Labor information. Integriertes Screening ein optimiertes Verfahren zur Risikopräzisierung fetaler Chromosomenanomalien

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1 Labor information Integriertes Screening ein optimiertes Verfahren zur Risikopräzisierung fetaler Chromosomenanomalien

2 Einleitung Beim integrierten Screening handelt es sich um eine optimierte Untersuchungsmethode zur Risikoabschätzung für fetale Chromosomenaberrationen (Trisomie 18, Trisomie 21). Im Vergleich zu allen anderen vorgeburtlichen Screening-Verfahren erreicht diese Methode die höchste Sensitivität bei gleichzeitig niedriger Falsch-Postitiv-Rate. Die Grundlagen des integrierten Screenings wurden 1999 in einer großen Metaanalyse dargestellt [1]. Seit Veröffentlichung der ersten großen Populationsstudie [2] im Jahre 2003 wird das integrierte Screening in Großbritannien, Kanada und den USA als Routineuntersuchung angeboten. Im November 2005 wurde die zweite Populationsstudie publiziert [3], deren Ergebnisse eindrucksvoll bestätigen, dass es sich beim integrierten Screening um die zurzeit sicherste Methode handelt, um betroffene von nicht-betroffenen Schwangerschaften zu unterscheiden. Auch in der Routinepraxis erweist sich das integrierte Screening als aussagekräftigstes Verfahren, wie ein direkter Vergleich mit dem Ersttrimester-Screening in der Region Ontario / Kanada an mittlerweile weit über Patientinnen gezeigt hat. Die spezifische Laboranalytik und das Verfahren zur Risikoermittlung für das integrierte Screening sind erstmals in Deutschland von Bioscientia Ingelheim etabliert und validiert worden. Somit steht dieses Angebot schwangeren Frauen zur Verfügung, die auf ein besonders sicheres Screening Wert legen. Die Laboranalytik des alpha-fetoproteins (AFP) als ein Bestandteil der Untersuchung ermöglicht zusätzlich eine Risikoaussage bezüglich fetaler Verschlussdefekte (offene Neuralrohr- und Bauchwanddefekte). Weitere Marker der Methode sind die fetale Nackentransparenz (NT) und die Laboranalyte Inhibin A, PAPP-A, hcg und freies Östriol. Der innovative Ansatz besteht in der Ausnutzung des optimalen Zeitpunktes für die jeweilige Analytik der einzelnen Marker. Selbstverständlich wird Frauen, denen ein möglichst frühes Ergebnis wichtig ist, auch weiterhin das Ersttrimester-Screening angeboten. Für Frauen, die sich erst nach der 14. Woche bei ihrem Frauenarzt vorstellen oder sich spät für ein Screening entscheiden, bietet Bioscientia die zurzeit sicherste Untersuchung für das zweite Trimenon an. Diese Methode ist in Großbritannien unter dem Namen Quadruple-Test bekannt. Je nach Methode steigen die Detektionsraten für eine fetale Trisomie 21 bei einer vorgegebenen Falsch-Positiv-Rate von 5 % von etwa 80 % beim Quadruple-Test über 80 bis 90 % beim Ersttrimester-Screening auf ca. 95 % beim integrierten Screening. Von 100 tatsächlich betroffenen Schwangerschaften werden also mit dem integrierten Screening nur 5 Fälle übersehen, im Gegensatz zu 10 bis 20 Fällen beim Ersttrimester-Screening und etwa 20 Fällen beim Quadruple-Test. Im Vergleich dazu übersehen veraltete Verfahren wie der so genannte Triple-Test 30 bis 40 von 100 betroffenen Schwangerschaften.

3 Ziel des Screening-Verfahrens Alle nicht-invasiven Screeninguntersuchungen wurden ursprünglich für schwangere Frauen konzipiert, die ihre Entscheidung für oder gegen eine invasive Pränataldiagnostik (Chromosomenanalyse nach Amniozentese oder Chrorionzottenbiopsie) von ihrem individuellen Risiko für ein Kind mit einer Chromosomenaberration, insbesondere einer Trisomie 21, abhängig machen wollen. Für jede werdende Mutter besteht ein solches Risiko, das in Abhängigkeit allein von ihrem Alter zwischen maximal etwa 3 bis 4 % bei 45-jährigen und minimal 0,06 % bei 20-jährigen Frauen liegt. Screeninguntersuchungen können solche Risiken präzisieren, indem sie neben dem mütterlichen Altersrisiko zusätzliche Informationen aus dem Ultraschall und der biochemischen Laboranalyse des mütterlichen Blutes in die Risikoberechnung einbeziehen. Alle bekannten Screeningmethoden können die Wahrscheinlichkeit für ein Kind mit Trisomie 21 genauer einschätzen als das mütterliche Alter allein. Gegenwärtig ermöglicht das integrierte Screening diesbezüglich die genaueste Einschätzung, wie große, unabhängige Populationsstudien zeigen, die alle bekannten Screeningverfahren miteinanderverglichen haben [2, 3]. Methodik Das integrierte Screening besitzt viele Gemeinsamkeiten mit anderen Screeningmethoden: Wie beim Ersttrimester-Screening wird mittels Ultraschall die Nackentransparenz gemessen und im mütterlichen Blut die PAPP- A-Konzentration untersucht. Wie beim Triple-Test wird das AFP, hcg bzw. freies ß-hCG und das freie Östriol und wie beim Quadruple- Test das Inhibin A im Blut der Mutter gemessen. Im Unterschied zu allen anderen Verfahren können diese Werte aber zur jeweils optimalen Zeit analysiert werden, in der sie im Rahmen der Risikoberechnung die höchste Aussagekraft besitzen. Daher der Name dieses Screenings: Es integriert verschiedene Risikomarker aus verschiedenen Zeiten der Schwangerschaft, optimal aus der 10. / 11. und der 14. / 15. kompletten Schwangerschaftswoche. Somit sind zwei Blutabnahmen und optional eine Ultraschalluntersuchung vorgesehen. Abbildung 1 zeigt, wie sich die Aussagekraft der Risikomarker über die Zeit ändert, und wann sie am sinnvollsten untersucht werden sollten (Pfeile), um durch kombinierte Auswertung (Integration) dieser Marker eine optimale Risikoabschätzung zu ermöglichen. Detektionsraten der Einzelmarker (%) Optimaler Zeitpunkt für 1. Blutentnahme Nackentransparenz NT PAPP-A Trimester Zeitrahmen für 2. Blutentnahme Freies ß-hCG Inhibin A Freies Östriol (ue3) α-fetoprotein (AFP) 2. Trimester Komplette Schwangerschaftswochen Abb.1: Detektionsraten der einzelnen Marker im 1. und 2. Trimenon; Optimale Abnahmetermine

4 Vergleich mit anderen Screeningverfahren In den beiden großen Vergleichstudien Europas (SURUSS) und Amerikas (FASTER) über derzeit angewendete Screeningverfahren an mehr als Probandinnen stellte sich das integrierte Screening jeweils als die aussagekräftigste Methode in Bezug auf die Detektion der genannten Anomalien heraus. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass beim integrierten Screening die im Vergleich zu anderen Methoden geringste Zahl auffälliger Ergebnisse bei nicht-betroffenen Schwangerschaften (so genannte Falsch-Positiv-Rate) anfällt. Tabelle 2 gibt die Ergebnisse auf Basis einer vorgegebenen 5 %igen Falsch-Positiv-Rate wieder und listet auf, wie viele der tatsächlich betroffenen Schwangerschaften durch die jeweilige Screeningmethode dann detektiert werden. Beide Studien kommen zu dem Ergebnis, dass das integrierte Screening im Vergleich zu den anderen Screeningverfahren die höchste Performance aufweist. Die Verwendung nur eines einzigen, selbst des aussagekräftigsten Risikomarkers, ist als Screeningmethode am wenigsten geeignet. Alle bekannten Screeningmethoden wurden auf diese Frauen angewendet und hinsichtlich Detektions- und Falsch-Positiv-Raten miteinander verglichen: Tabelle 1 zeigt, wie vielen Schwangeren die jeweilige Screeningmethode einen auffälligen Befund attestieren müsste (Falsch-Positiv-Rate), um 85 % der tatsächlich betroffenen Schwangerschaften zu detektieren.

5 Methode Marker Falsch-Positiv-Rate SURUS FASTER Integriertes Screening mit NT Integriertes Screening ohne NT Ersttrimester-Screening Quadruple-Test NT, PAPP-A, hcg, AFP, ue3, Inhibin A PAPP-A, hcg, AFP, ue3, Inhibin A NT, PAPP-A, freies ß-hCG HCG, AFP, ue3, Inhibin A 1,2 % 0,6 1,2 % 2,7 % 3,6 5,2 % 6,1 % 3,8 6,8 % 6,2 % 7,3 % Triple-Test HCG, AFP, ue3 9,3 % 14,0 % NT-Screening Nackentransparenz 20,0 % 20,0 27,0 % Tab. 1: Screening-Performance bei einer Detektionsrate von 85 % Angegeben sind jeweils Ergebnisse der SURUSS- und FASTER-Studie (2,3). Methode Marker Detektionsrate Falsch-Positiv-Rate SURUS FASTER Integriertes Screening NT, PAPP-A, hcg, freies AFP, ß-hCG ue3, n. 1,2 a. % 0,6 94 1,2 96 % mit NT Inhibin AFP, ue3, A Inhibin A Integriertes Screening PAPP-A, hcg, freies AFP, ß-hCG ue3, n. 2,7 a. % 3,6 85 5,2 88 % ohne NT Inhibin AFP, ue3, A Inhibin A Ersttrimester-Screening NT, PAPP-A, n. 6,1 a. % 3,8 82 6,8 87 % freies ß-hCG Quadruple-Test HCG, AFP, ue3, n. 6,2 a. % 7,3 81 % Inhibin A Triple-Test HCG, AFP, ue3 n. 9,3 a. % 14,0 69 % NT-Screening Nackentransparenz n. 20,0 a. % 20,064 27,0 70 % Tab. 2: Screening-Performance bei einer Falsch-Positiv-Rate von 5 % Erläuterung zu den Tabellen 1. n. a.: nicht angegeben (die SURUSS-Studie keine Detektionsraten bei eingestellter 5 % Falsch-Positiv-Rate an). 2. Die FASTER-Studie differenziert zwischen der 11., 12. und 13. SSW. Daher finden sich in der Tabelle Bereichsangaben, wenn Marker aus dem 1. Trimeon verwendet wurden.

6 Methodische Varianten des integrierten Screenings 1. Integriertes Screening Das vollständige integrierte Screening (full integrated test) bezieht fünf biochemische Marker und einen Ultraschallmarker ein. Wird die Ultraschall-Untersuchung (NT-Messung) nicht berücksichtigt, basiert das Screening allein auf biochemischen Markern und wird im englischen Sprachraum als Serum integrated test bezeichnet. Die Aussagekraft dieser Untersuchung ist größer als die in Deutschland bisher bekannten Untersuchungen Ersttrimester-Screening und Triple-Test. 2. Sequentielles Screening Während die Messergebnisse aller Marker beim integrierten Screening in eine einzige Risikoziffer einfließen, erfolgt beim sequentiellen Screening bereits nach der Untersuchung im 1. Trimenon eine Risikoberechnung, von deren Ergebnis eine weiterführende Untersuchung im 2. Trimester abhängig gemacht wird (sequential contingent screening). Bei einem Risiko von weniger als 1 : nach der ersten Berechnung wird auf weitere Untersuchungen verzichtet. Bei einem Risiko von mehr als 1 : 100 wird eine invasive Diagnostik angeboten, ohne das komplette integrierte Risikoergebnis abzuwarten. Nur bei einem Risiko zwischen 1 : 100 und 1 : wird vorgeschlagen, die komplette Risikoanalyse unter Einbeziehung aller Marker im 2. Trimenon fortzusetzen. Auf diese Weise versucht man, die hohe Sicherheit des kompletten Screenings mit der frühen Option für eine invasive Diagnostik im Falle besonders hoher Risikoergebnisse aus dem ersten Teil der Screeninguntersuchung zu verbinden.

7 Angebotene Screeningmethoden bei Bioscientia Zentrum für Humangenetik Substanz Zeit bis zum Steady State Ersttrimester-Screening 46,63 * Zielgruppe Voraussetzung Frauen mit Wunsch nach möglichst früh mitgeteiltem Ergebnis Zertifizierung durch Fetal Medicine Foundation (FMF) PAPP-A, freies ß-hCG, (NT), einschließlich Risikoberechnung Untersuchungszeitpunkt SSW Integriertes Screening mit NT 104,92 * Zielgruppe Voraussetzung Untersuchungszeitpunkt Frauen mit Wunsch nach dem aussagekräftigsten Screening Mindestens 100 NT-Messwerte des sonographierenden Arztes, um untersucherspezifische Referenz zu erstellen; Keine FMF-Zertifizierung erforderlich PAPP-A, hcg, AFP, ue3, Inhibin A, NT Erstuntersuchung PAPP-A: SSW , empfohlen: SSW (NT kann zwischen gemessen und nachgereicht werden); Folgeuntersuchung AFP, hcg, ue3, Inhibin A: SSW Integriertes Screening ohne NT 104,92 * Untersuchungszeitpunkt PAPP-A, hcg, AFP, ue3, Inhibin A Erstuntersuchung PAPP-A: SSW , empfohlen: SSW Folgeuntersuchung AFP, hcg, ue3, Inhibin A: SSW

8 Zweittrimester-Screening Triple-Test 43,71 * Zielgruppe Frauen ohne Untersuchungsergebnisse aus dem 1. Trimenon AFP, hcg, ue3 Untersuchungszeitpunkt SSW Quadruple-Test 90,35 * Zielgruppe Frauen ohne Untersuchungsergebnisse aus dem 1. Trimenon AFP, hcg, ue3, Inhibin A Untersuchungszeitpunk SSW Isolierte AFP-Messung Risikoabschätzung für Neuralrohrdefekte 14,57 * Sonderuntersuchungen Sequentielles Screening I 90,35 * Voraussetzung Untersuchungszeitpunk Mindestens 100 NT-Messwerte des sonographierenden Arztes, um untersucherspezifische Referenz zu erstellen. AFP, hcg, ue3, Inhibin A Präzisierung von Ergebnissen aus Ersttrimester- Screening SSW Sequentielles Screening II 75,78 * Voraussetzung Untersuchungszeitpunkt SSW * Basis: GOÄ 1,0-fach (Laboranalysen) Risikoberechnung nach erniedrigten Werten aus AFP-Einzeluntersuchung hcg, ue3, Inhibin A nach niedrigem S-AFP-Wert (< 0,5 MoM)

9 Vorteile und Nachteile des integrierten Screenings Wie aus Abbildung 1 ersichtlich ist, liegen die Nachteile der bisher bekannten Verfahren zur Risikoermittlung in der Tatsache begründet, dass die Aussagekraft der verwendeten Marker nicht optimal genutzt wird. Das Zweittrimester-Screening kann die nur im 1. Trimenon aussagekräftigen Marker (NT, PAPP-A) nicht einbeziehen. Das Ersttrimester-Screening nutzt dagegen keine Informationen aus Zweittrimester-Markern (Inhibin A, AFP, ue3). Selbst die Kombination NT, PAPP-A und freies ß-hCG stellt einen Kompromiss dar, da die hohe Aussagekraft des PAPP-A in der 10. / 11. Woche mit einer sehr schwachen Aussage des freien ß-hCG einhergeht, vice versa bezüglich der 12. / 13. Woche. Das integrierte Screening nutzt all diese Informationen zum optimalen Zeitpunkt und führt somit zu einer präziseren Risikoermittlung als andere Verfahren. Praktisch äußert sich dies in einem sehr niedrigen Anteil falsch-positiver Ergebnisse bzw. in einer hohen Detektionsrate, zusammengenommen in einem vergleichsweise hohen positiven prädiktiven Wert. Die Nachteile des integrierten Screenings bestehen in der zweifachen Probenabnahme und in der gegenüber dem Ersttrimester-Screening späteren Befundmitteilung an die Patientin. Andererseits werden Schwangerschaften, die nach Ersttrimester-Screening oft noch als auffällig befundet werden und zwischenzeitig in einem chromosomal bedingten Spontanabort enden, durch das integrierte Screening nicht mehr zusätzlich erfasst. Insgesamt stehen die als Nachteile genannte zweifache Probennahme und spätere Befundmitteilung jedoch in keinem Verhältnis zu der deutlichen Reduktion an invasiven Eingriffen und der damit verbundenen Reduktion eingriffsbedingter Aborte. Sind dieser Aspekt und eine möglichst hohe Detektionsrate für die Entscheidungsfindung einer Schwangeren relevant, so spricht dies für die Durchführung eines integrierten Screenings. Referenzen [1] Wald NJ, Watt HC, Hackshaw AK (1999) Integrated screening for Down`s syndrome on the basis of tests performed during the first and second trimesters. N Engl J Med. Aug 12; 341(7):461-7 [2] Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM (2003) First and second trimester antenatal screening for Down`s syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). Health Technology Assessment 2003, Vol. 7: No. 11 [3] Malone FD, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, et al. (2005) First-Trimester or Second- Trimester Screening, or Both, for Down`s Syndrome. N Engl J Med 353 (19),

10 Zentrum für Humangenetik Konrad-Adenauer-Straße Ingelheim Tel Fax Ärztlicher Leiter: Prof. Dr. med. Carsten Bergmann Stellvertretender Ärztlicher Leiter: Prof. Dr. med. Hanno J. Bolz Bioscientia Institut für Medizinische Diagnostik GmbH Regionallabors: Labor Berlin Lützowstraße 89/ Berlin Tel Fax Labor Karlsfeld Liebigstraße Karlsfeld Tel Fax Labor Freiburg Mülhauser Straße Freiburg Tel Fax labor-freiburg@bioscientia.de Labor Mainz Wallstraße Mainz Tel Fax labor-mainz@bioscientia.de Labor Ingelheim Konrad-Adenauer-Straße Ingelheim Tel Fax labor-ingelheim@bioscientia.de Labor Moers Zum Schürmannsgraben Moers Tel Fax /-35 labor-moers@bioscientia.de Labor Jena Orlaweg Jena Tel Fax labor-jena@bioscientia.de Bioscientia MVZ Saarbrücken GmbH Winterberg Saarbrücken Tel Fax labor-saarbruecken@bioscientia.de Bioscientia, Ingelheim ist seit 1987 CAP akkreditiert DesignVoice GmbH