Impfstoffe gegen Neue Influenza A(H1N1) - Fachinformation für Ärzte

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1 Impfstoffe gegen Neue Influenza A(H1N1) - Fachinformation für Ärzte I Hintergrundinformation zu pandemischen Impfstoffen Vom saisonalen Impfstoff zum pandemischen Impfstoff Saisonale Influenzaimpfstoffe sind Spalt- oder Untereinheitenimpfstoffe; Ganzvirusimpfstoffe nicht mehr gebräuchlich Produkteigenschaften der saisonalen Influenzaimpfstoffe Relativ geringe Immunogenität Effektivität der jährlichen Impfung abhängig von Restimmunität Einzeldosis nicht ausreichend für Grundimmunisierung Impfschema zur Grundimmunisierung immunologisch naiver Personen unbekannt vermutlich 3 oder 4 Dosen notwendig nicht geeignet als Pandemieimpfstoffe Zulassungsverfahren für pandemische Impfstoffe Mock up-verfahren: Pandemischer Musterimpfstoff (A/H5N1) mit späterer Stammanpassung (A/H1N1) Beschleunigtes Zulassungsverfahren für neue Impfstoffe: Kontinuierliche Einreichung der Daten Beschleunigtes Verfahren auf der Grundlage einer bestehenden Zulassung für saisonale Impfstoffe Anforderungen an pandemische Impfstoffe Impfschema angepasst an Pandemiesituation Nicht mehr als zwei Teildosen Eindeutiger prime-boost -Effekt Schnelle und flexible Immunisierungsschemata z.b. 0/10 Tage bzw. 0/60 Tage Persistenz der Immunantwort und Auffrischbarkeit Immunologische Akzeptanzkriterien (EMEA) Jahre >60 Jahre Seroprotektionsrate * 70 % 60 % GMT Anstieg ** Signifikanter Titeranstieg *** 40 % 30 % ** Verhältnis des Geometrischen Mittleren Titers (GMT) nach und vor der Impfung *** HI-Titeranstieg von 0 auf 1:40 oder vierfacher Titeranstieg Die Zulassung pandemischer Impfstoffe erfolgt wie auch bei saisonalen Impfstoffen auf der Grundlage umfangreicher Daten zu Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit. Die rasche Zulassung der Impfstoffe gegen das pandemische Influenzavirus A(H1N1) ist möglich durch eine Anpassungszulassung von H5N1-Musterimpfstoffen bzw. das kontinuierliche Einreichen und Prüfen von Daten.

2 - 2 - II Aktueller Stand zur Zulassung pandemischer Impfstoffe durch die Europäische Arzneimittelbehörde (EMEA) und auf nationaler Ebene durch das Paul Ehrlich Institut (PEI) Zugelassene pandemische Influenzaimpfstoffe (EMEA) Celvapan Daronrix Focetria Pandemischer Influenza-impfstoff (H5N1 Ganzvirus, angezogen auf Varozellen, inaktiviert inaktiviertes Ganzvirusantigen A/VietNam/1194/ 2004 (H5N1) inaktiviertes Virus-Oberflächenantigen A/VietNam/1194/2004 (H5N1) Bezeichnung Stoff- oder Indikationsgruppe Zulassungsinhaber Impfstoffart Zulassung Musterimpfstoff Zulassung A/H1N1v Baxter AG Mono GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Novartis Vaccines and Diagnostics Mono Mono Zulassungsverfahren national CELTURA (Novartis) Pandemischer Influenza-Impfstoff (A/H1N1) Inaktiviertes Virus-Oberflächenantigen, Produktion auf MDCK-Zellen Adjuvantiert mit MF59 Pandemischer Influenza-impfstoff, Spaltvirus, inaktiviert, adjuvantiert; A/VietNam/1194/2004 (H5N1) GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Mono III Versorgung mit pandemischem Impfstoff in Deutschland Impfkonzept des Nationalen Pandemieplans Vollversorgung der Bevölkerung mit Impfstoff gegen das pandemische Virus (Zweifachimpfung) Vorverträge mit den Impfstoffherstellern, die in Deutschland produzieren (GSK, Novartis) Zulassungsverfahren über Anpassungszulassung von Musterimpfstoffen (Mock-up Verfahren) Versorgung mit Influenza-Impfstoff A/H1N1 in Deutschland Beschluss der GMK über Beschaffung von 50 Mio Impfdosen Option für die Beschaffung von Celtura wird zunächst nicht genutzt Alle Imfpstoffhersteller weltweit haben ihre Produktion an pandemischen Impfstoffen an Staaten verkauft. Entsprechende Vereinbarungen wurden vielfach im Rahmen der nationalen Pandemiepläne bereits im Vorfeld des aktuellen Geschehens abgeschlossen. Die Impfstoffe sind daher nicht frei auf dem Markt erhältlich. Basis für die Impfstoff-Beschaffung in Deutschland ist das Impfkonzept des Nationalen Pandemieplans. Durch Beschluss der Gesundheitsministerkonferenz wurden durch die Länder 50 Millionen Impfdosen von Glaxo Smith Kline beschafft. Aufgrund der begrenzten Produktionskapazitäten wird der Impfstoff über ca. 16 Wochen in Teillieferungen ausgeliefert. Die Bundeswehr hat aufgrund entsprechender Vorvereinbarungen den Ganzvirusimpfstoff Celvapan von Baxter beschafft.

3 - 3 - IV Zusammensetzung des Impfstoffs, GSK Influenza-Spaltvirus, inaktiviert Antigen A/California/7/2009 (H1N1)v-like strain 3,75 µg Hämagglutinin Adjuvans AS03 Squalen (10,69 mg) Tocopherol (11,86 mg) Polysorbat (4,86 mg) Thiomersal (5 µg) Durch den Zusatz des Adjuvans AS03 ist es möglich, mit der sehr geringen Antigenmenge von 3,75 µg eine hohe Wirksamkeit zu erreichen. Zudem haben Studien mit dem H5N3- Musterimpstoff gezeigt, dass ein solcher adjuvantierter Impfstoff auch gegen Driftvarianten des Virus schützt. AS03 ähnelt in seiner Zusammensetzung dem Adjuvans MF59 von Novartis, das seit Jahren in dem saisonalen Impfstoff Fluad eingesetzt wird. Von Fluad wurden insgesamt ca. 40 Millionen Impfdosen verimpft. V Daten zur Wirksamkeit von H5N1 - Musterimpfstoff Immunantwort gesunde Personen 18 bis 60 Jahre H1N1 - Immunantwort gesunde Personen 18 bis 60 Jahre, vorläufige Formulierung (5,25 µg Hämagglutinin) 21 Tage nach der 1. Impfung (N = 925) 21 Tage nach der 2. Impfung (N = 924) Seroprotektionsrate * 44,5 % 94,3 % Serokonversionsrate ** 42,5 % 93,7 % Serokonversionsfaktor *** 4,1 39,8 21 Tage nach der 1. Impfung (N = 62) Seroprotektionsrate * 98,4 % Serokonversionsrate ** 98,4 % Serokonversionsfaktor *** 41,4

4 - 4 - H5N1 - Musterimpfstoff Immunantwort Ältere (über 60 Jahre) Jahre (N = 91) Tag 42 bei 2 Impfungen Jahre (N = 48) > 80 Jahre (N = 13) Seroprotektionsrate * 84,6 % 87,5 % 61,5 % Serokonversionsrate ** 74,7 % 77,1 % 38,5 % Serokonversionsfaktor *** 11,8 13,7 3,8 Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen Kinder und Jugendliche Jahre Studien mit H1N1v-Impfstoff werden derzeit durchgeführt Kinder 3 9 Jahre Daten zu H5N1-Musterimpfstoff liegen vor Kinder 6 Monate bis 3 Jahre Studien mit H1N1v-Impfstoff werden derzeit durchgeführt Säuglinge unter 6 Monaten Impfung nicht empfohlen H5N1 - Musterimpfstoff Immunantwort Kinder (3 bis 9 Jahre) - halbe Erwachsenendosierung und zwei Impfdosen Tag 42 (N = 49) 3-5 Jahre 6 bis 9 Jahre Tag 180 (N = 50) Tag 42 (N = 43) Tag 180 (N = 44) Seroprotektionsrate * 95,9 % 56,0 % 100 % 63,6 % Serokonversionsrate ** 95,9 % 56,0 % 100 % 61,0 % Serokonversionsfaktor *** 78,5 5,9 108,1 6,1 Bedeutung eines HI-Titers von 1:40 bei Kindern nicht bekannt VI Daten zur Verträglichkeit von - Nebenwirkungen: Spezifische Erkrankungen Erwachsene (N = ca. 5000) Sehr häufig ( 1/10) Kopfschmerzen Arthralgie, Myalgie Häufig ( 1/100 bis < 1/10) Lymphadenopathie Hautblutungen an der Injektionsstelle Gelegentlich ( 1/1000 bis < 1/100) Schlaflosigkeit Parästhesie, Benommenheit, Schwindel Gastrointestinale Symptome Juckreiz, Hautausschlag - Nebenwirkungen: Allgemeine Erkrankungen und Lokalreaktionen, Erwachsene (N = ca. 5000) Sehr häufig ( 1/10) Verhärtung, Schwellung, Schmerzen und Rötung an der Injektionsstelle, Fieber Mattigkeit Häufig ( 1/100 bis < 1/10) Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung, Reaktionen an der Injektionsstelle (z.b. Wärme und Juckreiz) Gelegentlich ( 1/1000 bis < 1/100) Unwohlsein

5 Nebenwirkungen: Kinder im Alter von 3 bis 9 Jahren Gefahr des Auftretens eines Guillain-Barré- Syndroms 3-5 Jahre 6-9 Jahre Verhärtung 9,9 % 12,0 % Schmerzen 48,5 % 68,0 % Rötung 10,9 % 13,0 % Schwellung 11,9 % 14,0 % Fieber (> 38 C) 2,0 % 2,0 % Fieber (> 39 C) - Häufigkeit pro Dosis - Häufigkeit pro Person 2,0 % 3,9 % 0 % 0 % Schläfrigkeit 7,9 % NA Reizbarkeit 7,9 % NA Appetitlosigkeit 6,9 % NA Schüttelfrost 1,0 % 4,0 % Hinweise auf erhöhtes Risiko für GBS 1976 in USA bei Schweinegrippe-Impfstoff 4,9 11,7 zusätzliche Fälle/ 1 Mio Impflinge bei Erwachsenen kein erhöhtes Risiko bei Kindern Ursache unklar Studien zu saisonalen Impfstoffen zeigten allenfalls ein sehr geringes Risiko für GBS geringfügig erhöhtes Risiko in 2 Studien Bewertung der STIKO: Nutzen der Impfung ist höher zu bewerten NA = nicht verfügbar Thiomersal Neurotoxizität bei Kindern Epidemiologische Daten sprechen gegen einen Zusammenhang zwischen Thiomersal in Impfstoffen und Autismus Thiomersal Exposition in der Schwangerschaft Provisorischer TDI durch Fisch 1,6 µg/kg KG gilt auch für Schangere Risiko von Überempfindlichkeit Prävalenz der Thiomersal-Sensibilisierung 1-5 % Nach Impfung bei 90 % der Sensibilisierten keine Reaktion Der Nutzen der Impfung wird gegenüber dem toxikologischen Risiko der geringen Dosis als deutlich höher eingestuft VII Dosierungsempfehlung zu Dosierungsempfehlung Erwachsene Jahre sowie Kinder und Jugendliche Jahre Eine Dosis von 0,5 ml Bezüglich 2. Impfdosis weitere Daten abwarten Kinder 3 9 Jahre sowie Kinder 6 Monate bis 3 Jahre Eine Dosis von 0,25 ml 2. Impfdosis im Abstand von mindestens 3 Wochen Ältere (über 60 Jahre) Eine Dosis von 0,5 ml 2. Impfdosis im Abstand von mindestens 3 Wochen

