinanästhesie hinweisen. Zum einen wird dies an neokotikalen Zellkulturen gezeigt. Bei neokortikalen Zellkulturen sind kortikale Zellen isoliert von den darunter liegenden subkortikalen Strukturen gezüchtet. Die elektrische Aktivität dieser neokortikalen Zellkulturen wird durch klinische Konzentration von Anästhetika unterdrückt. Die Tatsache, dass volatile Anästhetika in Konzentrationen, die in etwa dem MAC-Awake entsprechen, die elektrische Aktivität dieser Zellkulturen nahezu in einer Art Sprungfunktion verändern, weist auf eine zentrale Bedeutung der kortikalen Blockade in Hinblick auf den Mechanismus anästhetika-induzierter Bewusstlosigkeit hin. Nicht nur in zellulären und tierexperimentellen Modellen fand man Hinweise auf primär kortikale Wirkuing von Anästhetika. Auch bei Patienten zeigten sich derartige Befunde. Bei Patienten mit intrazerebralen Schrittmacherelektroden, wie sie für die Behandlung des Morbus Parkinson implantiert werden, untersuchte man gleichzeitig die Wirkung von Anästhetika auf den oberflächlichen Kortex und auf Thalamus-Aktivität, die über die implantierten Schrittmacherelektroden abgeleitet wurde [16]. Hier zeigte sich, dass die Verlangsamung der elektrischen Aktivität, wie sie durch Anästhetika induziert wird, im zerebralen Kortex beginnt, noch bevor entsprechend die Aktivität im Thalamus abnimmt. Auch Reaktionen des Kortex auf externe Stimulation ergaben Unterschiede zwischen schlafenden und wachen Probanden. Die kortikale Antwort auf transkranielle magnetische Stimulation zeigte beim Wachen eine elektrische Reaktion am Ort des Stimulus mit nachfolgender Aktivierung unterschiedlicher kortikaler Regionen. Beim Schlafenden hingegen wurde zwar die primäre Antwort beobachtet, aber nachfolgende Reaktionen in anderen Bereichen des Kortex waren unterdrückt [17]. Dies spricht dafür, dass Bewusstlosigkeit und auch Anästhesie durch kortikale Desintegration induziert oder widergespiegelt wird. Dies erinnert an die Theorie, dass Anästhesie einen Verlust von "Informationskapazität nach sich ziehe. Beim Wachen zeigen die Gehirnströme ein unregelmäßiges, "chaotisches Aktivitätsmuster. Dieses ermöglicht komplexere Reaktionen auf Informationen und Stimuli. Beim Anästhesierten werden die gemessenen Potentiale gleichförmiger und regelmäßiger. Dies kann als Hinweis interpretiert werden, dass die Möglichkeit, multiple und komplexe Informationen zu verarbeiten, reduziert wird. Dieser Verlust der Integrationskapazität und Verarbeitungskapazität spiegelt sich in einem Verlust der "Konnektivität" ("Connectivity") wider, die die Interaktion unterschiedlicher kortikaler Areale darstellt [18]. Anästhesieinduzierte Bewusstlosigkeit multiple Mechanismen an multiplen Orten Der Befund, dass Anästhetikawirkungen an unterschiedlichen Wirkorten des Gehirns nachweisbar sind, muss nicht zwingend einen Widerspruch zwischen diesen kortikalen 30

5 und subkortikalen Wirkungen darstellen. Die beobachtete Reduktion thalamischer Aktivität muss nicht zwingend auf eine führende und primäre Rolle des Thalmus beim Bewusstseinsverlust hinweisen. Der Thalamus wird aktiviert durch aufsteigende (ARAS) und absteigende (kortikofugal, d. h. kortikothalamische) neuronale Bahnen. Dies bedeutet auf der eine Seite, dass Anästhetika durch kortikale Aktivitätsunterdrückung auch kortikothalamische Aktivität unterdrücken und dadurch zu einer Reduktion thalamischer Aktivität führen. Über diese absteigenden Bahnen kann der aktivitätsreduzierte, supprimierte Kortex seinen eigenen neuronalen Input reduzieren. Im Gegenzug können sowohl Thalamus als auch in Konsequenz Kortex durch aufsteigenden neuronalen Input aktiviert werden. Dies kann bis zu einer Aufhebung anästhesiebedingter anästhetika-induzierter Bewusstlosigkeit führen. In einem Tierexperiment ließ sich nachweisen, dass subthalamische Injektion von Nikotin, die derartige Aktivierung experimentell modelliert, anästhetika-induzierte Bewusstlosigkeit aufhebt [12]. Bewusste Verarbeitung eingehender Informationen und Signale erfordert eine komplexe Integration unterschiedlichster