Was ist die Zukunft der Therapie der Hepatitis C Virusinfektion? Roberto Speck, MD

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1 Was ist die Zukunft der Therapie der Hepatitis C Virusinfektion? Roberto Speck, MD

2 Dokumentenname Datum Seite 1

3 THE BAD ~180 Millionen mit chronischer HCV weltweit % 6% 4% Esteban et al., J of Hepatology 2008 Dokumentenname Datum Seite 2

4 Überwiegender Anteil der HCV Infektionen durch Genotypen 1 & 3 Genotypen Esteban et al., J of Hepatology 2008 Dokumentenname Datum Seite 3

5 THE BAD HCV ist die häufigste Ursache für Lebererkrankungen weltweit Acute HCV Spontaneous clearance: 20-50% Chronic HCV: 50-80% Cirrhosis: 15-30% End-stage liver disease: 6% Hepatocellular carcinoma: 1-3% Dokumentenname Datum Seite 4

6 Unterscheidung akute vs chronische HCV Akute HCV mit anschliessender Ausheilung Akute HCV chronische HCV Dokumentenname Datum Seite 5

7 Hepatitis C Prävalenz Epidemiologie in der Schweiz Weltweit: 3% der Bevölkerung 170 Mio. Menschen CH: 0.7-1% der Bevölkerung Menschen Neuinfektionen: /Jahr 90% bei IVDU IVDU = intravenöser Drogenkonsum; EASL practice guidelines 2011 HIV Prävalenz: Weltweit: 33 Mio. Menschen CH: 0.3% der Bevölkerung - ca Menschen Neuinfektionen: Ca. 600/Jahr 48% Heterosexuelle, 45% Homosexuelle, 5% IVDU BAG 2010 Dokumentenname Datum Seite 6

8 Transmission Hepatitis C Nadeltausch, Stichverletzung: 80% HCV überlebt in wenigen µl Blut über Wochen bei pos. Quelle: 3% Sexuell v.a. homosexuell 4-8% der homosex. Männer pos. Vaginaler GV: 0-0.6% pro Jahr Transfusion (selten seit 1990) Mutter zu Kind (vertikal):~5% häufiger bei HIV-Koinfektion (bis 15%) HIV >80% unsafer Sex ungeschützter, Vaginal-/ Analverkehr, Oralverkehr Nadeltausch, Stichverletzung Bei pos. Quelle: 0.3% Mutter zu Kind (vertikal): <1% Bluttransfusionen sehr selten Painstil, J Infect Dis 2010; Indolfi, J Med Virol 2009; Vandelli, Am J Gastroenterol 2004 BAG 2010; UNAIDS 2008 Dokumentenname Datum Seite 7

9 Ko-Infektion HCV-HIV Ko-Infektion häufig: ca. 30% der HIVpositiven Menschen Gleicher Transmissionswege bei intravenösem Konsum, bis 50-90% bei anderen Risikogruppen (Homosexuelle), ca. 4% Monga, Clin Infect Dis 2001, Weber, Arch Intern Med Dokumentenname Datum Seite 8

10 HIV/HCV Koinfektion ist relevant Weniger spontane HCV-Elimination HIV beschleunigt HCV verursachte Lebererkrankung Höhere HCV-RNA Schnelleres und häufigeres Fortschreiten zur Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom - Zirrhoseentwicklung: 7 Jahre vs Jahre Leberpathologie Haupttodesursache in HIV-Therapie-Ära (15%) HCV Koinfektion und HIV-Therapie Höheres Risiko einer Hepatotoxizität unter HIV-Medikamenten Geringerer CD4-Zell-Anstieg während HIV-Therapie Optimale HIV-Therapie während HCV-Therapie? Soto, J Hepatol 1997; Mohsen, Gut 2003; Giordano, IAS 2003; Thein, AIDS 2008; Weber, Arch Intern Med 2006; Braitstein, 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2003; Greub, Lancet 2002; Kim, PLoS Med 2006 Dokumentenname Datum Seite 9

11 HCV - Genotypen Genotyp 1 (70 %) Komplikationen später, weniger zirrhotischer Umbau Ansprechen auf Therapie eingeschränkt Genotyp 2 und 3 (ca. 25%) früher auftretende Komplikationen (zirrhotischer Umbau) relativ gutes Ansprechen auf Therapie Genotyp 4 ähnlich wie Genotyp 1 schlechtes Ansprechen auf Therapie Genotypen 5 und 6 (bei uns praktisch nicht vorkommend) Dokumentenname Datum Seite 10

12 A) Diagnosestellung: HCV Ak HCV PCR Was wofür? B) Zustand der Leber Staging : Invasive Diagnostik: Leberbiopsie Nicht invasiv: Im Blut: Transaminasen, alpha 2 Makroglobulin... Fibroscan (Stiffness) C) Erfassen von Komplikationen D) Prognosefaktoren/Prädiktoren für Therapieoutcome EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV; 2011 Dokumentenname Datum Seite 11

13 Korrelation Leberbiopsie und Fibroscan Dokumentenname Datum Seite 12

14 Algorithmus zum Einsatz des Fibroscans F0-F4 = Metavir Dokumentenname Datum Seite 13

15 HCV ist ein positiv Strang RNA Virus von ~9.6 kb Asselah T and Marcellin P, Liver International 2011 Dokumentenname Datum Seite 14

16 HCV Replikation ist limitiert auf das Zytoplasma Asselah T and Marcellin P, Liver International 2011 Dokumentenname Datum Seite 15

17 HCV Replikation ist limitiert auf das Zytoplasma Asselah T and Marcellin P, Liver International 2011 Cyclophilin Inhibitoren Protease Inhibitoren Polymerase Inhibitoren Dokumentenname Datum Seite 16

18 HCV Direct Acting Antivirals DAA in Entwicklung THE GOOD Pawlotsky JM Hepatology 2011 Dokumentenname Datum Seite 17

19 Behandlung der akuten vs chronischen HCV Ansteckung mit HCV Akute Hepatitis C Monatliche Messung GPT/GOT/HCV RNA Persistenz pathologischer Werte über 2-4 Monate PegIFN- für 24 Wochen (EASL, Practice Guidelines, J Hepatology 2011) Chronische Hepatitis C Standortbestimmung (GOT, GPT, AP, ggt, AFP, Albumin, Quick, HCV RNA, Ultraschall, Fibroscan, Leberbiopsie) Dokumentenname Datum Seite 18

20 Boceprevir (Victrelis ) / Telaprevir (Incivo ) sind die ProteaseHemmer der ERSTEN GENERATION ausgeprägte Aktivität gegenüber Genotype 1 geringe genetische Barriere muss als Kombination gegeben werden NebenwirkungsProfil: nicht optimal CAVE: Interaktionen THE GOOD Dokumentenname Datum Seite 19

21 Telaprevir oder Boceprevir zusammen mit PegIFN/Ribavirin führen in ca. 70% zu einer SVR bei Genotyp 1 THE GOOD Telaprevir/PegIFN/Ribavirin Boceprevir/PegIFN/Ribavirin Dokumentenname Datum Seite 20

22 Definition der im HCV Gebiet geläufigen Termini Dokumentenname Datum Seite 21

23 Telaprevir oder Boceprevir zusammen mit PegIFN/Ribavirin führen in ca. 70% zu einer SVR bei Genotyp 1 THE GOOD Telaprevir/IFN- /Ribavirin Boceprevir/IFN- /Ribavirin Dokumentenname Datum Seite 22

24 Telaprevir / PegINF w/o Ribavirin hat eine grosse relapse rate vir Dokumentenname Datum Seite 23

25 THE Telaprevir oder Boceprevir zusammen mit PegIFN/Ribavirin sind auch bei PegIFN/RBV Versagern wirksam GOOD Telaprevir/PegIFN/Ribavirin Boceprevir/PegIFN/Ribavirin Dosierungen siehe Kompendium Dokumentenname Datum Seite 24

26 Helen S Yee, The American Journal of Gastroenterology 2012 Dokumentenname Datum Seite 25

27 Helen S Yee, The American Journal of Gastroenterology 2012 Dokumentenname Datum Seite 26

28 Was haben Telaprevir- / Boceprevir-resistente Viren für eine Bedetung für eine weitere Therapien? Dokumentenname Datum Seite 27

29 Vignette: Boceprevir (Victrelis ) / Telaprevir (Incivo ) Telaprevir: 3x750 mg/d p.o. Genotyp 1, (2, 4) Boceprevir: 3x800 mg/d p.o. Genotyp 1 Nebenwirkungen: Ausschlag Juckreiz Anämie Darmbeschwerden Nebenwirkungen: Ausschlag Anämie (Einsatz von Erythropoietin war notwendig) Geschmacksstörung Dokumentenname Datum Seite 28

30 Dokumentenname Datum Seite 29

31 THE GOOD MK-5172: second-generation protease inhibitor, pan-genotype activity, active against resistant strains. Dokumentenname Datum Seite 30

