Einführung in die funktionelle Bildgebung II Thomas Goschke

Transkript

1 Vorlesung Kognitive Neurowissenschaft WS 2014/15 Einführung in die funktionelle Bildgebung II Thomas Goschke 1

2 2 Analyse von Bildgebungsstudien

3 3

4 4 Vorverarbeitung (pre-processing)

5 7

6 Allgemeines lineares Modell Designmatrix (Regressoren) Beta-Gewichte Fehlerterm 8

7 General Linear Model Multiple Regression Multiple Regression modelliert lineare Zusammenhänge mehrerer unabhängiger Variable, X1, X2, X3 Xn, mit einer abhängigen Variable, Y: Y = β 1 X 1 + β 2 X β L X L + ε Die β-gewichte spiegeln die Größe des Einflusses jeder unabhängigen Variable, X, auf den Wert der abhängigen Variable, Y. β-gewichte werden so bestimmt, dass der Fehlerterm ε (= Differenz der vorhergesagten und erhobenen Daten) minimiert wird ε = Fehlerterm (lt. Annahme normalverteilt)

8 General Linear Model Allgemeines Lineares Modell (GLM) GLM ist eine Erweiterung der multiplen Regression, bei der mehrere abhängige Variablen, Y, analysiert werden : Y 1 = X 11 β 1 + +X 1l β l + + X 1L β L + ε 1 Y j = X j1 β 1 + +X jl β l + + X jl β L + ε j Y J = X J1 β 1 + +X Jl β l + + X JL β L + ε J

9 Allgemeines Lineares Modell für die Analyse von fmrt-daten L Regressoren Y 1 Y 2 X 11 X 1l X 1L X 21 X 2l X 2L β 1 β 2 ε 1 ε 2... = Y J X J1 X Jl X JL β L ε J J Zeitpunkte (Scans) J Zeitpunkte (Scans) L Regressoren J Zeitpunkte (Scans) Y = X * β + ε BOLD-Zeitreihe Designmatrix Parameter Fehlerterm

10 Ein simples fmrt-experiment Passives Lesen von Wörtern vs. Baseline 7 Zyklen Baseline- Lesen Blocks zu je 6 Scans (TR = 7 sec) Gibt es einen signifikanten Unterschied in der BOLD-Response zwischen Lesen und Baseline? Folgende Folien z.t. adaptiert vom SPM Kurs 2014 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging)

11 Error Regressionsmodell für einen Voxel mit einem Regressor Zeit = 1 + x 1 e y x1 1 e

12 General Linear GLM Model mit and mehreren fmri Regressoren Y = X. β + ε 1 p p β1 β2... βp 1 1 N N Neutral Gesichte Ängstliche Gesichter N BOLD-Zeitreihe Design matrix Parameter Fehlerterm

13 GLM mit mehreren Regressoren 1 p Regressoren 1 1 y X e y = X p + e N Scans N N BOLD-Zeitreihe Designmatrix -Gewichte Fehler Die Designmatrix enthält die Kodierungen der experimentell kontrollierten und möglicher konfundierter Faktoren

14 Modellierung der Form der BOLD-Response mittels Konvolution (Faltung) Impulse (z.b. Stimuli) Modell der HRF Vorhergesagtes BOLD-Signal = Vorhergesagte BOLD-Response = Inputfunktion Impulse Response Funktion (HRF) f t g( t) f ( ) g( t ) d 0

15 Convolution model of the BOLD response Konvolution der Stimulusfunktion mit einer kanonischen hämodynamischen Response- Funktion (HRF) f t g( t) f ( ) g( t ) d 0

16 First-level und second-level Analyse Run 1 Run 2 Run 1 Run 2 1. Level Proband 1 Proband n 2. level Gruppen

17 Das Problem der multiple Vergleiche: Effekte unterschiedlicher Signifikanzniveaus P < 0.05 (1682 voxels) P < 0.01 (364 voxels) P < (32 voxels) 23 Huettel (2009). Sinauer.

