Insulintherapie beim Diabetes mellitus Typ 2 1

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1 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2005;5: Insulintherapie beim Diabetes mellitus Typ 2 1 Andrea Lanker a, Bruno Müller b, Peter Wiesli c a Klinik für Allgemeine Innere Medizin KAIM, Inselspital Bern b Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie, Inselspital Bern c Medizinische Klinik, Kantonsspital Frauenfeld Insulintherapie beim Diabetes mellitus Typ 2 Quintessenz Im fortgeschrittenen Diabetesstadium kann eine Verbesserung der Diabeteseinstellung wegen der Betazelldysfunktion oft nur mittels Insulinbehandlung erreicht werden. Die Insulintherapie beim Typ-2-Diabetiker ist indiziert, sobald das Hb-A 1c trotz geänderten Lebensstils und der konsequenten Einnahme von oralen Antidiabetika (OAD) über 7,5% ansteigt. Als primäre Therapiestrategie wird oft eine Kombinationstherapie von OAD und der Injektion eines Verzögerungsinsulins vor der Bettruhe (Bedtime-Insulin-Regime) gewählt. Die intensivierte Insulintherapie (ICT) stellt aber auch beim Diabetes Typ 2 wegen ihrer Überlegenheit die Methode der ersten Wahl dar. Kurzwirksame Analoginsuline werden bevorzugt eingesetzt und haben gegenüber Normalinsulin den Vorteil, dass weniger Hypoglykämien auftreten und der postprandiale Blutzuckerspiegel besser kontrolliert werden kann. Analogbasisinsuline hingegen gehören heute noch nicht zu den Therapeutika der ersten Wahl, da der diesbezügliche Erfahrungsstand bislang als unzureichend gelten muss. Insulinothérapie du diabète de type 2 Quintessence A un stade avancé du diabète, une amélioration de l équilibre du diabète ne peut souvent être obtenue que par l insulinothérapie, en raison de la dysfonction des cellules bêta. L insulinothérapie chez le diabétique de type 2 est indiquée dès que l Hb-A 1c dépasse 7,5%, malgré l adaptation du mode de vie et la prise correcte d antidiabétiques oraux (ADO). La première stratégie thérapeutique est souvent l association d ADO et l injection d une insuline retard le soir (régime insuline bedtime). L insulinothérapie intensifiée est également la stratégie de première intention dans le diabète de type 2, en raison de sa supériorité. Les insulines analogues à brève durée d action sont utilisées de préférence et présentent l avantage sur les insulines normales de provoquer moins d hypoglycémies et de mieux contrôler les glycémies postprandiales. Les insulines analogues basales par contre ne sont pas encore de première intention vu que les expériences sont limitées. Traduction Dr G.-A. Berger Insulin therapy in type 2 diabetes mellitus Summary In the advanced stage of diabetes insulin therapy is, due to beta-cell dysfunction, the only way of improving diabetes control. In type 2 diabetics insulin therapy is indicated as soon as Hb-A 1c rises above 7,5% despite changed lifestyle and consistently followed a therapy with oral antidiabetic drugs (OAD). A frequently adopted primary therapeutic strategy is a combination of OAD with injection of an intermediate-acting insulin in the evening (bedtime insulin regimen). However, even in type 2 diabetes intensified insulin therapy is the first choice strategy in view of its superior effect. Short-acting analogue insulins are the preferred preparations, and have the advantage over normal insulin that hypoglycaemic episodes are less frequent and postprandial plasma glucose can be better controlled. However, analogue basal insulins, in view of limited experience of their use, are not yet a first choice therapy. Translation R. Turnill, MA 1 Dieser Beitrag ist eine aktualisierte Fassung des Artikels: Wiesli P, Scheidegger K, Spinas GA. Insulintherapie beim Diabetes mellitus Typ 2. Schweiz Med Forum 2001;1: * CME zu diesem Artikel finden Sie auf S oder im Internet unter * Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 1039 ou sur internet sous

2 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2005;5: Einleitung Tabelle 1. Klinische Kriterien für eine Insulintherapie. Durchschnittlich müssen pro Jahr 5% aller von einem Diabetes mellitus Typ 2 betroffenen Patienten auf eine Insulinbehandlung umstellen, da eine kontinuierliche Verschlechterung der Betazellfunktion [1] sowie eine zunehmende Insulinresistenz im Längsverlauf zu einem unbefriedigenden Anstieg der Hb-A 1c-Werte führen. Im fortgeschrittenen Diabetesstadium kann eine Verbesserung der Diabeteseinstellung aufgrund der Betazelldysfunktion oft nur noch mittels einer Insulinbehandlung erreicht werden. Jede Verbesserung des Hb-A 1c um 1% vermag kardiovaskuläre Komplikationen signifikant um 12 bis 43% zu reduzieren, ganz unabhängig davon, ob eine Behandlung mit oralen Antidiabetika (OAD) oder mit Insulin erfolgt [2]. Indikationen für eine Insulintherapie beim Diabetes mellitus Typ 2 Akuterkrankungen mit Diabetesdekompensation (sofern letztere kritisch ist oder den Verlauf der Akuterkrankung in kritischer Weise beeinflusst) intensive medizinische Behandlungsbedürftigkeit [3] grössere Operationen Kontraindikationen für OAD, so dass eine ausreichende Stoffwechselkontrolle ohne Insulin nicht mehr gewährleistet ist (Leberversagen, Nieren- oder Herzinsuffizienz) akuter Myokardinfarkt* Schwangerschaft hochdosierte Glukokortikoidtherapie [4] schmerzhafte periphere Polyneuropathie anabole Indikation (z.b. pankreatogener Diabetes bei zystischer Fibrose, Diabetes bei fortgeschrittenem Malignom) * Nach einem akuten Myokardinfarkt sollte für mindestens drei Monate eine Intensivbehandlung mit Insulin erfolgen, da sich dies möglicherweise positiv auf die Prognose der Patienten auswirkt [5]. In Abhängigkeit von der Stoffwechseleinstellung Bei der Behandlung des Diabetes mellitus wird im allgemeinen ein Hb-A 1c von <7% angestrebt (bzw. ein Hb-A 1c bis zu 1% über dem oberen Normalwert). Eine Insulintherapie ist beim Diabetes Typ 2 aber indiziert, sobald das Hb-A 1c trotz geänderter Lebensgewohnheiten und der konsequenten Einnahme von OAD auf >7,5% ansteigt. In Abhängigkeit vom Alter des Patienten, seinen Ressourcen sowie der Komorbidität kann im Einzelfall ein höherer Hb-A 1c-Wert toleriert werden. Die Insulintherapie ist dabei meistens definitiver Art. Eine passagere Therapie ist prinzipiell dann angezeigt, wenn die Stoffwechsellage klinisch/labormässig vorübergehend dekompensiert und der Patient katabol wird. Klinische Zeichen hierfür sind Müdigkeit, Muskelschwäche und Gewichtsabnahme. Die zeitlich beschränkte Insulintherapie ist zudem dann sinnvoll, wenn es Patienten bei schlechter Diabeteseinstellung nicht gelingt, die notwendigen Veränderungen ihrer Lebensgewohnheiten innerhalb einiger Monate zu realisieren. Die Insulintherapie vermag in solchen Fällen den Circulus vitiosus der «Glukotoxizität» zu durchbrechen. Die Hyperglykämie per se führt zu einer zusätzlichen Verschlechterung der Betazellfunktion sowie zu einer Zunahme der Insulinresistenz. In diesem Sinne verstärkt die Insulintherapie den Druck auf den Patienten, seine Gewohnheiten den Gegebenheiten anzupassen. Es wirkt in aller Regel motivierend, wenn die Insulinbehandlung nach einer Veränderung der Lebensgewohnheiten beendet werden kann. Die konsequent durchgeführte Therapie mit Insulin macht dem Patienten deutlich, dass es sich beim schlecht eingestellten Diabetes um ein ernstzunehmendes Gesundheitsproblem handelt. Der am häufigsten begangene Fehler ist ganz allgemein, dass die Indikation zu einer Insulintherapie zu spät gestellt und eine schlechte Stoffwechsellage über einen zu langen Zeitraum hinweg akzeptiert wird. Unabhängig von der Stoffwechseleinstellung Bei den in Tabelle 1 p zusammengestellten klinischen Befunden ist die Indikation für eine (wenigstens vorübergehende) Insulintherapie gegeben. Einen Sonderfall stellt der unerkannte Diabetes Typ 1 dar. Mindestens 10% aller als Typ-2- Diabetiker klassifizierten Patienten haben in Wirklichkeit einen Diabetes mellitus Typ 1 und sollten mit Insulin behandelt werden. Spricht ein Patient mit einem neu entdeckten Diabetes mellitus Typ 2 nicht oder nur vorübergehend auf diätetische Massnahmen und die Verabreichung von OAD an, muss ein Diabetes Typ 1 in Betracht gezogen werden. Mögliche weitere Hinweise (neben einem für einen Diabetes Typ 2 sehr atypischen Verlauf) sind fehlendes Übergewicht, eine negative Familienanamnese sowie eine labile Stoffwechsellage (stark schwankende Blutzuckerwerte und Neigung zu Hypoglykämien). In Zweifelsfällen empfiehlt sich die Bestimmung von insel- und betazellspezifischen Antikörpern (Inselzellantikörper, Anti-GAD oder Anti-IA2). Wahl der Insulintherapie beim Diabetes mellitus Typ 2 Es herrscht noch heute kein Konsens über die optimale Strategie für eine Insulintherapie beim Diabetes mellitus Typ 2. Jede Insulintherapie sollte den individuellen Bedürfnissen eines Patienten angepasst werden. Aus pragmatischen Gründen beginnt man die Insulintherapie meist in Form einer Kombinationstherapie. Die Gabe eines Verzögerungsinsulins vor der Bettruhe (Bedtime-Insulin) in Kombination mit den verwendeten oralen Antidiabetika stellt hierbei die

3 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2005;5: klassische Einstiegsvariante dar. Ist auch bei dieser Art der Therapie die Stoffwechseleinstellung ungenügend, wird auf eine intensivierte Therapie (Basis-Bolus-Therapie) oder eine Therapie mit Mischinsulinen gewechselt. Die OAD werden in diesem Fall normalerweise abgesetzt. Analog zum Stufenschema bei der Therapie mit OAD [6] ist es in Einzelfällen für die Insulintherapie sinnvoll, sich bei der Therapieumstellung ebenfalls an einem Stufenschema zu orientieren, wobei nicht zwangsläufig alle Stufen zu durchlaufen sind (Tab. 2 p). Tabelle 2. Stufenschema der Insulintherapie. 1. Stufe: Kombinationstherapie von Insulin mit OAD Beginn mit 8 10 E Lantus /Levemir oder 8 10 E Insulatard vor der Bettruhe Lantus /Levemir müssen vor der Applikation nicht mehr durchmischt werden und können auch früher (z.b. zum Abendessen) verabreicht werden. Die bereits verwendeten OAD werden (mit Ausnahme der Glitazone) weitergeführt. 2. Stufe*: Insulinmonotherapie mit Mischinsulinen (Abb. 1 x) Beginn der Therapie mit 10 E morgens und 6 E abends Meist werden die bestehenden OAD (mit Ausnahme von Metformin) abgesetzt. Sonderform: Mischinsulintherapie ergänzt um prandiales Insulin; Übergang zur intensivierten Insulintherapie (ICT) Beispiel 1: Mixtard 30 morgens und abends, Humalog /NovoRapid als Reserve- und Korrekturinsulin Beispiel 2: Mixtard 30 morgens, Humalog /NovoRapid abends, Insulatard vor der Bettruhe 3. Stufe: Intensivierte Insulintherapie (ICT) (Abb. 2, 3 x) Lantus /Levemir oder Insulatard vor der Bettruhe (meist reicht eine einzige Injektion aus, in Ausnahmefällen darf jedoch auch morgens und abends verabreicht werden) und Humalog /NovoRapid, Apidra oder Actrapid als Essensinsulin Eine Sonderform der ICT stellt die rein prandiale Insulintherapie dar, eine Kombination von Humalog /Novo- Rapid oder Actrapid vor den Hauptmahlzeiten und nichtinsulinotropen OAD (z.b. Metformin) (Abb. 4 x). * Die Therapie der ersten Wahl für die Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 mit Insulin ist aufgrund ihrer überlegenen Wirkung sicherlich die ICT. Die Stufen 1 und 2 können somit gegebenenfalls übersprungen werden. Abbildung 1. Insulinmonotherapie mit einem Mischinsulin (Verabreichung von Mischinsulin morgens und abends vor dem Essen). Bei allen vier Abbildungen markiert die schwarze Linie den Verlauf der Blutglukosewerte über eine Zeitspanne von 24 Stunden. Die farbigen Flächen repräsentieren die Insulinspiegel. Abbildung 2. Intensivierte Insulintherapie (Normalinsulin mit einem Analogbasisinsulin). Abbildung 3. Intensivierte Insulintherapie (Normalinsulin mit einem NPH-Verzögerungsinsulin). Abbildung 4. Prandiale Insulintherapie (mit einem Normalinsulin), eine Sonderform der ICT.