32 Future: PegIFN sparing regimens? Gane EJ et al, The Lancet 2010 Danoprevir / RG7128: Danoprevir / PegINF / Ribavirin (followed by 48 weeks of PegINF/Ribavirn: End of treatment response: 100%) THE GOOD Dokumentenname Datum Seite 31

33 Fallbeispiel 1: 45-jähriger Mann, Diagnose einer HCV, Genotyp 3, 5dl Wein/d GPT 70 U/L, 2x10 6 IU/ml HCV RNA, Albumin 45 G/L, Quick 100% Leberbiopsie: Ishak Score 4 Frage: 1) Keine Therapie, da Patient ja schon 45-jährig und Lebersyntheseparameter i.o. 2) Therapie mit PegIFN/Ribavirin 3) Therapie mit PegIFN/Ribavirin nur sofern er sexuell aktiv ist 4) Therapie mit DAA/PegINF/Ribavirin Dokumentenname Datum Seite 32

34 Fallbeispiel 1: 45-jähriger Mann, Diagnose einer HCV, Genotyp 3, 5dl Wein/d GPT 70 U/L, 2x10 6 IU/ml HCV RNA, Albumin 45 G/L, Quick 100% Leberbiopsie: Ishak Score 4 Frage: 1) Keine Therapie, da Patient ja schon 45-jährig und Lebersyntheseparameter i.o. 2) Therapie mit PegIFN/Ribavirin 3) Therapie mit PegIFN/Ribavirin nur sofern er sexuell aktiv ist 4) Therapie mit DAA/PegINF/Ribavirin Dokumentenname Datum Seite 33

35 Risikofaktoren für eine rasche HCV Progression: länger bestehende Infektion, Ansteckung im Alter >40y, Mann, Ko-Infektion mit HBV, HIV, Alkohol Rosen HR, NEJM, 2011 Dokumentenname Datum Seite 34

36 Fibrosierungsgrad ist für HCV Progression entscheidend Ishak 0 Ishak 2 Ishak 4 Ishak 6 Rosen HR, NEJM, 2011 Dokumentenname Datum Seite 35

37 Shepherd J et al., Health Tech Assessment 2004 Therapieerfolg mit PegINF/Ribavirin bei Genotyp 2 und 3 ist ~80% Dokumentenname Datum Seite 36

38 Genotype 2, 3, 4, 5 and (other than 1) treated with Peg-Interferon/ribavirin Dokumentenname Datum Seite 37

39 Fallbeispiel 1: 45-jähriger Mann, Diagnose einer HCV, Genotyp 3, 5dl Wein/d GPT 70 U/L, 2x10 6 IU/ml HCV RNA, Albumin 45 G/L, Quick 100% Leberbiopsie: Ishak Score 4 Frage: 1) Keine Therapie, da Patient ja schon 45-jährig und Lebersyntheseparameter i.o. 2) Therapie mit PegIFN/Ribavirin 3) Therapie mit PegIFN/Ribavirin nur sofern er sexuell aktiv ist 4) Therapie mit DAA/PegINF/Ribavirin Dokumentenname Datum Seite 38

40 Frage: 1) Keine Therapie, da Patient gesund lebt, und nur ein Ishak Score von 2 vorliegt 2) Therapie mit PegIFN/Ribavirin Fallbeispiel 2 45-jähriger Mann, Diagnose einer HCV Genotyp 1A, GPT 70 U/L, HCV RNA Kopien IU/ml, Albumin 45 G/L, Quick 100% Leberbiopsie: Ishak Score 2 3) Therapie mit DAA/PegINF/Ribavirin 4) Impfung gegenüber HAV und HBV Dokumentenname Datum Seite 39

41 Superinfektion mit HAV hat ein deutlich erhöhtes Mortalitätsrisiko bei Patienten mit HCV Vento S et al., NEJM 1998 Dokumentenname Datum Seite 40

42 ALL CURED Dokumentenname Datum Seite 41

43 Frage: 1) Keine Therapie, da Patient gesund lebt, und nur ein Ishak Score von 2 vorliegt 2) Therapie mit PegIFN/Ribavirin Fallbeispiel 2 45-jähriger Mann, Diagnose einer HCV Genotyp 1A, GPT 70 U/L, HCV RNA Kopien IU/ml, Albumin 45 G/L, Quick 100% Leberbiopsie: Ishak Score 2 3) (Therapie mit DAA/PegINF/Ribavirin) 4) Impfung gegenüber HAV und HBV Dokumentenname Datum Seite 42

44 THE UGLY Dokumentenname Datum Seite 43