6 - 6 - VIII Spezielle Aspekte der Impfung gegen Neue Influenza A(H1N1) - Schwangere Pandemieimpfstoffe in der Schwangerschaft Adjuvantierte Impfstoffe In Europa aus ethischen Gründen keine Studien an Schwangeren Aus präklinischen und klinischen Studien keine Hinweise auf embryo- oder fetotoxische Effekte Stellungnahme RKI und PEI ( ): Anhand der Analyse der vorliegenden Daten ergibt sich keine unmittelbar erkennbare Gefährdung der Schwangeren Nicht-adjuvantierte Ganzvirusimpfstoffe Bei frühen Impfstoffen (1945) hohe Rate von Lokalreaktionen und Fieber sowie Fieberkrämpfen bei Kindern; daher Umstellung auf weniger reaktogene Spalt- und Untereinheiten-Impfstoffe Anwendungsbeobachtung bei Schwangeren zeigte keine Auffälligkeiten bezüglich der Entwicklung der Kinder Datenlage insgesamt dünn Nicht-adjuvantierte Spalt- und Untereinheiten-Impfstoffe Immunogenität? Impfung von Schwangeren Empfehlung der STIKO Indikationsimpfung für Schwangere (vorzugsweise ab dem zweiten Trimenon und Wöchnerinnen Bis zum Vorliegen weiterer Daten zur Sicherheit der adjuvantierten pandemischen Impfstoffe sollte die Impfung mit nicht-adjuvantierten Spaltimpfstoffen erfolgen Empfehlung des PEI und RKI zur Anwendung von in der Schwangerschaft Im Rahmen einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Analyse kann die Anwendung von auch bei Schwangeren sinnvoll sein Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgt auf der Basis der epidemiologischen Entwicklung der Neuen Influenza A(H1N1) innerhalb der nächsten Wochen sowie des individuellen Risikos einer Schwangeren durch eine vorbestehende Grunderkrankung oder ein mögliches erhöhtes Infektionsrisiko (weitere Kinder im Haushalt, berufliche Exposition) Anwendung von in der Schwangerschaft durch Zulassung abgedeckt - Gleichzeitige Verabreichung von saisonalem und pandemischem Impfstoff Saisonale und pandemische Impfung gleichzeitig oder zeitversetzt? Fachliche Einschätzung Nach fachlicher Einschätzung des Paul-Ehrlich-Instituts kann der adjuvantierte pandemische Impfstoff mit der saisonalen Impfung gemeinsam verabreicht werden Zuordnung von Nebenwirkungen Eine differenzierte Zuordnung eventueller unerwünschter Wirkungen zu einem Impfstoff ist nur durch zeitversetztes Impfen beider Influenza-Impfstoffe möglich Für die differenzierte Erfassung von Nebenwirkungen sollte ein Mindestabstand von 2 Wochen eingehalten werden - Weitere Fachinformationen Ausführliche Fachinformationen zu den auf europäischer Ebene zugelassenen Impfstoffen: Merkmale des Arzneimittels in deutscher Sprache: Fachliche Stellungnahmen des Paul-Ehrlich-Instituts zu einzelnen Fragen z. B. Impfung in der Schwangerschaft: nnn=true STIKO-Empfehlung: 09,templateId=raw,propert y=publicationfile.pdf/41_09.pdf