Seminar im WS 2016/17 an der Technischen Universität Kaiserslautern. Prof. Dr. Manfred Psiorz & Dr. Klaus-Jürgen Heider,

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1 Seminar im WS 2016/17 an der Technischen Universität Kaiserslautern Prof. Dr. Manfred Psiorz & Dr. Klaus-Jürgen Heider, PDCA Cycle von Karn-b - Karn G. Bulsuk ( Prof. Psiorz / Dr. Heider: Kennzahlen und Kostenrechnung in der chemisch-pharmazeutischen Industrie 1

2 PHE- Herstellverfahren in der Literatur Prof. Psiorz / Dr. Heider: Kennzahlen und Kostenrechnung in der chemisch-pharmazeutischen Industrie 2

3 PHE- Herstellverfahren in der Literatur Prof. Psiorz / Dr. Heider: Kennzahlen und Kostenrechnung in der chemisch-pharmazeutischen Industrie 3

4 PHE- Herstellverfahren in der Literatur Literaturzitat: Prof. Psiorz / Dr. Heider: Kennzahlen und Kostenrechnung in der chemisch-pharmazeutischen Industrie 4

5 PHE- Herstellverfahren in der Literatur Prof. Psiorz / Dr. Heider: Kennzahlen und Kostenrechnung in der chemisch-pharmazeutischen Industrie 5

6 Aufgabe Aus welchen Produktionsschritten wird die Herstellung von Phenylephrin (PHE) bestehen? Überlegen Sie eine Darstellung dieser Produktionsschritte. Welche Funktion hat ein typischer Laboraufbau für die Durchführung der Syntheseschritte? Versuchen Sie diese Funktionen auf technische Anlagen zu übertragen um das Produkt in größeren Mengen zu produzieren. Wie könnte eine solche Produktionsanlage aussehen? Prof. Psiorz / Dr. Heider: Kennzahlen und Kostenrechnung in der chemisch-pharmazeutischen Industrie 6

Formelschema PHE durch Racematspaltung Phenylephrin (C 9 H 13 NO 2, Mr = 167.2 g/mol) wurde in den 1920er Jahren als Derivat von Adrenalin synthetisiert.

7 Formelschema PHE durch Racematspaltung Phenylephrin (C 9 H 13 NO 2, Mr = g/mol) wurde in den 1920er Jahren als Derivat von Adrenalin synthetisiert. Es ist ein weißes, kristallines Pulver, das in Wasser schwer löslich ist. In Arzneimitteln liegt es auch als Phenylephrinhydrochlorid vor, das in Wasser leicht löslich ist. Phenylephrin (PHE) ist per Definition das reine R-(-)-Phenylephrin. Prof. Psiorz / Dr. Heider: Kennzahlen und Kostenrechnung in der chemisch-pharmazeutischen Industrie 7

8 Verfahrenskurzbeschreibung PHE HCl via Racematspaltung Benzyl-Adrianon Hydrochlorid (BAH) kann von einem Lohnhersteller bezogen werden. Die Debenzylierung von BAH (VI) zu rac-phe HCl erfolgt durch Hydrierung unter Pd-Katalyse in Wasser bei 50 C. Nach abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung eingeengt und rac-phe (VII) wird ausgefällt, indem mit Natronlauge auf einen ph-wert = 9,5 eingestellt wird. Das Produkt wird isoliert und getrocknet. rac-phe (VII) und l-(+)-weinsäure werden bei 65 C in wässrigem Ethanol gelöst. Durch langsames abkühlen kann (S)-PHE Bitartrat kristallisiert werden. Dieses wird abgetrennt und getrocknet. (R)-PHE Bitartrat verbleibt in Lösung. (R)-PHE (VIII) kann aus dieser Lösung isoliert werden, indem die Mutterlauge bis zur Trockene im Vakuum eingeengt, mit Wasser aufgenommen und die Lösung mit Soda bei 70 C alkalisch gestellt wird. (R)-PHE (VIII) fällt dabei aus, wird abgetrennt und getrocknet. Aus PHE Bitartrat kann die PHE Base isoliert werden, indem die wässrige Lösung mit Natronlauge und/oder Natriumcarbonat alkalisch gestellt wird. Das ausgefällte PHE wird abgetrennt. Die Waldenumkehr erfolgt, indem (S)-PHE (IX) zunächst in Essigsäureanhydrid bei 80 C zum Amid umgesetzt wird. Dann wird bei -10 C mit PCl 3 intermediär das Chlorid erzeugt, welches mit Wasser verseift wird, wobei die Lösung bis zum Siedepunkt ansteigt. Durch Zugabe von Salzsäure wird das Amid wieder gespalten. Die Essigsäure wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und (R)-PHE (VIII) wird ausgefällt, indem die Lösung mit Natronlauge und Soda alkalisch gestellt wird. Das Pordukt wird isoliert und getrocknet. Durch Reaktion mit wässriger Salzsäure kann aus PHE-Base das Hydrochlorid erzeugt werden. Durch Behandeln der wässrigen Lösung mit Aktivkohle kann Verfärbung entfernt werde. Die wässrige Lösung wird im Vakuum zum Rückstand eingeengt und PHE HCl wird aus Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt wird isoliert und getrocknet. Prof. Psiorz / Dr. Heider: Kennzahlen und Kostenrechnung in der chemisch-pharmazeutischen Industrie 8

9 Verfahrensfließschema PHE durch Racematspaltung BAH Hydrierung von BAH zu rac-phe rac-phe PHE aus ML Umsetzung rac-phe mit l-(+)-weinsäure Gewinnung Zweitkristalle Lösung (R)-PHE Bitartrat (S)-PHE Bitartrat fest Basenfreisetzung Basenfreisetzung (S)-PHE Walden-Umkehr (R)-PHE (R)-PHE Salzbildung Salzbildung Legende: Produkt (R)-PHE HCl Mutterlaugen Verfahrensstufe Homogenisierung BAH = Benzyl-Adrianon Hydrochlorid ML = Mutterlauge API PHE Prof. Psiorz / Dr. Heider: Kennzahlen und Kostenrechnung in der chemisch-pharmazeutischen Industrie 9

10 Aufgabe Wie sehen geeignete Produktionsanlagen aus, um das Verfahren zur Herstellung von (R)-Phenylephrin Hydrochlorid (X) aus racemischen Benzyl-Adrianon Hydrochlorid (VI) technisch herzustellen? Wie ist ein geeigneter Produktionsbetrieb aufgebaut? Prof. Psiorz / Dr. Heider: Kennzahlen und Kostenrechnung in der chemisch-pharmazeutischen Industrie 10

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