4 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2005;5: In einem ersten Schritt wird heute üblicherweise eine Insulin-Einmaldosis in Kombination mit Metformin und einem zusätzlichen Sulfonylharnstoff/Glinid gewählt (sogenannte Bedtime- Insulin-Therapie). Allerdings kann eine befriedigende Stoffwechselkontrolle mit dieser Strategie oft nur während eines befristeten Zeitraums aufrechterhalten werden, weswegen im weiteren Verlauf zu einer Insulinmonotherapie übergegangen werden muss. Dabei findet die Therapie mit Mischinsulin die häufigste Verwendung. Aufgrund der in Tabelle 3 p erwähnten Nachteile stellt diese Behandlungsform allerdings nicht die Therapie der ersten Wahl dar. Als solche hat für die Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 aufgrund ihrer überlegenen Wirkung mit Sicherheit die intensivierte Insulintherapie (ICT) zu gelten, wodurch die Stufen 1 und 2 unter Umständen übersprungen werden können. Im klinischen Alltag wird aber häufig nach dem Stufenschema vorgegangen, da viele Patienten auch nach eingehender Aufklärung nicht für eine intensivierte Therapie mit mehr als zwei täglichen Injektionen zu motivieren sind. Kombinationstherapie von Insulin mit oralen Antidiabetika Wird bei einem Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auf eine Behandlung mit Insulin umgestellt, ist die Kombination von Insulin mit OAD als Einstieg sinnvoll. Die Applikation eines Verzögerungsinsulins als sogenanntes Bedtime- Insulin vor der Bettruhe oder eines Analogbasisinsulins eignet sich vor allem für Patienten mit erhöhten Nüchternblutzuckerwerten (hepatische Glukoneogenese). Diese Art der Insulinbehandlung lässt sich mit jeder OAD-Therapie sinnvoll kombinieren, wobei jedoch die wenigen Sulfonylharnstoffe mit längeranhaltender Wirkung (z.b. Amaryl) abends eher vermieden werden sollten. In der Regel erfolgt die Umstellung bei voll ausgebauter OAD-Therapie. Bei übergewichtigen oder stark insulinresistenten normalgewichtigen Patienten ist die Kombination von Bedtime-Insulin mit Metformin (und bei Übergewicht evtl. Orlistat) ideal, während eher insulindefiziente Patienten mit Betazelldysfunktion bevorzugt Sulfonylharnstoffe oder Glinide zusammen mit dem Bedtime-Insulin erhalten. Im praktischen Alltag werden allerdings meistens beide Substanzgruppen (Metformin und Sulfonylharnstoff oder Glinid) gleichzeitig eingesetzt. Eine Kombination von Glitazonen mit Insulin sollte primär vermieden werden, da einige der Nebenwirkungen (Gewichtszunahme und Wasserretention) bei der Kombination mit Insulin deutlich häufiger auftreten. Die Bedtime-Insulin- Therapie ist vor allem ihrer einfach zu handhabenden Anwendung wegen anderen Insulinregimen überlegen, weshalb sie die klassische Einstiegsstrategie darstellt [7] und den Patienten an die Insulintherapie heranführen. Bedtime-Insulin-Therapie Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften wird heute im allgemeinen primär ein NPH-Insulin als Bedtime-Insulin verwendet. Der Insulinbedarf zur Hemmung der nächtlichen Tabelle 3. Therapie mit Mischinsulin. Insulinpräparat: Normalinsulin (z.b. Mixtard ) kurzwirksames Analoginsulin (z.b. HumalogMix /NovoMix ) Zeitpunkt der Injektion: vor der Mahlzeit (in der Regel vor dem Morgen- und dem Abendessen) Spritz-Ess-Abstand: Mixtard : 20 min HumalogMix /NovoMix : kein Spritz-Ess-Abstand Zwischenmahlzeiten: Mixtard: ja Humalog Mix /NovoMix : nein Ort der Injektion: morgens: Bauchfett (subkutan) abends: Oberschenkel (subkutan) Beginn der Therapie: 10 E morgens, 6 E abends Dosisanpassung: Morgendosis gemäss Blutzuckerwert vor dem Nachtessen Abenddosis gemäss Blutzuckerwert am nächsten Morgen Dosissteigerung: pro Woche um 2 E gemäss Blutzuckerverlauf (bei starker Insulinresistenz und hohem Insulinbedarf 4 E) Hypoglykämierisiko: vor dem Mittag und in der Nacht zwischen und Uhr hoch Bemerkungen: Durchmischen der Insulinsuspension vor der Injektion wichtig Spätimbiss wegen Gefahr nächtlicher Hypoglykämien zu empfehlen Bei NovoMix treten beim Durchmischen oft Probleme auf. Variante 1: Applikation zu jeder Hauptmahlzeit (Dreispritzenschema) Variante 2: Humalog /NovoRapid /Apidra zusätzlich als Korrektur- und Reserveinsulin Aufteilung des Abendinsulins in Humalog /NovoRapid vor dem Abendessen und NPH-Insulin vor der Bettruhe

5 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2005;5: hepatischen Glukoneogenese ist in der ersten Nachthälfte geringer während der frühen Morgenstunden. Es ist daher sinnvoll, das NPH-Verzögerungsinsulin möglichst spät zu applizieren (zwischen Uhr und Mitternacht). Um eine langsamere Resorption zu erreichen, wird das Verzögerungsinsulin in den Oberschenkel injiziert. Der Patient erhöht die Dosis um zwei Einheiten pro Woche, bis ein Nüchternblutzuckerwert von <6 mmol/l erreicht ist (Dosistitration). Bei starker Insulinresistenz und hohem Insulinbedarf soll pro Woche um vier Einheiten erhöht werden. Alternativ zum NPH-Insulin kann ein Analoginsulin (Lantus oder Levemir ) eingesetzt werden, das nicht zwingend vor der Bettruhe appliziert zu werden braucht. Diese teureren Präparate gelangen deshalb bevorzugt bei Patienten zur Anwendung, die früh schlafen gehen. Lantus und Levemir sind klare Lösungen, die vor der Injektion nicht durchmischt werden müssen, und die sich, was Resorption und Wirkung betrifft, durch eine kleinere Variabilität auszeichnen. Weitere Vorteile (gegenüber NPH-Insulin) bestehen im deutlich reduzierten Auftreten von nächtlichen Hypoglykämien sowie in einer wesentlich geringeren Gewichtszunahme (Tab. 4, 5 p). Insulintherapie mit Mischinsulin Die Applikation eines Mischinsulins zweimal täglich ist die am weitesten verbreitete Therapieform. Verwendung finden vor allem Mischinsuline bestehend aus einem kurzwirksamen Analoginsulin (z.b. HumalogMix 25 ) oder einem in der Regel 30prozentigen Anteil an Normalinsu- Tabelle 4. Vor- und Nachteile der Analoginsuline. Vorteile Lispro/Aspart/Glulisin (Humalog /NovoRapid /Apidra ) bessere postprandiale Blutzuckerkontrolle dank schnellerer Wirkung flexiblere Handhabung durch fehlenden Spritz-Ess-Abstand keine Zwischenmahlzeiten erforderlich Reduktion der Hypoglykämierate (92 h nach der Injektion leicht höher als bei Humaninsulin, anschliessend deutlich tiefer) geringes Hypoglykämierisiko bei Sport 03 h nach der Applikation Glargin/Detemir (Lantus /Levemir ) Langzeitwirkung von 20 bis 30 Stunden, einmalige Injektion innerhalb von 24 Stunden möglich (v. a. Lantus ) flache Wirkkurve ohne Insulinspitzen; müssen nicht strikte vor der Bettruhe appliziert werden geringes nächtliches Hypoglykämierisiko tendenziell weniger Gewichtszunahme im Vergleich zu NPH-Insulin müssen vor Gebrauch nicht aufgemischt werden (klare Lösung) Nachteile Lispro/Aspart/Glulisin (Humalog /NovoRapid /Apidra ) höherer Preis erst zehn Jahre Erfahrung (längste Erfahrung mit Humalog ) betreffend Mitogenizität, Mutagenizität und Teratogenizität noch keine Langzeiterfahrung Glargin/Detemir (Lantus /Levemir ) höherer Preis betreffend Mitogenizität, Mutagenizität und Teratogenizität noch keine Langzeiterfahrung hinsichtlich Schwangerschaft praktisch keine Erfahrungen in der Schweiz erst ein bis zwei Jahre Erfahrung keine Mischung mit anderen Insulinen in der gleichen Ampulle möglich Tabelle 5. Bedtime-Insulin-Therapie. Insulinpräparat: Zeitpunkt der Injektion: Ort der Injektion: Beginn der Therapie: Dosisanpassung: Dosissteigerung: Hypoglykämierisiko: Bemerkungen: NPH-Insulin (z.b. Huminsulin Basal, Insulatard ) oder Analogbasisinsuline (Lantus, Levemir ) vor der Bettruhe (NPH-Insuline möglichst spät, zwischen Uhr und Mitternacht, Lantus und Levemir können auch früher verabreicht werden) Oberschenkel (subkutan) 8 10 E gemäss Morgenblutzuckerwert (Ziel: <6 mmol/l) pro Woche um 2 4 E bei NPH-Insulin zwischen und Uhr hoch bei Analoginsulin vergleichsweise gering Durchmischen der NPH-Insulinsuspension vor der Injektion wichtig, nicht notwendig bei Analoginsulin Spätimbiss nur bei Blutzuckerwerten von <6 mmol/l vor der Bettruhe zu empfehlen

6 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2005;5: lin in Kombination mit einem Verzögerungsinsulin (Mixtard 30 ). Mischinsuline mit einem kurzwirksamen Analoginsulin haben den Vorteil, dass sie postprandiale Blutzuckerspitzen besser kontrollieren und die Injektion direkt vor der Mahlzeit erfolgen kann. Kurzfristig kann die Therapie mit Mischinsulin einer intensivierten Insulintherapie bezüglich Stoffwechseleinstellung, Hypoglykämien und Gewichtsverlauf gleichwertig sein. Obwohl es einigen Patienten gelingt, durch eine regelmässige Lebensführung mit dieser starren Therapiestrategie auch längerfristig eine gute Stoffwechseleinstellung zu erreichen, ist die Therapie mit Mischinsulin gegenüber einer flexiblen ICT mit verschiedenen Nachteilen verbunden. Die Dosis des Mischinsulins kann aufgrund des Anteils des Verzögerungsinsulins (z.b. 70% Verzögerungsinsulin) nicht oder nur ungenügend variiert werden. Somit sind Korrekturen erhöhter Blutzuckerwerte ebenso unmöglich wie die Anpassung der Insulindosis an die über die Nahrung eingenommene Menge an Kohlenhydraten. Die Therapie mit einem Mischinsulin setzt voraus, dass die zugeführte Kohlenhydratmenge jeden Tag konstant bleibt. Das Mittagessen wird bei der Behandlung mit Mischinsulin mit dem Verzögerungsinsulin abgedeckt, so dass häufig postprandiale Blutzuckerspitzen auftreten. Wird das Mittagessen verspätet eingenommen oder gar ausgelassen, besteht eine erhebliche Hypoglykämiegefahr. Das Hypoglykämierisiko verstärkt sich auch vor dem Mittagessen, da sich die Wirkung des Normalinsulins und jene des Verzögerungsinsulins zu diesem Zeitpunkt kumulieren. Die deswegen erforderlichen Zwischenmahlzeiten führen nicht selten zu einer Gewichtszunahme. Mit der Applikation des Mischinsulins vor dem Abendessen liegt die maximale Wirkung des Verzögerungsinsulins genau in der ersten Nachthälfte, was ein erhebliches Hypoglykämierisiko zwischen und Uhr bedeutet, während sie in den frühen Morgenstunden nachlässt, was die therapeutische Kontrolle des Nüchternblutzuckerspiegels erschwert (Tab. 3). «Intensivierte» Mischinsulintherapie Einige der oben erwähnten Nachteile einer Insulinmonotherapie mit reinen Mischinsulinen lassen sich durch eine Flexibilisierung des Schemas umgehen. Mittels Hinzufügung von Humalog / NovoRapid als Reserveinsulin werden Patienten beispielsweise ermächtigt, Korrekturen erhöhter Blutzuckerwerte und in Ausnahmefällen auch Anpassungen der Insulindosis an grössere Kohlenhydratmengen selber vorzunehmen. Die Diabetiker verabreichen sich dann zweimal täglich ein Mischinsulin und verwenden zusätzlich Humalog /NovoRapid zur Regulierung hyperglykämer Werte von >10 mmol/l sowie bei überdurchschnittlichem Kohlenhydratverzehr. Eine weitere sinnvolle Ergänzung ist auch die Trennung der beiden Komponenten des abendlichen Mischinsulins (Humalog /NovoRapid vor dem Abendessen, ein NPH-Insulin vor der Bettruhe). Durch diese Modifikation können die oben beschriebenen Nachteile behoben, das heisst der Nüchternblutzuckerspiegel besser beeinflusst und das Hypoglykämierisiko zwischen und Uhr gesenkt werden. Die «intensivierte» Mischinsulintherapie ihrerseits stellt wiederum eine klassische Einstiegsstrategie dar und führt den Patienten an die ICT heran (Tab. 3). Intensivierte Insulintherapie Neben der Insulinresistenz liegt bei vielen Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 2 auch eine Störung der Insulinsekretion vor, wobei die schnelle prandiale Insulinausschüttung durch die Betazellen häufig bereits in einer frühen Krankheitsphase eingeschränkt ist. Diese fehlende Frühphaseninsulinsekretion kann am effektivsten durch die Injektion eines kurzwirksamen Insulinpräparates vor dem Essen behoben werden («Bolus» oder «prandiale Insulintherapie»). Die prandiale Insulintherapie hat den Vorteil, dass die Insulinmenge dem gemessenen Blutzuckerspiegel angepasst und so allfällig erhöhte Blutzuckerwerte korrigiert werden können. Ebenfalls ist es möglich, die Mahlzeiten zeitlich flexibel einzunehmen oder auch ganz auszulassen. In einem zweiten Schritt lernt der Patient, die Insulinmenge der zugeführten Kohlenhydratmenge selbständig anzupassen. Die prandiale Insulintherapie erlaubt somit auch eine Flexibilität bezüglich der Ernährung. Hypoglykämien sind bei einer prandialen Insulintherapie selten, da nur kurzwirksame Insulinpräparate zu den kohlenhydrathaltigen Mahlzeiten appliziert werden. Für die prandiale Insulintherapie stehen Normalinsulin (Actrapid ) oder kurzwirksame Insulinanaloga (Humalog /Novo- Rapid ) zur Verfügung. Vorzugsweise werden kurzwirksame