Komponenten. Sensorischer Input wird transportiert (durch die Formatio reticularis und das ventrale Tegmentum) in Richtung Thalamus. Spezifische ventrobasale Kerne des Thalamus projezieren in Richtung kortikale Lamina 5, während unspezifische interlaminare Kerne in Richtung kortikale Lamina 1 projezieren. Die kortikalen Pyramidenzellen dienen der Integration von Informationen aus Lamina 1 und 5. Kortikothalamische Feedbackschleifen übertragen diese Information wieder zurück zum Thalamus. Anästhesie Anästhetika beeinflussen eine große Anzahl von Schritten dieses Prozesses. Während anästhetika-induzierte Bewusstlosigkeit hauptsächlich kortikale Desintegration von Informationen widerspiegeln durfte, verhindert die Blockade thalamischer Weiterleitung Aufwachreaktionen [19]. Abbildung: Anästhetikawirkung im Gehirn: während kortikale Desintegration mit der zugehörigen Störung kortikothalamischer Kommunikation als primärer Mechanismus Anästhetika-induzierter Bewusstseinausschaltung diskutiert wird, wird Arousal und Aufwachreaktionen über subkortikale Strukturen getriggert. Entsprechend findet die Blockade sensorischen Inputs überwiegend auf subkortikaler Ebene statt. 31

6 Literatur 1 Veselis RA. Anesthesia--a descent or a jump into the depths? Conscious Cogn 2001; 10: Veselis RA, Reinsel RA, Feshchenko VA. Drug-induced amnesia is a separate phenomenon from sedation: electrophysiologic evidence. Anesthesiology 2001; 95: Kerssens C, Hamann S, Peltier S, Hu XP, Byas-Smith MG, Sebel PS. Attenuated brain response to auditory word stimulation with sevoflurane: a functional magnetic resonance imaging study in humans. Anesthesiology 2005; 103: Andrade J, Englert L, Harper C, Edwards ND. Comparing the effects of stimulation and propofol infusion rate on implicit and explicit memory formation. Br J Anaesth 2001; 86: Alkire MT, Nathan SV. Does the amygdala mediate anesthetic-induced amnesia? Basolateral amygdala lesions block sevoflurane-induced amnesia. Anesthesiology 2005; 102: Franks NP, Honore E. The TREK K 2P channels and their role in general anaesthesia and neuroprotection. Trends Pharmacol Sci 2004; 25: Heurteaux C, Guy N, Laigle C, Blondeau N, Duprat F, Mazzuca M, Lang-Lazdunski L, Widmann C, Zanzouri M, Romey G, Lazdunski M. TREK-1, a K+ channel involved in neuroprotection and general anesthesia. EMBO J 2004; 23: Patel AJ, Honore E, Lesage F, Fink M, Romey G, Lazdunski M. Inhalational anesthetics activate two-poredomain background K+ channels. Nat Neurosci 1999; 2: Franks NP. General anaesthesia: from molecular targets to neuronal pathways of sleep and arousal. Nat Rev Neurosci 2008; 9: Akk G, Mennerick S, Steinbach JH. Actions of anesthetics on excitatory transmitter-gated channels. Handb Exp Pharmacol Antkowiak B. How do general anaesthetics work? Naturwissenschaften 2001; 88: Alkire MT, McReynolds JR, Hahn EL, Trivedi AN. Thalamic microinjection of nicotine reverses sevoflurane-induced loss of righting reflex in the rat. Anesthesiology 2007; 107: Alkire MT. Quantitative EEG correlations with brain glucose metabolic rate during anesthesia in volunteers. Anesthesiology 1998; 89: Pape H-C, Meuth SG, Seidenbecher T, Munsch T, Budde T. Der Thalamus: Tor zum Bewusstsein und Rhythmusgenerator im Gehirn. Neuroforum 2005; 2: Alkire MT, Haier RJ, Fallon JH. Toward a unified theory of narcosis: brain imaging evidence for a thalamocortical switch as the neurophysiologic basis of anesthetic- induced unconsciousness. Conscious Cogn 2000; 9: Velly LJ, Rey MF, Bruder NJ, Gouvitsos FA, Witjas T, Regis JM, Peragut JC, Gouin FM. Differential dynamic of action on cortical and subcortical structures of anesthetic agents during induction of anesthesia. Anesthesiology 2007; 107: Alkire MT, Hudetz AG, Tononi G. Consciousness and anesthesia. Science 2008; 322: Deshpande G, Kerssens C, Sebel PS, Hu X. Altered local coherence in the default mode network due to sevoflurane anesthesia. Brain Res Schneider G, Kochs EF. The search for structures and mechanisms controlling anesthesia-induced unconsciousness. Anesthesiology 2007; 107: