Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren: Wie läßt sich die Langzeit-Verträglichkeit verbessern ohne Kompromisse bei der Effektivität einzugehen?

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1 Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren: Wie läßt sich die Langzeit-Verträglichkeit verbessern ohne Kompromisse bei der Effektivität einzugehen? Andreas Hochhaus

2 Probability of survival Schlechtere Prognose der CML-Patienten bei erhöhtem Charlson-Score (ohne Alter) CCI 5+, CCI 4, CCI 3, CCI 2, n = 80, n = 142, n= 182, n =1135, 8-year survival: 48% 8-year survival: 75% 8-year survival: 82% 8-year survival: 91% Years after diagnosis Saussele et al. Blood 2015

3 Begleiterkrankungen sind bei Diagnosestellung der CML häufig Die meisten Patienten sterben an Begleiterkrankungen, NICHT an der CML. Häufigkeit: EUTOS Studie: 2903 Patienten Eine Begleiterkrankung: 29% 2 Begleiterkrankungen: 15,3% >2 Begleiterkrankungen: 11,5% Häufig:» Hypertonie: 26%» Andere kardiovaskuläre Erkrankungen: 17,2%» Diabetes mellitus: 9,5% Saussele et al. Blood 2015 Hoffmann et al. Leukemia 2017

4 CML IV: Kumulative nichthämatologische unerwünschte Ereignisse (AE) unter Imatinib 3y Probability, 76 % 6y Probability, 85 % 8y Probability, 91 % Kalmanti et al. Blood. 2015;126:42-9

5 Häufige Ödeme unter Imatinib 40% 35% 30% 25% 20% 15% Nilo 600 Nilo 800 Imatinib 400 Dasatinib 100 Bosutinib % 5% 0% All grades Grades 3-4 Larson RA et al. Leukemia 2012 Kantarjian HM et al. Blood 2012 Cortes JE et al. J Clin Oncol 2012

6 Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse Nilotinib vs. Imatinib Hochhaus et al. ENESTnd, Leukemia 2016

7 ENEST1st: Kardiovaskuläres Risiko nach Alter 60+ CVAE Young (n=243) Adult (n=494) Elderly (n=300) Very Elderly (n=52) p Cardiovascular events Ischemic heart disease (IHD) Peripheral arterial occlusive disease Ischemic cerebrovascular event 2 (0.8%) 26 (5.3%) 30 (10%) 7 (13.5%) < (0.4%) 14 (2.8%) 17 (5.7%) 5 (9.6%) (0.4%) 9 (1.8%) 9 (3.0%) 1 (1.9%) (0.8%) 4 (1.3%) 1 (1.9%) 0.19 Overall p<0.05 Giles et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2017

8 Dasatinib vs. Imatinib: Nebenwirkungsprofil Cortes et al. J Clin Oncol. 2016

9 Dasatinib vs. Imatinib: Hämatologische Toxizität (Grad 3/4) Kantarjian et al., Blood 2012

10 Relative Toxizität der BCR-ABL-Inhibitoren Anteil schwerer NW Imatinib Nilotinib Dasatinib Bosutinib Ponatinib (Druker et al. 2006) (Nicolini et al. 2009) (Shah et al. 2008) (Cortes et al. 2010) (Lipton et al. 2016) Myelosuppression Flüssigkeitsretention Diarrhoe Glukose/Cholesterol Gefäßverschlüsse Druker et al. N Engl J Med Nicolini et al. Haematologica (EHA Meeting Abstracts) 2009; 94(s2): Abstract 0630 Shah et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2008; 112: Cortes et al. JCO. 2010; ASCO Ann. Meeting Proc. 28, 15S: 6502 Lipton et al., Lancet Oncology 2016

11 Apperley, Lancet 2007

12 Anteil 100% therapietreuer Patienten Anteil der Patienten in guter molekularer Remission Nur konsequente Einnahme der CML-Therapie sichert Ansprechen und Remission Ursache: Mangelnde Therapietreue Ergebnis: Mangelndes Ansprechen oder Verlust der Remission Therapietreue >90% Therapietreue <90% Monat nach Therapiebeginn Monat nach Therapiebeginn CML Therapietreue-Studie (ADAGIO study 2009) Langzeit-Therapietreue bei Imatinib, Alex Bazeos et al, ASH 2009

13 Optionen zur Verbesserung der Verträglichkeit der TKI 1. Risikofaktoren minimieren 2. Symptomatische Therapie der Nebenwirkungen 3. Dosis optimieren 4. Verabreichung optimieren 5. Therapie wechseln 6. Therapie absetzen