18 Das Problem der multiple Vergleiche: Effekte einer Bonferroni Korrektur von fmrt-daten A B C t = 2.10, p < 0.05 (uncorrected) t = 3.60, p < (uncorrected) t = 7.15, p < 0.05, Bonferroni Corrected (Anm: Für fmrt-daten gibt es bessere, aber komplexere Methoden zur Behandlung des Problems der multiplen Vergleiche VL Neuroimaging) 24 Huettel (2009). Sinauer.

19 Regions-of-interest Analysen Es werden nicht alle Voxel des gesamten Gehirns analysiert Analysen werden auf bestimmte Regionen eingeschränkt, die aufgrund früherer Befunde oder theoretischer Annahmen als relevant für die untersuchte kognitive Funktion betrachtet werden Vorteil: verringert das Problem der multiplen Tests Probleme: Auswahl der Regionen muss a priori erfolgen setzt Wissen darüber voraus, welches die vermutlich relevanten Regionen sind Andere relevante Regionen werden u.u. nicht entdeckt 25

20 Konvergenz durch Meta-Analysen Qualitative Meta-Analyse Vergleich der berichteten Aktivierungen für eine bestimmte kognitive Leistung aus verschiedenen Studien (im Beispiel: Verarbeitung von Gesichtern) Quantitative Meta-Analyse Kombination der Aktivierungskarten aus vielen Studien, in denen eine bestimmte kognitive Funktion untersucht wurde (im Beispiel: Entscheiden) 27

21 Von anatomischen Karten zur dynamischen Interaktion funktioneller Systeme 29

22 Funktionale Spezialisierung vs. Funktionale Integration Funktionale Segregation Wo sind regional lokalisierte Reaktionen auf einen Reiz / welche Hirnregionen werden in einer Aufgabe aktiviert? Univariate Analyse regional spezifischer Effekte Funktionale Integration Wie beeinflusst eine Region andere Regionen? (funktionale Kopplung & Interaktion) Wie wird die Interaktion zwischen Regionen durch experimentelle Faktoren (z.b. Variation der Aufmerksamkeit) beeinflusst? Analyse funktionaler und effektiver Konnektivität Experim. Bedingungsmanipulation 30

23 Funktionale Spezialisierung vs. Funktionale Integration Ko-Aktivationsmuster von Hirnregionen Modelle der Interaktion zwischen Regionen 31

24 Strukturelle, funktionelle und effektive Konnektivität Strukturelle Konnektivität) = Anatomische (axonale) Verbindungen Funktionelle Konnektivität = statistische Abhängigkeiten zwischen fmrt-zeitreihen in verschiedenen Hirnregionen Effektive Konnektivität = gerichteter Einfluss von einer auf eine andere Neuronenpopulation 33

25 Funktionelle Konnektivität Statistische Abhängigkeit (z.b. Korrelation) zwischen räumlich getrennten neurophysiologischen Ereignissen (Friston 1994) Ansatz zur Beschreibung funktionaler Interaktionen ohne Annahme über zugrunde liegende Mechanismen Verschiedene Methoden: Korrelation Principle component analysis (PCA) Independent component analysis (ICA) 37

26 Seed-voxel correlation analyses Theorie- oder hypothesengeleitete Auswahl eines Seed-Voxels Extraktion der Referenz-Zeitreihe Korrelation mit Zeitreihen aller anderen Voxel im Gehirn Seed voxel 38

27 Resting state connectivity Probanden sollen im Scanner mit geschlossenen Augen an nichts besonderes denken Wahl eines Seed-Voxels Ermittlung der Korrelation zwischen der BOLD- Zeitreihe mit der in Voxeln anderer Regionen Hohe Korrelation = hohes Mass an funktionaler Konnektivität Konnektivitätskarte, die alle Regionen mit hoher funktionaler Konnektivität zeigt mit der Seed-Region zeigt 39 van den Heuvel & Hulshoff (2010).