Analoginsuline eingesetzt, weil bei ihnen im Vergleich zu Normalinsulin weniger Hypoglykämien auftreten und der postprandiale Blutzuckerspiegel besser kontrolliert werden kann [8]. Ist ein Spritz-Ess-Abstand erwünscht oder bevorzugt der Patient die Einnahme kleiner Zwischenmahlzeiten, sollte Normalinsulin verwendet werden, da dieses länger wirkt und somit auch kleine Zwischenmahlzeiten abzudecken vermag. Prandiale Insuline werden in das subkutane Bauchfett gespritzt, da die Resorption dort schneller erfolgt als aus dem Oberschenkel. Die Behandlung wird nach einem einfachen Schema eingeleitet (vgl. die untenstehende Zusammenfassung). In einem nächsten Schritt lernen einzelne Patienten, die prandiale Insulin-

7 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2005;5: Tabelle 6. Intensivierte Insulintherapie. Insulinpräparat: Zeitpunkt der Injektion: Spritz-Ess-Abstand: Zwischenmahlzeiten: Ort der Injektion: Beginn der Therapie: Dosissteigerung: Bemerkungen: Normalinsulin (z.b. Actrapid ) oder kurzwirksames Analoginsulin (z.b. Humalog /NovoRapid /Apidra ) vor jeder Mahlzeit (Kohlenhydrate) Actrapid: 20 min Humalog /NovoRapid /Apidra : kein Spitz-Ess-Abstand Actrapid deckt evtl. auch kleine Zwischenmahlzeiten ab, werden keine Zwischenmahlzeiten eingenommen, setzt man vorzugsweise Insulinanaloga (Humalog /NovoRapid /Apidra ) ein. Bauchfett (subkutan) Insulindosis gemäss präprandialem Blutzuckerwert: Blutzucker (mmol/l) <5 5,1 7 7, ,1 15 >15 Insulin (E) bei Bedarf um jeweils 2 E kein Durchmischen der klaren Insulinlösungen nötig bei tiefen Blutzuckerwerten Insulininjektion erst während oder nach der Mahlzeit evtl. unterschiedlicher Insulinbedarf bei Morgen-, Mittag- oder Nachtessen fixe Insulinverordnung zu den Mahlzeiten in Einzelfällen möglich dosis anhand der Kohlenhydratmenge und des präprandialen Blutzuckerspiegels selbständig festzulegen. Ausnahmsweise wird eine rein prandiale Insulintherapie in Kombination mit nichtinsulinotropen OAD durchgeführt (meist mit Metformin). Typischerweise bereitet beim Diabetes Typ 2 wegen der nächtlichen hepatischen Glukoseproduktion auch der Nüchternblutzuckerwert Probleme, weshalb die prandiale Insulintherapie oft um ein abends verabreichtes Verzögerungsinsulin ergänzt werden muss (voll intensivierte Insulintherapie, Basis-Bolus-Therapie). Die Notwendigkeit häufigerer Injektionen wird durch den Vorzug einer erhöhten Flexibilität bezüglich der Ernährung kompensiert; die Lebensqualität ist nicht eigentlich eingeschränkt (Tab. 6 p) [9]. Analoge versus humane Insuline Kurzwirksame Analoginsuline haben gegenüber Normalinsulin den Vorteil, dass weniger Hypoglykämien auftreten und der postprandiale Blutzuckerspiegel besser kontrolliert werden kann, wobei Lispro und Aspart einander ebenbürtig sind [10]. Analogbasisinsuline führen im Vergleich zu einem NPH-Verzögerungsinsulin oftmals zu einer gleichmässigeren Insulinversorgung. Es können insbesondere die klassischen «Insulinspitzen» umgangen werden, wie sie beispielsweise bei einem Bedtime-NPH-Insulin zwischen und Uhr nachts zu beobachten sind. Bei der definitiven Wahl der Insulinart sind die in den Tabellen 4, 7 9 p aufgelisteten Punkte zu beachten. Proaktive Strategie versus abwartende Strategie Entscheidend beim vorgestellten Stufenschema ist der Zeitpunkt der Strategieänderung. Die Behandlungsstufe sollte nicht erst dann gesteigert werden, wenn das Hb-A 1c sich bereits in einem unbefriedigenden Bereich bewegt (abwartende Tabelle 7. Langwirksame Insulinpräparate. Verzögerungsprinzip Beispiele Protamin: NPH-Insulin Insulatard Huminsulin Lilly Basal langwirksames Analoginsulin Glargin (Lantus ), Detemir (Levemir ) Tabelle 8. Mischinsuline. Mischinsulin mit Normalinsulin Mischinsulin mit Analoginsulin Beispiele: Mixtard HM 30 NovoMix 30 Huminsulin Lilly Profil III HumalogMix 25 kurzwirksames Insulin: 30% 30% Normalinsulin kurzwirksames Analoginsulin* Verzögerungsinsulin: 70% 70% NPH-Insulin protaminverzögertes Analoginsulin* Spritz-Ess-Abstand: ja nein Zwischenmahlzeiten: ja (nein) * HumalogMix 25 besteht zu 25% aus kurzwirksamem Analoginsulin und zu 75% aus protaminverzögertem Analoginsulin. Bei NovoMix können beim Durchmischen Probleme auftreten.