14 SCORE : Systematic COronary Risk Evaluation Project

15 Wissen Spektrum der AE der einzelnen TKI Prävention Nebenwirkungen minimieren Begleiterkrankungen und Begleittherapien beachten Therapie der Nebenwirkungen Nach Fachempfehlungen Interaktionen beachten E-pocrates

16 Dosis und Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit INN Dosierung Nahrungszufuhr und Medikamenteneinnahme Dasatinib 1 x 100 mg Unabhängig von den Mahlzeiten Hintergrund Kein PK-Einfluss Imatinib 1 x 400 mg Vorzugsweise zu den Mahlzeiten Verträglichkeit, kein PK-Einfluss Nilotinib 2 x mg Nüchtern (1 h a.c. bzw. 2 h p.c.) AUC-Anstieg mit starker fetthaltiger Nahrung (Δ QT!) Bosutinib 1 x mg Vorzugsweise zu den Mahlzeiten Ponatinib 1 x mg Unabhängig von den Mahlzeiten Geringere Absorption durch Nüchterneinnahme Kein PK-Einfluss Modif. nach Lipp et al. :Tu Diagn und Therapie 2013, 34;

17 TKI - Interaktionen CYP3A4-Hemmer erhöhen die TKI-Exposition Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin Ritonavir, Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Nefazodon, CYP3A4-Induktoren reduzieren die TKI-Exposition Dexamethason, Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital TKI und CYP3A4-Substrate erhöhen die Substratexposition und verkleinern das therapeutische Fenster Fentanyl, Alfentanil Astemizole, Terfenadine Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus Chinidin, Ergotamin, Pimozid, Cisaprid Simvastatin Grapefruit-Saft erhöht die TKI-Plasmakonzentration

18 Einfluss von potenten P450-Inhibitoren (z.b. Ketoconazol) und potenten P450-Induktoren (z.b. Rifampicin) INN Dasatinib Imatinib Nilotinib Bosutinib Ponatinib Einfluss eines potenten P450-Inhibitors (PK) Zunahme der cmax bzw. AUC um 3,6-fache bzw. 4,8-fache Zunahme der cmax bzw. AUC um +26% bzw. +40% Zunahme der cmax bzw. AUC um das 1,8-fache bzw. 3-fache Zunahme der cmax bzw. AUC um 5,2-fache bzw. 8,6-fache Zunahme der cmax bzw. AUC um 78% bzw. 47%* Einfluss eines potenten P450-Induktors Abnahme der cmax bzw. AUC um 81% bzw. 82% Abnahme der cmax bzw. AUC um 54% bzw. 74% Abnahme der cmax bzw. AUC um 64% bzw. 80% Abnahme der cmax bzw. AUC um 86% bzw. 94% Abnahme der cmax bzw. AUC sind zu erwarten *Ponatinib: Dosismod. auf mg/tag möglich

19 Einfluss von potenten P450-Inhibitoren (z.b. Ketoconazol) und potenten P450-Induktoren (z.b. Rifampicin) INN Einfluss eines potenten P450- Inhibitors (PK) Dasatinib Imatinib Nilotinib Bosutinib Ponatinib Zunahme der cmax bzw. AUC um 3,6-fache bzw. 4,8-fache Zunahme der cmax bzw. AUC um +26% bzw. +40% Zunahme der cmax bzw. AUC um das 1,8-fache bzw. 3-fache Zunahme der cmax bzw. AUC um 5,2-fache bzw. 8,6-fache Zunahme der cmax bzw. AUC um 78% bzw. 47%* Einfluss eines potenten P450-Induktors Abnahme der cmax bzw. AUC um 81% bzw. 82% Abnahme der cmax bzw. AUC um 54% bzw. 74% Abnahme der cmax bzw. AUC um 64% bzw. 80% Abnahme der cmax bzw. AUC um 86% bzw. 94% Abnahme der cmax bzw. AUC sind zu erwarten

20 ENESTnd und ENEST1st: Verbesserung der Ergebnisse durch Erfahrung ENESTnd (Nilotinib 300 mg BID arm) ENEST1st Rekrutierungszeitraum Vergleich 3-4 J. später Durchschnittsalter, Jahre J. älter Niedriger + mittlerer Sokal-Risikoscore, % = PCR-Laboratorien MolecularMD 14 EUTOS labs dezentral Ansprechraten nach 24 Mo, % a Molekulare Population Landmark Population MMR % MR % MR % BCR-ABL1 IS 1% nach 3 Mo, % % BCR-ABL1 IS >10% nach 3 Mo, % 9 3-6% Mediane ( Perzentile) Dosis, mg/d a 594 ( ) 600 ( ) + 6mg Patienten mit Dosisreduktion/Behandlungsabbruch aufgrund unerwünschter % Wirkungen, % a,b Hochhaus et al. Leukemia 2016:30;57-64

21 recg3/4 G0/1 recg3/4 G0/1 CML VII (BODO) Studie Zweitlinie Bosutinib Kern der Studie - Step-in Dosierungsphase G2 Zieldosis: Kont. 500 mg/tag G2 14 Tage 400 mg/tag Startdosis: 14 Tage 300 mg/tag

22 PACE: Ponatinib Phase-2-Studie Inzidenz von Gefäßerkrankungen Mediane Nachbeobachtung [Exposition / Behandlungsjahre] N=449 n (%) 23 Juli 2012 (USPI) 03 Sep Monate [340] 24 Monate [578] Kategorie SAE AE SAE AE Kardiovaskulär 21 (5) 29 (6) 28 (6) 41 (9) Zerebrovaskulär 8 (2) 13 (3) 18 (4) 25 (6) periphere Gefäße 7 (2) 17 (4) 16 (4) 28 (6) Gesamt arteriell thrombotisch 34 (8) 51 (11) 53 (12) 77 (17) Venöse Thromboembolien 10 (2) 15 (3) 13 (3) 23 (5) Vaskuläre Occlusion a 41 (9) 62 (14) 62 (14) 91 (20) A kombiniertes Auftreten von kardiovaskulären, zerebrovaskulären, peripher-vaskulären, venösen thromboembolischen Ereignissen; b EMA Pressemeldung, Nov 22, 2013; c FDA drug safety communication, Oct 31, 2013; SAE wie AE als schwerwiegend berichtet Cortes et al. N Engl J Med. 2013

23 PONDEROSA Hintergrund: Dosisreduktion von Ponatinib nach gutem Ansprechen empfohlen (EMA) Ponatinib in Deutschland Register Ziel: Erfahrung mit Ponatinib (unterschiedliche Dosierungen) bei CML (Wirksamkeit, Dauer der Wirkung, Nebenwirkungen) 2 Jahre Dokumentation Alle Indikationen für Ponatinib in der CML Rückwirkend ab 2/2015 dokumentierbar. ecrf

24 Toxizitätsreduktion durch Dasatinib Weekend Holiday Das Schema, n = 33

25 Dasatinib-Pharmakokinetik: Plasmahalbwertszeit 4 6h Shah et al., Cancer Cell 2008

26 Multizentrische, prospektive, unverblindete Phase III- Studie Non-inferiority Studie 24 Monate Studienbehandlung Studiendauer insgesamt ca. 5 Jahre

27 DasaHIT - Endpunkte Ko-Primäre Endpunkte: - MMR by 24 months: non-inferiority - Cumulative Toxicity Score (cts) by 24 months 1: Pleural effusion 2: Fluid retention (other) 3: Hematologic toxicity 4: Other (GI-Tox, Skin-Tox, Musculo-Skeletal) a (max CTC v4.0) + b (max CTC v4.0) + c (max CTC v4.0) + d (max CTC v4.0) Sekundäre Endpunkte - Molecular Response (6m < 1% BCR-ABL; 12m MMR) - QoL (EORTC QoL Questionnaire QLQ-C30) Sum: cts

28 Grenzen der TKI-Therapie Mögliche Nachteile der TKI-Therapie Auftreten von chronischen, niedriggradigen Nebenwirkungen 1,2,3 Beeinträchtigung der Lebensqualität Risiko schlechter Therapieadhärenz mit schlechterem klinischem Ergebnis Mit Alter zunehmende Multimorbidität erfordert Einnahme mehrerer Arzneimittel, mit Risiko von Wechselwirkungen 4,5 Keine TKI während Schwangerschaft oder Stillzeit 6,7 Bei Kindern und Jugendlichen Nachweis von Wachstums- und Entwicklungsstörungen unter Imatinib 8 Lebenslange Therapie der CML 2 inkl. Kostenimplikationen 1. Eliasson L et al., Leuk Res 2011; 35(5): Noens L et al., Blood 2009; 13: Marin DJ et al., Clin Oncol 2010;28: Akker M van den et al., J Clin Epidemiol 1998; 51: Akker M van den et al., Eur J Gen Pract 1996;14: Fachinformation Tasigna Stand: September Novartis Pharma GmbH 7. Fachinformation Glivec Stand: Mai Novartis Pharma GmbH 8. Bansal D et al., Pediatr Blood Cancer 2012; 59(3):

29 Molecular relapse-free survival, % EURO-SKI: Rückfall-freies Überleben (n = 750) Months since discontinuation of TKI Month MolRFS % 95%-CI Events: Molecular relapse n = 348 Death in remission n = 5 For patients who resumed treatment, median time to restart was 4.1 months Longer duration of imatinib-therapy (optimal 5.8 years) correlates to higher probability of relapse-free survival at 6 months. EURO-SKI, European Stop TKI. Richter et al. Haematologica 2016 [abstract S145]

30 EURO-SKI presented by FX Mahon at ASH 2016 Therapiedauer vs. Verlust der MMR nach Absetzen

31 Dauer der MR 4 wichtiger als Therapiedauer 4 years MR 4 duration: Probability = 0.53 (95%-CI: ) 6 years MR 4 duration: Probability = 0.59 (95%-CI: ) MR 4 duration: Odds ratio: 1.13 (95%-CI )

32 Anteil Patienten mit tiefem molekularen Ansprechen (MR 4,5 ), % Fast doppelt so viele Patienten erreichen unter Nilotinib die Voraussetzungen für das Absetzen ,9% 20 21,6% 0 Nilotinib 300 mg BID 6 Jahre nach Studieneintritt Imatinib 400mg QD Diese Patienten erfüllen gemäß dem ENESTfreedom-Protokoll die Voraussetzungen für das Absetzen der Therapie Anhaltendes tiefes molekulares Ansprechen gemäß ENESTfreedom-Definition: 1.Erreichen einer MR 4,5 oder besser in jeder RQ-PCR-Messung nach 2 Jahren unter Nilotinib (Voraussetzung zum Eintritt in die Konsolidierungsphase) 2.Nach Erfüllung der 1. Voraussetzung: Aufrechterhalten des tiefen molekularen Ansprechens für 1 Jahr. Innerhalb dieser Zeit darf in keiner RQ- PCR-Messung ein Ansprechen schlechter als MR 4 erreicht werden ( 2 Bewertungen zwischen MR 4 und MR 4,5 sowie in der letzten Messung ein Ansprechen von MR 4,5 oder besser) Modifiziert nach Hochhaus A, et al. Blood :2781 BID: zweimal täglich; QD: einmal täglich

33 Treatment-Free Survival, % ENESTfreedom: Therapie-freies Überleben Censored observations At risk: Events Time Since TFR, weeks 190:0 165:25 120:70 108:81 90:89 38:91 12:91 1:91 0: % of patients (95% CI, 44.2%-58.9%) remained in TFR after 48 weeks (primary endpoint) Hochhaus et al. Leukemia 2017

34 Patients Who Regained MR 4.5, % Patients Who Regained MMR, % ENESTfreedom: Ansprechen auf erneute TKI-Therapie n % / / of 86 patients (98.8%) regained MMR 12 79/ / / Time Since Re-Start of Treatment, weeks 30 85/ of 86 patients (88.4%) regained MR Time Since Re-Start of Treatment, weeks n % 0/ / / / / / / / / / % of all retreated patients achieved MMR and MR 4.5 by week 7.9 and week 15.0 of treatment reinitiation, respectively Hochhaus et al. Leukemia 2017

35 ENESTfreedom: Wichtige Laborwertveränderungen Konsolidierungsphase (n = 190) TFR-Phase (n = 190) Patienten, n (%) Grad 1/2 Grad 3/4 Grad 1/2 Grad 3/4 Glukose 74 (38,9) 1 (0,5) 36 (18,9) 1 (0,5) ALT 71 (37,4) 0 24 (12,6) 0 AST 30 (15,8) 0 13 (6,8) 0 Bilirubin 54 (28,4) 3 (1,6) 6 (3,2) 0 Lipase 51 (26,8) 6 (3,2) 19 (10,0) 3 (1,6) Während der Konsolidierungs- und TFR-Phase wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich hämatologischer Parameter beobachtet. ALT = Alanin Aminotransferase; AST = Aspartat Aminotransferase. Hochhaus A, et al. J Clin Oncol 2016; 34; [abstract 7001]

36 Muskuloskelettale Schmerzen und andere klinisch wichtige AE-Gruppen (alle Grade) a,b Patienten, n (%) Konsolidierungs- Phase (n = 100) Erste 48 Wochen (n = 100) TFR-Phase Zweite 48 Wochen (n = 100) Muskuloskelettale Schmerzen 17 (17,0) 34 (34,0) 9 (9,0) Flüssigkeitsretention 3 (3,0) 4 (4,0) 4 (4,0) Ödeme und andere Flüssigkeitsretentionen 2 (2,0) 3 (3,0) 4 (4,0) schwerwiegend 1 (1,0) 1 (1,0) 0 Hepatotoxizität 2 (2,0) 2 (2,0) 0 Herzversagen 0 1 (1,0) 0 Hautausschlag 5 (5,0) 1 (1,0) 1 (1,0) Knochenmarkshemmung (Thrombozytopenie) 1 (1,0) 0 0 Pankreatitis 1 (1,0) 0 0 Signifikante Blutungen (1,0) Gastrointestinale Blutungen (1,0) TFR: therapiefreie Remission, UE: unerwünschte Ereignisse. a Bei Patienten die länger als 48 Wochen in TFR blieben (n = 100); b Jede Gruppe unerwünschter Ereignisse beinhaltet eine Reihe vordefinierter unerwünschter Ereignisse. Die berichtete Häufigkeit beinhaltet alle Patienten mit einem oder mehr unerwünschten Ereignissen Ross DM, et al. Durable treatment-free remission following frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTfreedom 96-week update. Posterpräsentation beim 22nd EHA Congress, , Madrid, Spanien

37 Empfehlungen zum Absetzen 2017 Mehr Patienten die Voraussetzungen zum Absetzen ermöglichen (z.b. durch TKI der 2. Generation) Einschluss von Patienten in klinische Studien, wenn möglich Nur Patienten in der chronischen Phase ohne Therapieversagen (ELN-Kriterien) sollten berücksichtigt werden. Identifizierung der BCR-ABL-Transkripte zum Zeitpunkt der Diagnose, um falsch negative PCR-Resultate im Follow-up zu vermeiden Das Erreichen eines anhaltenden tiefen Ansprechens (mindestens MR 4 ) ist vor dem Absetzen der Therapie erforderlich. Monitoring der Patienten mit standardisierten molekularbiologischen Methoden entsprechend IS Saußele et al. Leukemia. 2016;30:

38 CML-Studie V (TKI + Interferon trial initiated by the GERman CML Study Group) Therapie 36 Monate Absetzen der Therapie Nilotinib 2x300mg/d Nilotinib weiter --- R Bestätigte MMR nach 18 Monaten MR 4 über 12 Monate Nilotinib 2x300mg/d PEG-IFNa2b 30-50mg/W. PEG-IFNa2b 50mg/W. --- Optimierte Induktion, deeskalierte Erhaltung, 717 rekrutierte Patienten, 111 Zentren in D, CH, CZ Absetzen (Heilung?)

39 Erhöhung der BCR-ABL-Spezifität durch neuen Wirkmechanismus: Allosterische Hemmung mit Asciminib (ABL001) BCR-ABL1 Protein Nilotinib (ATP site) T ABL001 (myristoyl site) Wylie et al. Nature. 2017;543:733-7

40 Nilotinib vs. Asciminib: Erworbene Resistenz der Bindungsstellen Fold reduction in cell potency (Ba/F3) due to presence of BCR-ABL mutations Nilotinib ABL001 WT 1 1 A337V P465S V468F Myristoylsite WT 1 1 T315I > E255K E255V Y253H F359V Q252H G250H 7 2 E459K 4 7 ATP-site Ottmann et al. ASH 2015, Abstract #138

41 ABL001X2101: Multizentrische Phase-1-Studie Dose Escalation Bayesian Logistic Regression CML completed ABL001, po, BID MTD RDE Dose Expansion ongoing CML (20 mg, 40 mg) T315I/complex mutations (150 mg) Dose Escalation CML ABL001, po, QD MTD RDE Dose Expansion CML Dose Escalation Ph+ ALL/CML-BP MTD RDE Dose Expansion Ph+ ALL/CML-BP Primäres Ziel: MTD Sekundäre Ziele: Sicherheit, Tolerabilität, Response, Pharmakodynamik, Pharmakokinetik Combo Dose Escalation CML ABL001+nilotinib Combo Dose Escalation CML ABL001+imatinib MTD RDE MTD RDE Expansion Expansion Combo Dose Escalation CML ABL001+dasatinib MTD RDE Expansion Hughes et al., ASH 2016, #625

42 Aktionsbereiche der CML-Allianz Zugang zu klinischen Studien Information und Weiterbildung Labordiagnostik Aktivitäten der Patientenvertreter

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