28 Resting-state networks Evidenz für funktional verbundene Resting-State-Netzwerke Z.B. default mode network (precuneus, medial frontal & inferior parietal cortex, medial temporal lobe) 40 (a) Biswal et al. (1995), (b) Beckmann et al. (2005), (c) De Luca et al. (2006), (d) Damoiseaux et al. (2006), (e) Salvador et al. (2005a), and (f) Van den Heuvel et al. (2008a).

29 Modeling functional brain networks Functionale Konnektivität kann als Graph dargestellt werden Kanten repräsentieren funktionale Verbindungen zwischen Knoten In Resting-State fmrt-studien wird Konnektivität aus Korrelationen zwischen den fmrt-zeitreihen in veschiedenen Regonen abgeleitet Funktionale Konnektivität zwischen vielen Paaren von Knoten Konnektivitätsmatrix Konnektionen, deren Stärke bestimmte Schwelle übersteigt Funktionale Konnektivitätskarte Funktionale Bedeutung von Resting- State-Konnektivität ist nicht völlig geklärt 41 van den Heuvel & Hulshoff (2010). Europ. Neuropsychopharmac.

30 44 Einige Beispiele für Analysen von Large-scale brain systems

31 Three core neurocognitive networks Central executive network Dorsolateral PFC; posterior parietal cortex (PPC) Working memory, cognitive control, executive attention Salience network Insular cortex, dorsal anterior cingulate cortex (dac) Connectivity with subcortical and limbic structures involved in reward and motivation Detection of salient external and internal events. Default mode network 46 Posterior cingulate corrtex (PCC), medial PFC Self-referential mental activity Menon (2011). Trends in Cognitive Sciences, 15

32 Frontoparietal functional connectivity deficits in patients with schizophrenia Patients showed functional connectivity deficits in a large-scale network of brain regions, in particular frontal cortex and posterior regions. 49

33 Genetic Variation Affects Risk for Psychopathology by Disrupting Cognition-Specific Brain Circuits 51 Buckholtz & Meyer-Lindenberg (2012). Neuron, 74(6),

34 Acute stress and cognitive control Goal-directed (top-down) control in nonstress conditions Habitual (bottom-up) control under acute stress 53 Arnsten (2009). Nat. Rev. Neurosc.

35 Vor- und Nachteile funktionaler Konnektivitätsanalysen Vorteile Gibt wichtige Hinweise auf mögliche funktionale Interaktionen zwischen Hirnregionen Nachteile Keine direkten Rückschlüsse auf die Mechanismen der zugrunde liegenden neuronalen Systeme Modelle der effektiven Konnektivität sind erforderlich, um Annahmen über zugrunde liegende neuronale Interaktionen zu testen 54

36 Einige Ansätze zur Modellierung effektiver Konnektivität Regressionsmodelle (z.b. psycho-physiologische Interaktionsanalyse; PPI) Friston et al Strukturgleichungsmodelle Büchel & Friston 1997; Bullmore et al Dynamic Causal Modelling (DCM) Friston et al. 2003; Stephan et al Zeitreihenmodelle (z.b. Granger causality) Harrison et al. 2003; Goebel et al

37 Psycho-Physiologische Interaktion (PPI) Wenn 2 Regionen interagieren, sollte ihre Aktivierung über die Zeit korreliert sein Wie verändert sich die Ko-Aktivierung von Hirnregionen in Abhängigkeit von experimentellen Bedingungsvariationen (z.b. Aufgabe, mentaler Zustand)? z.b. Fokussierte Aufmerksamkeit z.b. ohne Aufmerksamkeit 56

38 Psycho-physiologische Interaktion (PPI) Design mit einer psychologischen Variable (experimenteller Faktor, z.b. Aufgabe, Stimulus, kognitiver Prozess) einer physiologischen Variable (Hirnaktivierung in einer bestimmten Region) der Interaktion der beiden Variablen Context (Task, mental state etc.) 57 Source (activity in region A) X Response (activity in region B)

39 Ein Beispiel (Friston et al., 1997) Probandin sollte (a) Veränderungen in der Bewegung von Punkten entdecken oder (b) die bewegenden Punkte nur betrachten Wird die funktionale Konnektivität zwischen V1 und V5 durch die Aufmerksamkeitsmanipulation moduliert? Attention Activity in V1 X Activity in V5 58

40 PPI Time course of V1 activity V1 X Attention Attention on/off Friston et al. (1997)

41 Ein Beispiel (Friston et al., 1997) Regression der V5-Aktivität auf die V1-Aktivität zeigt stärkeren Zusammenhhang, wenn die Probandin die Aufmerksamkeit auf die Bewegung der Punkte richtete vs. wenn sie dies nicht tat Attention No attention

42 PPI: Zwei mögliche Interpretationen Wissen über neurobiologische Plausibilität von Interaktionen ist notwendig, um PPI Ergebnisse zu interpretieren Kontext-abhängige Modulation der Konnektivität Aufmerksamkeit moduliert V1-V5 Konnektivität Aktivierungsabhängige Modulation des kontextuellen Einflusses V1 moduliert Einfluss der Aufmerksamkeit auf V5 Activity in V1 Attention Activity in V1 Attention Activity in V5 Activity in V5 62

43 Psychophysiologische Interaktion (PPI): Kausale Interpretation? 63 Doppeldissoziation zwischen Region A und B: Bedingung X Koaktivation von A + C; keine Aktivierung von B Bedingung Y Koaktivation von B + C; keine Aktivierung von A Spricht dafür, dass A und B beide mit C, aber nicht untereinander funktional verbunden sind Dass Aktivierung von C nicht immer Aktivierung von A oder B vorhersagt spricht dafür (aber beweist nicht!), dass Aktivierung von A oder B die Aktivierung von C verursacht Zur Absicherung solcher Schlussfolgerungen ist weitere Evidenz erforderlich (z.b. dass Aktivierung von A und B mit kürzerer Latenz auftritt als die von C)

44 Beispiel für eine psycho-physiologische Interaktion: Kognitive Kontrolle emotionaler Reaktionen Unterdrücken oder Zulassen + 2 s 8 s 20 s 65 Walter, H., von Kalckreuth, A., Schardt, D., Stephan, A., Goschke, T., & Erk, S. (2009). The Temporal Dynamics of Voluntary Emotion Regulation. PLoS ONE

45 Emotionsunterdrückung korreliert mit erhöhter Aktivierung im rechten Frontal- und Parietalkortex Zulass. Zul. Unterdr. Unt. Neg. Neut. Neg. Neut. Zulass. Zul. Unterdr. SX Unt. Neg. Neut. Neg. Neut. PN PX SN SX PN PX SN 66 Walter, H., von Kalckreuth, A., Schardt, D., Stephan, A., Goschke, T., & Erk, S. (2009). The Temporal Dynamics of Voluntary Emotion Regulation. PLoS ONE

46 Willentliche Emotionsunterdrückung korreliert mit reduzierter Aktivierung der Amygdala Zulass. Zul. Unterdr. Unt. Neg. Neut. Neg. Neut. Zulass. Zul. Unterdr. Unt. SX Neg. Neut. Neg. Neut. PN PX SN SX PN PX SN 67 Walter, H., von Kalckreuth, A., Schardt, D., Stephan, A., Goschke, T., & Erk, S. (2009). The Temporal Dynamics of Voluntary Emotion Regulation. PLoS ONE

47 Erhöhte funktionale Koppelung von Amygdala und medialem Präfrontalkortex während willentlicher Regulation negativer Emotionen 68 Walter, von Kalckreuth, Schardt, Stephan, Goschke, & Erk (2009). Unpublished data.

48 Effektive Konnektivität: Weitere Ansätze Strukturgleichungsmodelle Dynamic causal modeling VL Prof. Kiebel 69

49 77 fmrt-adaptation und Neuronale Dekodierung mittels Multi-Voxel-Pattern-Analyse

50 Grenzen der traditionellen Subtraktionslogik Mentale Inhalte werden vermutlich als neuronale Aktivitätsmuster repräsentiert Es gibt Evidenz, dass einzelne Neurone im medialen Temporallappen selektiv auf unterschiedliche Ansichten des gleichen Gesichts reagieren Jennifer Aniston neuron in human medial temporal lobe? Quiroga et al., (2005) Invariant visual representation by single neurons in the human brain. Nature

51 79 A single unit in the left posterior hippocampus activated exclusively by different views of the actress Jennifer Aniston

52 80 A single unit in the right NTERIOR anterior hippocampus activated exclusively by different views of the actress Halle Berry

53 Firing Rate Firing Rate Firing Rate Activation Grenzen der traditionellen Subtraktionslogik fmri Auflösung ist ca. 3 x 3 x 3 mm, d.h. jeder Voxel kann Millionen von Neuronen enthalten. Betrachten wir nur drei Neuronen. Neuron 1 likes Jennifer Aniston Neuron 2 likes Julia Roberts Neuron 3 likes Brad Pitt Obwohl es Neuronen gibt, die selektiv auf bestimmte Reize reagieren, zeigt die Population als Ganzes keine Präferenz Adapted from J. Culham

54 Activation fmrt Adaptation Wird der gleiche Reiz wiederholt dargeboten, ist das fmrt-signal bei der zweiten Darbietung reduziert Hypothetische Aktivität in Gesichter-Selektiver Region (FFA) Keine Wiederholung Wiederholung Zeit Adapted from J. Culham

55 Verschiedene Reize fmri Adaptation Gleiche Reize msec Adapted from J. Culham

56 Repetition suppression and fmri adaptation Wenn verschiedene Reize unterschiedliche Neuronen-Populationen in der gleichen Hirnregion aktivieren, kann dies in Standard-fMRT-Experimenten nicht entdeckt werden Wiederholte Darbietung eines Reizes reduzierte neuronale Aktivierung (fmri adaptation) 84

57 Activation Repetition suppression and fmri adaptation Methode kann genutzt werden, um die Selektivät bestimmter Hirnregionen für bestimmte Reizdimensionen zu ermitteln Z.B. Adaptiert fmri-signal, wenn das gleiche Objekt in unterschiedlicher Orientierung dargeboten wird Region verarbeitet abstrakte (blickwinkelinvariante) Objektrepräsentationen Keine Adaptation Blickwinkelabhängigkeit: Region kodiert Gesicht als verschieden wenn Blickwinkel sich ändert Adaptation Blickwinkelinvarianz: Region kodiert Gesicht als identisch trotz Wechsel des Blickwinkels Time 85

58 Theoretische Modelle der fmrt Adaptation 86 Grill-Spector, Henson & Martin, 2006, TICS

59 Multivoxel Pattern Analyses Kann man aus neuronalen Aktivierungsmuster erschließen, was eine Person denkt?

60 Multi-Voxel-Aktivierungsmuster 3 mm 3 mm 3 mm low activity high activity Moderne Scanner können ~150,000 Voxel in 2 sec scannen

61 Information in Multi-Voxel-Mustern? 3 mm Reiz 1 (z.b. Haus) L R Reiz 2 (z.b. Gesicht) 3 mm 3 mm

62 Standard Analyse Reiz 1 Reiz 2 trial 1 trial 1 Aktivität einzelner Voxel trial 2 trial 2 trial 3 trial 3 Mittlere summierte Aktivation