8 CURRICULUM Schweiz Med Forum 2005;5: Tabelle 9. Kurzwirksame Insulinpräparate. Normalinsulin kurzwirksames Analoginsulin Beispiele: Huminsulin Lilly Normal Insulin Lispro (Humalog ) Actrapid HM Insulin Aspart (NovoRapid ) Insulin Glulisin (Apidra ) Spritz-Ess-Abstand: ja nein Zwischenmahlzeiten: (ja) nein Strategie). Vielmehr gilt es die Behandlung immer dann zu intensivieren, wenn sich ausgehend von einer guten Stoffwechselkontrolle eine bleibende Verschlechterung abzuzeichnen beginnt (proaktive Strategie). Da der Diabetes eine chronisch progrediente Erkrankung darstellt, sind solche Verschlechterungen zwangsläufig vorprogrammiert. Erfahrungsgemäss wird die Indikation zur Einleitung oder Intensivierung einer Insulintherapie oftmals zu spät gestellt. Ausblick In den USA wurde im April dieses Jahres das ebenfalls subkutan zu verabreichende Exenatide von der FDA zugelassen. Exenatide unterscheidet sich von Insulin und ist ein sogenanntes Inkretin-Mimetikum; es stimuliert ähnlich dem körpereigenen Inkretin Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) nach der Nahrungsaufnahme glukoseabhängig die Freisetzung von Insulin. Exenatide ist die synthetische Variante eines im Speichel der in Mexiko heimischen Krustenechse (Gila Monster, Heloderma suspectum) entdeckten Peptids, das chemisch grosse Ähnlichkeit mit GLP-1 hat, anders als dieses aber im menschlichen Körper nicht so schnell von Enzymen abgebaut wird. Inkretine (hauptsächlich GLP-1 und GIP) führen nach der Nahrungsaufnahme wie erwähnt zur glukoseabhängigen Freisetzung von Insulin und hemmen zusätzlich die Glukagonsekretion, was die hepatische Glukoseproduktion verringert. Ausserdem zügeln Inkretine den Appetit, was den meist übergewichtigen Typ-2-Patienten die Gewichtsreduktion erleichtern kann. In experimentellen Untersuchungen an Tieren hat GLP-1 ferner die Insulinproduktion gesteigert und die Betazellmasse erhöht. Exenatide könnte dann zum Einsatz gelangen, wenn es beim Diabetes Typ 2 mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder einer Kombination beider Medikamente nicht gelingt, den Blutzucker zu stabilisieren. In Studien wurde Exenatide, teils in Kombination mit Metformin, in starrer Dosierung von 5 bzw. 10 µg zweimal pro Tag subkutan verabreicht. Die nahe Zukunft wird zeigen müssen, welchen Stellenwert Exenatide in der Therapie des Diabetes Typ 2 einnehmen wird. Korrespondenz: Dr. med. Bruno Müller Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie Inselspital CH-3010 Bern Tel bruno.mueller@insel.ch Literatur 1 Hull RL, Westermark GT, Westermark P, Kahn SE. Hot topic: Islet Amyoid. A critical entity in the pathogenesis of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: UK Prospective Diabetes (UKPDS) Group. Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352: Pittas AG, Siegel RD, Lau J. Insulin therapy for critically ill hospitalized patients. A meta-analysis of randomised controlled trials. Arch Intern Med 2004;164: Braithwaite SS, Barr WG, Thomas JD. Diabetes management during glucocorticoid therapy for nonendocrine disease. Endocr Pract 1996;2: Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group. BMJ 1997;314: Müller B, Trepp R. Update Diabetes Typ 2. Primäre Prävention, Stufenschema der Differentialtherapie, kombinierte Therapie. Schweiz Rundsch Med Prax 2004;93: Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K, Tulokas T, Vanamo R, Heikkila M. Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomised, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130: Anderson JH, Brunelle RL, Keohane P, Koivisto VA, Trautmann ME, Vignati L, DiMarchi R. Mealtime treatment with insulin analog improves postprandial hyperglycemia and hypoglycemia in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med 1997;157: UK Prospective Diabetes Study Group. Quality of life in type 2 diabetic patients is affected by complications but not by intensive policies to improve blood glucose or blood pressure control (UKPDS 37). Diabetes Care 1999;22: Plank J, Wutte A, Brunner G, Siebenhofer A, Semlitsch B, Sommer R, et al. A direct comparison of insulin aspart and insulin lispro in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2002;25: