Differenzengleichungen in der Populationsgenetik

Transkript

1 J.W.Goethe Universität Frankfurt a.m. SS 2006 FB 12 Informatik und Mathematik PS Mathematische Modellierung Institut für Computerorientierte Mathematik Seminarleiter: Prof. Dr. J. Baumeister Dr. J. Berns Müller Differenzengleichungen in der Populationsgenetik Eine Ausarbeitung von Zoritsa Miteva Frankfurt am Main, Juli 2006

2 2 Inhaltsverzeichnis Einleitung 3 1. Grundlagen der Genetik Begriffe Mendels Gesetze Anwendung von Mendels erstem Gesetz Anteile als Wahrscheinlichkeiten 6 2. Zufällige Paarung mit gleichen Überlebenschancen Modell 1: Zufällige Paarung Genotypanteile bei dem Nachwuchs bei zufälliger Paarung Differenzengleichungen Zufällige Paarung mit unteschiedlichen Überlebenschancen Modell 2: Der tödliche rezessive Gen Modell 3: Natürliche Selektion Mutation Modell 4: Mutation von dominanten zu rezessiven Genen 15 Nachwort 16 Weiterführende Literatur 16 Quellen 16

3 3 Einleitung Eine Population ist eine Zusammenfassung von Individuen derselben Art in einem gemeinsamen Lebensraum. Die Populationsgenetik befasst sich in erster Linie mit Aussagen über Gen und Genotyphäufigkeiten (und auch deren zeitlichem Verhalten). Die Möglichkeit voraussagen zu können welche Merkmale der Nachwuchs haben wird, wenn wir wissen welche Merkmale die Eltern besitzen, ist wichtig sowohl für Tierzüchter, als auch für Mediziner. In vielen Fällen kann dieses Problem mit der Beobachtung der Differenzengleichungen eingeschränkt werden, wobei es Hauptziel ist zu analysieren wie sich der Anteil der rezessiven Gene in dem Genpool mit der Zeit ändern wird. Die Formulierung von mathematischen Modellen in der Populationsgenetik erfordert theoretische Kenntnisse in den Grundlagen der Genetik. Diese Ausarbeitung fängt mit einem Abschnitt über die Grundlagen der Genetik an und stellt dann einige spezielle mathematische Modelle aus der Populationsgenetik in Form von Differenzengleichungen dar. 1. Grundlagen der Genetik 1.1 Begriffe Ein Allel ist eine der möglichen Ausprägungen eines Gens, das an einem bestimmten Ort auf einem Chromosom sitzt. Allele könen dominant oder rezessiv sein. Bei dominant rezessivem Erbgang dominiert ein Allel über das andere. Die Ausprägung des rezessiven Allels wird unterdrückt, das Merkmal des dominanten Allels wird ausgeprägt. Ein Gen ist ein Abschnitt auf der Desoxyribonukleinsäure (DNA), der die Grundinformationen zur Herstellung einer biologisch aktiven Ribonukleinsäure (RNA) enthält. Der Genotyp eines Organismus repräsentiert seine exakte genetische Ausstattung, also den individuellen Satz von Genen, den er im Zellkern in sich trägt. Der Genpool bezeichnet die Gesamtheit aller Genvariationen (Allele) einer Population. Gamete, auch bekannt als Geschlechtszelle oder Keimzelle, ist eine haploide Zelle, die von sich geschlechtlich fortpflanzenden Organismen meist in besonderen Organen erzeugt werden. Der Geschlechtsvorgang besteht aus einer Verschmelzung von zwei Gameten und wird Gametogamie genannt. Das Verschmelzungsprodukt nennt man Zygote.

4 4 1.2 Mendels Gesetze In dieser Ausarbeitung werden wir uns ausschließlich mit der Vererbung bei den Individuen beschäftigen. Wenn man über dieses Thema spricht, ist es unmöglich den Namen von Mendel auszulassen. Johann Gregor Mendel ( ) war ein österreichischer Augustinermönch und Naturforscher. Er unternahm Versuche in Bezug auf Vererbung und entdeckte so die drei Grundregeln der Vererbungslehre. Daher wird er oft als Vater der Genetik bezeichnet. Für die Modelle, mit denen wir uns beschäftigen werden, werden wir nur sein erstes Gesetz brauchen. Das ist die so genannte Uniformitätsregel und sie lautet: Wenn zwei Individuen einer Art, die sich in einem Merkmal, für das sie reinerbig sind, unterscheiden, miteinander gekreuzt werden, so sind die Nachkommen der ersten Generation uniform, d.h. sowohl genotypisch als auch bezogen auf den Phänotyp gleich. [Beispiel: Kreuzt man reinerbig violettblühende(dominant) und weißblühende(rezessiv) Erbsenrasen miteinander, so besteht die erste Tochtergeneration aus lauter violettblühenden(dominant rezessiv) Pflanzen.] 1.3 Anwendung von Mendels erstem Gesetz Um die Anwendung von diesem Gesetz bezüglich des Voraussagens von dem Genotyp des Nachwuchses kennen zu lernen, werden wir uns zwei Beispiele anschauen. Beispiel 1 Frage: Welche sind die möglichen Genotype von dem Nachwuchs und welche sind die Wahrscheinlichkeiten des Auftretens von jedem Genotyp, wenn ein AA Genotyp sich mit einem Aa Genotyp paart? Lösung: Die Genotypen von den Eltern sind also AA und Aa. Laut Mendels erstem Gesetz werden alle Gameten von dem ersten Elternteil das Allel A erhalten und die Hälfte der Gameten von dem zweiten Elternteil werden A, die andere Hälfte a erhalten. Also bekommen wir aus der Tabelle Erstes A A Zweites Elternteil A a Elternteil die folgenden möglichen Kombinationen von diesen Allelen: AA, Aa, AA, Aa. Die möglichen Genotypen sind demzufolge AA und Aa, wobei diese hier mit der gleichen Wahrscheinlichkeit von 1 2 auftreten. An diesem einfachen Beispiel haben wir uns mit der Anwendung von Mendels erstem Gesetz vertraut gemacht. Damit wir es bei komplizierten Beispielen anwenden können, ist es erstmal

5 5 notwendig, einige Notationen und Formeln über das Verhältnis von den verschiedenen Genotypen und Allelen in der Population vorzustellen. Das wird ein wichtiger Schritt vorwärts zu unserem Hauptziel nämlich die Modellierung wie diese Verhältnisse sich mit der Vermehrung der Population ändern. Beispiel 2 In der Population seien sechs Individuen gegeben : AA, Aa, Aa, Aa, aa, aa. Also ein Individuum mir dem Genotyp AA, drei mit dem Genotyp Aa und zwei mit dem Genotyp aa. Das heißt, dass 1 6 der Population den Genotyp AA, 3 6 = 1 2 der Population den Genotyp Aa und 2 6 = 1 3 der Population den Genotyp aa besitzt. Um den Anteil in der Population mit Genotyp AA zu berechnen, werden wir folgende Formel benutzen: Sei G AA der Anteil mit Genotyp AA, N AA die Anzahl der Individuen mit Genotyp AA und N die Gesamtanzahl der Individuen in der Population. Dann ist: G AA = N AA N Analog bekommt man auch die Formel für die Genotypen Aa und aa : G Aa = N Aa und G aa = N aa N N (1a) (1b,1c) Außerdem ist N =N AA N Aa N aa. In unserer Population ist N AA =1, N Aa =3, N aa =2, wobei N =6. Nach Einsetzen in den obigen Formeln bekommen wir: G AA = 1 6, G Aa = 3 6 = 1 2 und G aa = 2 6 = 1 3. Aufgrund der Definition von Genpool erhalten wir für unsere Population folgenden Genpool: A A a a a A A a a a A a Es sind also 5 A Allele und 7 a Allele im Genpool enthalten. Die jeweiligen Anteile sind 5 12 und Seien also für eine beliebige Population und P A = {Anteil der A Allele in dem Genpool} P a = {Anteil der a Allele in dem Genpool}. (2a) (2b)

6 6 Um diese Anteile mithilfe der Formeln 1a, 1b und 1c zu formulieren, darf man dabei nicht vergessen, dass jedes Individuum 2 Allele zu dem Genpool beisteuert. Demzufolge ist die Anzahl der A Allele im Genpool gleich 2N AA N Aa wobei die Gesamtzahl der Gene gleich 2N ist. Daraus folgt: Analog ist 2N AA N Aa P A = 2N 2N aa N Aa P a = 2N. (3a). (3b) Anhand unsere letzte Population, für die N AA =1, N Aa =3, N aa =2 waren, wollen wir die obigen Formeln überprüfen. Also bekommen wir folgendes Ergebnis: P A = = 5 12 und P a = = 7 12 und stellen fest, dass die Ergebnisse mit den vorherigen übereinstimmen. So kann man die Anteile im Genpool vor allem bei größeren Populationen leichter berechnen. 1.4 Anteile als Wahrscheinlichkeiten Die Anteile der Genotypen und Allele können auch als Wahrscheinlichkeiten von bestimmten Ereignissen betrachtet werden. Zum Beispiel, da G AA der Anteil von dem Genotyp AA in der Population ist, können wir auch schreiben: G AA = {Wahrscheinlichkeit, dass ein zufälliges Individuum den Genotyp AA hat}. (4) Außerdem, da P A der Anteil der A Allele im Genpool ist, ist P A auch die Wahrscheinlichkeit, dass ein zufälliges Allel aus dem Genpool ein A Allel ist. Nach Mendels erstem Gesetz heißt das, dass P A ={Wahrscheinlichkeit, dass eine zufällige Gamete eines Individuums aus dem Genpool ein A Allel enthält}. (5) Analog bekommen wir die Anteile als Wahrscheinlichkeiten für G Aa, G aa und P a. Die beiden Formeln können benutzt werden, um die Wahrscheinlichkeit von dem Auftreten von bestimmten Genotypen bei dem Nachwuchs bei komplizierten Fällen zu bestimmen.

7 7 Letztendlich müssen wir uns noch daran erinnern, dass die Summe der Anteile von allen Genotypen gleich Eins sein muss, d.h. G AA G Aa G aa =1 (6) und die Summe der Anteile der A und a Allele im Genpool auch gleich Eins sein muss P A P a =1. (7) Wenn wir die letzten Formeln anhand des zweiten Beispiels überprüfen sollen, werden wir feststellen, dass dabei das gleiche Ergebnis rauskommt. Wir hatten G AA = 1 6, G Aa = 1 2 und G aa =1 3. Nach der Formel (6) bekommen wir, dass Außerdem waren P A = 5 12 G AA G Aa G aa = = 6 6 =1. und P a = 7 12 P A P a = =1., also ergibt sich nach (7) Somit haben wir mit dem bisherigen Abschnitt alle nötigen Grundlagen der Genetik, die wir zum Modellieren der Änderungen in den Genotypanteilen brauchen, abgedeckt. 2. Zufällige Paarung mit gleichen Überlebenschancen Dieser Abschnitt beginnt mit der Diskussion über einige Annahmen, mit denen man die üblichen Änderungen in den Genotypanteilen über die Zeit voraussagen kann. Alle Formeln und Regeln, die wir bis jetzt festgestellt haben, werden wir weiterhin benutzen. Das Hauptziel in diesem Abschnitt ist es zu analysieren wie sich der Anteil des rezessiven Gens im Genpool mit der Zeit ändert. Zuvor müssen wir einige Annahmen über das Kombinieren der Gene machen. Somit kommen wir zu unserem ersten Modell. Es ist ein Grundmodel über die zufällige Paarung zwischen den Individuen. 2.1 Modell 1: Zufällige Paarung zwischen den Individuen Um unsere Modelle zu vereinfachen, setzten wir voraus, dass die Generationen sich nicht überschneiden und die verschiedenen Generationen sich nicht kreuzen. Jede Generation beginnt mit der befruchhängenteten Eizelle (Zygote) ihren Ursprung und endet mit der Reproduktion der nächsten Generation:

8 8 Geboren k te Generation Paart sich Geboren (k+1) te Generation Paart sich Diese Annahme ist für Tiere und Pflanzen bestimmt, die sich nur zu bestimmten Perioden fortpflanzen und bei denen die Elterngeneration nach der Fortpflanzung stirbt. Grundsätzlich ist dieses Modell für menschliche Populationen nicht richtig. Die erwartete Proportion von den verschiedenen Genotypen in der Population am Ende der k ten Generation wird entsprechend als G k AA,G k Aa,G k aa bezeichnet. Die anderen wichtigen Annahmen, die wir in diesem Abschnitt brauchen, sind a) gleiche Überlebenschancen und b) gleiche Fortpflanzungsfähigkeit. Mit gleichen Überlebenschancen ist gemeint, dass jeder Genotyp die gleichen Überlebenschancen von der befruchteten Eizelle bis zum Ende der Generation (wo er sich paart) hat. Bei gleicher Fortpflanzungsfähigkeit produziert jedes Paar im Durchschnitt eine gleiche Anzahl an lebensfähige Spermien und Eizellen ohne Rücksicht auf die Genotypen von dem Paar. Die Annahme für die gleichen Überlebenschancen bedeutet für uns, dass ein konstanter Anteil r von der Anzahl von jedem Genotyp von dem Nachwuchs bis zum Ende der Generation überlebt. Später werden wir sehen wie wir die Annahme ändern müssen, wenn verschiedene Genotypen, verschiedene Überlebenschancen haben Genotypanteile des Nachwuchses bei zufälliger Paarung Unser allgemeines Ziel ist es eine Differenzengleichung für eine von den Allelproportionen zu erhalten. Zuerst müssen wir bestimmen wie wir von dem Ende der ersten Generation zu dem Ende der nächsten Generation unter der Annahme der zufälligen Paarung kommen. Wir führen die Notation P k A und P k a für 2 Anteile am Ende der k ten Generation ein. G k AA, G k Aa und G k aa bezeichnen die drei Genotypproportionen am Ende der k ten Generation. Weiterhin bezeichnen k 1 G AA, G k 1 Aa, G k 1 aa die verschiedenen Genotypanteile der befruchteten Eizelle, die den Ursprung der (k+1) ten Generation angibt. Dazu schauen wir uns ein Beispiel an.

9 9 Beispiel: Frage: Finde einen Ausdruck für k 1 G AA in Abhängigkeit der Allelanteile in der k ten Generation. Lösung: Per Definition: G k 1 AA ={Wahrscheinlichkeit, dass ein (k+1) Individuum am Anfang der (k+1)te Generation den Genotyp AA hat} Also unter der Annahme für gleiche Fortpflanzungsfähigkeit: G k 1 AA ={Wahrscheinlichkeit, dass der Nachwuchs von einem bestimmten Paar aus der k ten Generation den Genotyp AA hat} G k 1 AA ist gleich dem Produkt von den einzelnen Wahrscheinlichkeiten von jedem Elternteil, dass er ein A Allel beisteuern wird. Jede von diesen letzteren Wahrscheinlichkeiten ist gleich dem Anteil der A Allele in dem Genpool in der Zeit der Paarung (mit Annahme a)) und demzufolge zu P k A. Daraus folgt Analog erhalten wir auch G k 1 AA =P k A P k A =[ P k A ] 2. G k 1 Aa =2P k A P k a, (1) G k 1 aa =[ P k a ] 2. Diese Gleichungen sind immer gültig bei zufälliger Paarung. Der britische Genetiker R.C. Punnet (20. Juni Januar 1967) hat die Formeln (1) aus einem Diagramm, das heute "the Punnet square" (dt. das Punnet Quadrat) heißt, hergeleitet. A P k A a P k a A P k A a P k a AA Aa G k 1 AA =[ P k A ] 2 G k 1 Aa =P k A P k a aa aa G k 1 aa =P k a P k A G k 1 aa =[ P k a ] 2

10 10 Dieses Diagramm zeigt die Allele von den Eltern und die erwartete Proportionen der Genotypen bei dem Nachwuchs. Demnach können die Genotypproportionen bei dem Nachwuchs, gerade nach der Geburt, von dem Punnet Diagramm als [ P k A ] 2 für den Genotyp AA, [ P k a ] 2 für aa und 2P k A P k a für Aa abgelesen werden. Dabei ist Aa und aa der gleiche Genotyp Differenzengleichungen Nachdem wir genug Relationen zwischen den verschiedenen Gleichungen eingeführt haben, ist es jetzt möglich, Differenzengleichung abzuleiten, indem wir P k 1 a mittels P k a ausdrücken. Wenn wir die Differenzengleichung lösen, werden wir erfahren, wie sich die Proportionen von dem rezessiven Gen a mit der Zeit ändern. Die Herleitung der Differenzengleichung für die Allelproportionen ist grundsätzlich eine 2 Schritte Lösung: Schritt 1: Benutze (1) und die Rate der Überlebenschance von jedem Genotyp und bestimme die Anzahl von jedem Genotyp am Ende der (k+1) te Generation. Schritt 2: Berechne eine von den Allelproportionen und eliminiere die Andere mithilfe der Formel P k A P k a =1. Das folgende Beispiel zeigt wie man die beiden Schritte anwendet. Beispiel 1 Finde eine Differenzengleichung für das rezessive Gen a, wenn gegeben ist, dass eine konstante Rate r von jedem Genotyp der befruchteten Zellen bis zum Ende der Generation überlebt. Wir benutzen die 2 Schritte Lösung. Schritt 1: Sei N k 1 die Gesamtzahl an befruchteten Zellen, die den Ursprung der (k+1) ten Generation angibt. Seien k 1 N AA, N k 1 Aa und N k 1 aa von jedem Genotyp der befruchteten Zelle. Dann ist N k 1 AA =G k 1 AA N k 1. Analog bekommen wir die Gleichungen für N k 1 Aa, N k 1 aa und N k 1 Aa =G k 1 Aa N k 1, N k 1 aa =G k 1 aa N k 1. die jeweilige Anzahlen

11 11 Und unter der Annahme für zufällige Paarung ergibt sich N k 1 AA =[ P k A ] 2 N k 1, N k 1 Aa =2P k A P k a N k 1, (2) N k 1 aa =[ P k a ] 2 N k 1. Mit der Annahme b) gleiche Überlebensrate, eine Rate r von jedem Genotyp der befruchteten Eizelle überlebt bis zum Ende der (k+1) ten Generation. Also AA =r N k 1 AA =r [ P k A ] 2 N k 1, Aa =r N k 1 Aa =2r P k A P k a N k 1, (3) aa =r N k 1 aa =r [ P k a ] 2 N k 1. Schritt 2: Die rechte Seiten von den Formeln enthalten die Allelproportionen P k A und P k a (berechnet am Ende der Generation). Um eine Differenzengleichung herzuleiten, müssen wir die Allelproportion am Ende der (k+1) ten Generation mit einbeziehen. Sei also {Anzahl der a Allele} P k 1 a = {Gesamtzahl der Allele im Genpool } = 2 aa Aa 2 AA 2 Aa 2 aa Durch einsetzen von (3) bekommen wir [ P k a ] 2 P k A P k a P k 1 a = [ P k A ] 2 2P k A P k a [ P k a ] 2 um P k A zu eliminieren, benutzen wir die Formel: P k A P k a =1. Wenn wir es durchrechnen, bekommen wir eine ziemlich einfache Differenzengleichung, nämlich: P k 1 a =P k a Somit haben wir die nötige Differenzengleichung erhalten, wobei nicht zu übersehen ist, dass es sich hierbei um die Identität selbst handelt. Diese einfache Differenzengleichung ist ein bemerkenswertes Ergebnis. Es sagt aus, dass die Proportion der a Allele in der nächsten Generation gleich der Proportion der a Allele in der jetzigen Generation ist und die Proportion der a Allele in allen Generationen immer gleich bleibt. Bemerkung : Das Ergebnis ist unabhängig von der Überlebensrate r. Nachdem wir festgestellt haben, dass sich die Allelproportionen unter der Voraussetzung der zufälligen Paarung, sowie der gleichen Überlebensrate nicht ändern, ist es interessant zu fragen, ob sich die Genotypproportionen mit der Zeit auch ändern. Um die Frage zu beantworten, betrachten wir folgendes Beispiel.

12 12 Beispiel 2: Sei angenommen, dass die Anfangsgeneration von Pflanzen 50% weiße Blumen (alle mit Genotyp AA ) und 50% gelbe Blumen (alle mit Genotyp aa ) enthält. Berechnen Sie die erwarteten Genotypanteile in jeder weiteren Generation. Die Annahmen von dem ersten Modell bleiben dabei bestehen. Lösung: Zuerst beschaffen wir uns die Anfangsbedingungen für die Differenzengleichung. Sei also die Anzahl der Pflanzen in der Anfangsgeneration (für die k=0) N 0. Die jeweilige Anzahl der verschiedenen Genotypen ist: N 0 AA = 1 2 N 0, N 0 Aa =0, N 0 aa = 1 2 N 0. Laut (3a) ist P 0 a = 1 2 die Lösung der Differenzengleichung (4) sind alle konstanten Funktionen von k. Aus der (5) folgt, dass P k a =P 0 a = 1 2 (k=0,1,2 ) Da P k A P k a =1 ist, folgt daraus, dass P k A = 1 (k=0, 1, 2 ) 2 In diesem Beispiel bleiben die erwarteten Genotypproportionen von der ersten Generation weiterhin gleich. Es ist bewiesen, dass der Fall immer unter den Annahmen im Modell 1 auftritt. Dieses Beispiel ist bekannt als das Hardy Weinberg Gleichgewicht. Zur Berechnung dieses mathematischen Modells geht man von einer in der Realität nicht vorzufindenden idealen Population aus, in der sich weder die Häufigkeit der Allele noch die Häufigkeit der Genotypen verändert, da diese sich im modellierten Gleichgewicht befindet. Dies bedeutet, dass in einer idealen Population keine Evolution stattfindet. Das Hardy Weinberg Gleichewicht wird trotz seines modellhaften Charakters zum Ableiten von populationsgenetischen Gesichtspunkten verwendet. Insbesondere bei sich im Gleichgewicht befindenden Populationen mit relativ großer Größe lässt sich dieses Modell realistisch anwenden. EXKURS Hardy Weinberg Gesetz (Gleichgewicht) Es ist eine interessante Geschichte wie das Gesetzt entwickelt wurde. Auf einem Forum am Anfang der 1900 Jahren wurde der Genetiker Punnet bei seiner Präsentation über Mendels Gesetze gefragt warum es noch Leute mit blauen Augen gibt, wenn die rezessiv sind. Er konnte diese Frage nicht beantworten. Aber er spielte in der gleichen Mannschft der Cambridge University cricket wie sein Freund, der Mathematiker Hardy. Also hat er ihn darum gebeten, die Antwort auf die Frage zu finden. Gleichzeitig mit Hardy hat auch der deutsche Genetiker Weinberg die gleiche Lösung gefunden. Somit wurde dieses Gesetzt (dieses Gleichgewicht) nach den beiden benannt. EXKURS

13 13 3. Zufällige Paarung mit unterschiedlichen Überlebenschancen In diesem Abschnitt betrachten wir zwei Fälle bei denen sich die Allelproportionen über die Zeit ändern können Modell 2 : Das tödliche rezessive Gen Der erste Fall ist, wenn die Annahme der Überlebensrate verletzt wird. In diesem Fall ist das rezessive Gen a tödlich und alle Individuen vom Genotyp aa sterben, bevor sie ihre Reife erreichen. Ein Beispiel für diese genetische Dyisfunktion ist die Krankheit cystic fibrosis (dt. Mukoviszidose). Äquivalent dazu ist der Fall mit allen abgetriebenen Embryonen, wobei die Abtreibung von dem tödlichen rezessiven Gen verursacht wird. Da der Aa Genotyp immerhin dieses tödliche Gen trägt, obwohl alle Individuen mit aa Genotyp aussterben, wird er trotzdem nicht sofort von dem Genpool verschwinden. Deshalb wollen wir wissen wie schnell sich der Anteil von dem tödlichen rezessiven Gen P k a sich vermindert. Dieses Modell enthält die drei Annahmen von dem ersten Modell, allerdings die Annahme für die gleiche Überlebenschancen wird geändert. Neue Annahme: Die Rate r von den Neugeborenen mit den Genotypen AA und Aa überlebt bis zum Ende der Generation; alle Individuen mit Genotyp aa sterben. Aufgabe: Finde eine Differenzengleichung für P k a, wenn aa tödlich rezessiv ist und die Rate der Neugeborenen mit Genotypen AA und Aa bis zum Ende der Generation überlebt. Lösung: Im ersten Schritt bilden wir die gleichen Notationen wie im ersten Model Schritt 1 : Mit der Voraussetzung der zufälligen Paarung können wir die Gleichungen von dem ersten Modell übernehmen. Also N k 1 AA =[ P k A ] 2 N k 1, N k 1 Aa =2P k A P k a N k 1, (1) N k 1 aa =[ P k a ] 2 N k 1. Unter der Annahme, dass die Neugeborene mit Genotyp AA und Aa und keine mit Genotyp aa bis zum Ende der (k+1) ten Generation überleben, bekommen wir: AA =rn k 1 AA =r[ P k A ] 2 N k 1, Aa =rn k 1 Aa =2 rp k A P k a N k 1, aa =0. (2) Im zweiten Schritt müssen wir analog zu dem ersten Modell P k A eliminieren.

14 14 Schritt 2: Jetzt ist {Anzahl der a Allele} P k 1 = {Gesamtzahl der Allele im Genpool } = 2 aa Aa 2 AA 2 Aa 2 aa. Durch Ersetzen mit den Formeln aus der (2) bekommen wir P k A P k a P k 1 a = [ P k A ] 2 2P k A P k a Letztendlich, um P k A zu eliminieren, benutzen wir die Gleichung P k A P k a =1 und bekommen als Ergebnis P k 1 a = P k a 1 P k a. (3) Um es zu verdeutlichen, beziehen wir noch die Notation X k =P k a mit ein und schreiben die obige Gleichung folgendermaßen um X k X k 1 =. 1 X k Damit haben wir als Ergebnis eine nicht lineare Differenzengleichung erhalten. Wenn wir das Modell anhand eines Zahlenbeispiels anschauen, würden wir feststellen, dass das Verschwinden des tödlich rezessiven Gens von der Population ein sehr langsamer Prozess ist. Das liegt daran, dass das rezessive Gen auch von Individuen mit Genotyp Aa getragen wird, ohne dass es zu Krankheitserscheinungen kommt. Dieses Modell ist ein sehr extremes Beispiel, weil hier manche Genotypen vor den anderen präferiert werden. Daher wird es als eher unrealistisch bezeichnet Modell 3: Natürliche Selektion Das dritte Modell enthält auch die drei Annahmen aus dem ersten Modell, aber auch hier wird die Annahme für die Überlebenschancen geändert. Neue Annahme: Die Rate r 1 der Neugeborenen mit den Genotypen AA und Aa überlebt bis zum Ende der Generation; eine andere Rate r 2 der Neugeborenen mit Genotyp aa überlebt bis zum Ende der Generation. Dabei ist es zu vermerken, dass die männlichen und die weiblichen Individuen die gleiche Überlebenschance haben. Die Proportion von dem a Allel X k =P k a. Die nicht lineare Differenzengleichung zu diesem Modell hat die Form

15 15 β 1 X k X k 1 = 2 X k, 1 β 1 X k 2 wobei β= r 2 ist. β heißt relative Fitness des Genotyps aa und misst die Fähigkeit des r 1 aa Gens in die nächste Generation zu gelangen. Für den Fall, dass β=1 ist, entspricht die Differenzengleichung der Differenzengleichung im Modell 1. Wenn β=0 ist, entspricht die Differenzengleichung der Differenzengleichung im Modell 2. Interessantes Beispiel für dieses Modell ist die genetische Dysfunktion Sichelzellenanämie in West Afrika. Hierbei verursacht ein defektes rezessives Gen geringe chemische Änderungen in den Blutzellen. Die Kinder, die dieses rezessive Gen von den beiden Eltern erben, haben sehr geringe Überlebenschancen. Trotzdem ist dieses Gen nicht vollkommen rezessiv. Die Individuen mit dem Genotyp Aa sind etwa betroffen, aber nicht genug um zu sterben. Tatsache ist, dass diese Individuen erhöhte Resistenz zu Malaria haben, was in West Afrika sehr verbreitet ist. Deshalb überleben sie am meisten, gefolgt von den mit Genotyp AA und dann von aa. 4. Mutation Ein anderer Faktor, der die Verteilung von Genen in der Population beeinflussen kann, ist die Mutation. Das passiert, wenn sich das A Allel zu a Allel durch äußerliche (externe) Faktoren (z.b. Strahlung) ändert. Die Rate mit der Mutationen von Genen auftreten, ist normalerweise sehr gering (ca oder 10 6 pro Generation) Modell 4: Mutation vom dominanten zu rezessiven Gen Dieses letzte Modell setzt zufällige Paarung sowie gleiche Überlebensrate von den Genotypen voraus, berücksichtigt aber auch die Möglichkeit, dass ein A Allel zu einem a Allel mutieren kann. Unsere Aufgabe ist wieder eine Differenzengleichung zu finden. Aufgabenstellung: Finden Sie eine Differenzengleichung für P k a, wenn gegeben ist, dass die Überlebenschancen bei den Individuen gleich sind und die A Allele zu a Allele mit einer Rate m Allele pro Allel pro Generation mutieren. Lösung: Unsere Lösung wird wieder in zwei Schritten durchgeführt. Zuerst müssen wir aber zwei zusätzliche Annahmen machen.

16 16 Annahme: Für jedes Genotyp überlebt eine Rate r vom Anfang bis zum Ende der Generation. Annahme: Während einer Generation mutiert eine Fraktion m von A Allelen zu a Allelen. Schritt 1: Dieser Schritt wird analog zu dem im ersten Modell durchgeführt. Also AA =r [ P k A ] 2 N k 1, Aa =2r P k A P k a N k 1, (7) aa =r [ P k a ] 2 N k 1. Schritt 2: Hier müssen wir die Mutation einführen {Anzahl der a Allele} m {Anzahl der A Allele} P k 1 a = = {Gesam tan zahl der Allele im Genpool } 2 aa Aa 2m AA m Aa. 2 AA 2 Aa 2 aa (8) Obwohl manche A Allele zu a Allele mutiert sind, bleibt die Gesamtzahl der Allele gleich, also ist der Nenner gleich der Summe von AA, Aa, aa. Wenn wir Gleichung (7) in Gleichung (8) einsetzen und X k =P k a ersetzen, bekommen wir X k 1 = 1 m X k m (9) als die gesuchte Differenzengleichung. Auch hier ist die Lösung ähnlich wie in den Modellen 2 und 3. Für den Fall m=0 bekommen wie die gleiche Überlebensrate und die gleiche Differenzengleichung vom Modell 1. Die Differenzengleichung (9) ist eine lineare Differenzengleichung mit konstantem Koeffizient. Mithilfe der Methoden, die wir bereits kennen, bekommt man schnell die geschlossene Lösung: X k =1 1 X 0 1 m k wobei X 0 die Proportion der a Allele ist.

17 17 Nachwort Mathematik ist eine uralte Wissenschaft, die in fast allen Lehrbereichen eine Anwendung findet. Obwohl die Populationsgenetik eine biologische Disziplin ist, wird sie oft von der Mathematik bei verschiedenen Problemlösungen unterstützt. Auf dem Gebiet der Mathematischen Modellierung in der Populationsgenetik haben Mathematiker, die sich damit beschäftigt haben, bemerkenswerte Ergebnisse erreicht. Differenzengleichungen und mathematische Modellierung haben heutzutage eine sehr große Bedeutung in der angewandten Mathematik eine Erkenntnis, die die Wissenschaftler schon am Anfang des 20.Jahrhunderts zu der Zeit von Punnet, Hardy und Weinberg hatten. Weiterführende Literatur Edelstein Kushet (1988), Chapter 3 Maynard Smith (1968) Sandfur (1968) Haldane (1924) Quellen G.Fulford, P.Forrester, A.Jones : Modelling with Differential and Difference Equation, Cambridge 2001 Wikipedia die freie Enzyklpädie, Populationsgenetik: Eine Zusammenfassung von Bernhard Kabelka zur Vorlesung von Prof. Länger im WS 2003/2004, Version 1.0, 5.Juni 2005;