63 Multi-voxel pattern analysis (MVPA) Stimulus 1 Stimulus 2 trial 1 trial 1 Training Trials trial 2 trial 2 trial 3 trial 3 Test Trials (not in training set) Kann Algorithmus überzufällig korrekt erraten, zu welchem Trial- Typ ein Testmuster gehört? Adapted from J. Culham

64 Decoding visual object perception from fmri responses 93 Haynes, J. D., & Rees, G. (2006). Decoding mental states from brain activity in humans. Nature Reviews Neuroscience, 7(7),

65 Decoding visual object perception from fmri responses 94 Haxby et al., 2001, Science

66 Decoding visual object perception from fmri responses 95 Haynes, J. D., & Rees, G. (2006). Decoding mental states from brain activity in humans. Nature Reviews Neuroscience, 7(7),

67 Multi-Voxel-Pattern-Analyse Aktivitätsmuster in einer Menge von Voxeln wird als Vektor kodiert Annahme: Verschiedene Muster-Vektoren spiegeln unterschiedliche mentale Zustände (z.b. Vorstellung verschiedener Objekte; verschiedene Handlungsabsichten etc.). 97 Haynes, J. D., & Rees, G. (2006). Decoding mental states from brain activity in humans. Nature Reviews Neuroscience, 7(7),

68 100 Multi-Voxel-Pattern-Analyse

69 Multi-Voxel-Pattern-Analyse Kategorie 1 (z.b. Gebäude) Kategorie 2 (z.b. Gesichter) Voxel 1 Voxel 2 Voxel 3 Voxel 4 Voxel 5 Voxel 1 Voxel 2 Voxel 3 Voxel 4 Voxel 5 S1 S2 S3 S4 S5 S1 S2 S3 S4 S

70 Multi-Voxel-Pattern-Analyse Each pattern vector = point in N-dimensional space (Example: 2 dimensions; 2 conditions [red, blue] A classifier is trained to discriminate pattern vectors from different conditions Responses from two conditions (red vs. blue) are separable within individual voxels Conditions are not separable in single voxels because distributions overlap. Conditions can be separated by a linear decision boundary when taking into account both voxels. A linear decision boundary is not sufficient and a curved decision boundary is required (nonlinear classifier). 105 Haynes, J. D., & Rees, G. (2006). Nature Reviews Neuroscience, 7(7),

71 Dekodierung von einfachen selbstgewählten Absichten (Haynes et al., 2007) Probanden sollten entscheiden, ob sie zwei Zahlen addieren oder subtrahieren wollen und die Absicht bis zum Erscheinen von zwei Zahlen aufrechterhalten Aus Aktivierungsmustern im medialen präfrontalen Kortex während der Delay-Phase sagten konnte mit 70% Korrektheit die Absicht der Probanden dekodiert werden

72 Fazit: Einige zu beachtende methodische Aspekte Theoretische begründete Wahl der Baseline und Experimentalbedingungen Grenzen der Subtraktionsmethode u.u. Verletzung der pure insertion Annahme Faktorielle Designs und Interaktionsanalysen Zeitliche Auflösung und Anforderungen unterschiedlicher Designs (z.b. Trialsequenzen und zeitliches Jittering in ereigniskorrelierten Designs) Qualitätskontrollen (Vorverarbeitung, Artefaktkorrektur etc.) Gruppenanalysen Jedes Gehirn unterscheidet sich anatomisch (Wie bestimmt man, ob Aktivierung in zwei Gehirnen in der gleichen Region lokalisiert ist?) Problem der multiplen Testung / whole brain analyses oder regions of interest Ansatz? Von funktionaler Konnektivität zu kausalen Modellen der zugrunde liegenden Mechanismen? 114

73 116 Appendix: Vor- und Nachteile verschiedener Methoden

74 117 Vergleich verschiedener Bildgebungsmethoden

75 118 Vergleich verschiedener Bildgebungsmethoden

76 119 Vergleich verschiedener Bildgebungsmethoden

77 120 Vergleich verschiedener Bildgebungsmethoden