Insulin. biologische, physiologische und medizinische Grundlagen. Diabetes mellitus. Adrian Schuster

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1 Insulin biologische, physiologische und medizinische Grundlagen Diabetes mellitus Adrian Schuster

2 Inhaltsübersicht Allgemeines - Geschichte - Insulinproduktion - chemischer Aufbau - Insulinrezeptor - Wirkmechanismen - Regelung - Pathologie Diabetes mellitus - Ätiologie - Risikofaktoren - Einteilung - Diabetesdiagnostik - diabetische Folgeerkrankungen - Diabetestherapie Inhalt Modellierung - Glucose-Transporter (GluT) - ER und PM (SERCA-Pumpe) 2

3 Geschichte Allgemeines 1500 v. Chr. Erstbeschreibung (Ebers-Papyrus) 400 v. Chr. klinische Symptome und erste Klassifikation (Susruta) 20 Begriff "Diabetes" (Aretaeus) 1869 Beschreibung der Pankreas- Inselzellen (Paul Langerhans) 1900 erfolgreiche Behandlung mit Pankreas-Extrakten (Ludwig Zülzer) 1926 Darstellung, Isolierung von Insulin 1982 r-dna für Humaninsulin 1983 Zulassung für rh-insulin teils: Suzanne L. Tinsley: Insulin, Glucagon, Oral Hypoglycemics and Antihyperglycemics teils: Suzanne L. Tinsley: Insulin, Glucagon, Oral Hypoglycemics and Antihyperglycemics 3

4 Pankreas - Langerhanssche Inseln ß-Zellen Insulinproduktion zytoplasmatische Speichervesikel Exocytose in Blutkapillaren Allgemeines biologische Halbwertszeit: 6-10 min Speicherung von IE im Pankreas tägliche Abgabe von IE 4

5 Bauchspeicheldrüse Allgemeines Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN:

6 Pankreas Nahaufnahme eingebettet zwischen Duodenum, Leber, Magen und Dickdarm Allgemeines J. Sooley 2001: The Effects J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body Of Diabetes On The Body 6

7 Langerhans sche Inseln Durchmesser: µm J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body J. Sooley 2001: The Effects Of Diabetes On The Body Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: Allgemeines 1869 durch Paul Langerhans entdeckt 7

8 F Langerhans sche Inselzellen Zelltyp Produkt α Glucagon 25% ß Insulin 60% δ Somatostatin 10% F Pankreatisches Polypeptid 2% Allgemeines Roche Lexikon Medizin 4. Auflage. Urban & Fischer Verlag 1999 Roche Lexikon Medizin 4. Auflage. Urban & Fischer Verlag

9 chemischer Aufbau des Insulins Proteohormon Pre-Proinsulin: kda Proinsulin: 9000 kda - Endoplasmatisches Retikulum - nicht biologisch aktiv Allgemeines 9

10 chemischer Aufbau des Insulins A-Kette: 21 Aminosäuren zwei Disulfid-Brücken B-Kette: 30 Aminosäuren - Golgi-Apparat Molekulargewicht ca kda 10 Allgemeines

11 Insulinrezeptor Chromosom 19 Muskulatur Fettgewebe Allgemeines M. Bakovic: Insulin and Glucagon M. Bakovic: Insulin and Glucagon lili Yao: Insulin receptor signaling and actions lili Yao: Insulin receptor signaling and actions 11

12 Wirkmechanismen Allgemeines insulinabhängige Aufnahme von Glc Leber - Glykogen-Aufbau zur Glc-Speicherung (kurzfristige Energiespeicherung) - Hemmung der Glykogenolyse, Lipolyse, Proteolyse Fettgewebe - Fettsynthese aus Acetyl-CoA (langfristige Energiespeicherung) - Hemmung der Lipolyse Muskulatur - Glc-Aufnahme zur Verstoffwechselung und Glykogen-Aufbau 12

13 Wirkmechanismen keine insulinabhängige Aufnahme von Glc - direkt von Blutzuckerkonzentration abhängig Nervenzellen Blutgefäße Herzmuskulatur Nieren Allgemeines 13

14 Blutzuckerregelung Insulin-Ausschüttung - Glucose - Aminosäuren - Acetacetat - (Fettsäuren) Insulinantagonisten - Glucagon - Corticoide - Katecholamine - Hypokaliämie - Acetylcholin (autonomes Nervensystem) Allgemeines - Glucagon (α-zellen) - Cholecystokinin, Sekretin, Gastrin, GIP - ACTH, Somatotropin (δ-zellen) 14

15 Blutzuckerregelung 15 Allgemeines David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs

16 Inselzellverlust - angeboren, genetisch - entzündlich viral toxisch Insulin - Pathologie periphere Insulinresistenz - >200 IE/Tag Insulin nötig - Bildung von Insulin-Antikörpern Allgemeines 16

17 Insulinom Insulin - Pathologie - benigner Inselzelltumor (ß-Zellen) - Hyperinsulinismus, Hypoglykämie vegetative Symptome zentralnervöse Störungen Adipositas - extrem selten Allgemeines 17

18 Diabetes mellitus lat. mellitus: mit Honig versüßt Nüchternblutzucker: >120 mg/dl bzw. >6,7 mmol/l relativer oder absoluter Insulinmangel Diabetes mellitus Insulinmangel führt aufgrund des intrazellulären Glucosemangels zu gesteigerter Verstoffwechselung von Glykogen, Fetten und Proteinen: - metabolische Azidose - Glukosurie mit osmotischer Diurese Hyperglykämie - Hypoglykämie 18

19 Einteilung primär - Typ I - Typ II - MODY - MRDM - Schwangerschaft (4%) -... sekundär - Pankreasverlust - Infektionen - Hämochromatose - Endokrinopathien - chemisch-toxisch -... Diabetes mellitus 19

20 Diabetes mellitus I (IDDM) Insulin-Dependent Diabetes Mellitus - Typ I - juvenil - Insulinmangeldiabetes genetisch prädisponierte Form mit allmählicher Erschöpfung der körpereigenen Insulinsekretion bis zum absoluten Insulinmangel Diabetes mellitus - Mitteleuropa: 0,3% der Bevölkerung - gleichverteilt auf beide Geschlechter - vorrangiges Auftreten während der Pubertät - entzündliche Zerstörung der insulinproduzierenden Zellen ("Insulitis") 20

21 Typ Ia Diabetes mellitus I (Typen) - vorrangig Kindesalter - Manifestation nach viralen Infekten Typ Ib - bis 35. Lebensjahr - Insellzell-Antikörper - gehäuft bei Auto-Immunerkrankungen Diabetes mellitus 21

22 Diabetes mellitus II (NIDDM) Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus - Typ II - adult - Erwachsenendiabetes, Altersdiabetes gehäuft familär bzw. genetisch bedingte Form mit erhaltener Insulinsekretion und peripherer Insulinresistenz Diabetes mellitus - Deutschland: >5% der Bevölkerung - Frauen bevorzugt - Zunahme mit höherem Alter - Insulinresistenz und erhöhte Insulinsekretion - weltweit: Mill. (2025: 300 Mill.) 22

23 Typ IIa Diabetes mellitus II (Typen) - normalgewichtige Minderheit der Patienten Typ IIb - übergewichtige Mehrheit der Patienten Diabetes mellitus MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) - autosomale Vererbung - meist vor 25. Lebensjahr mit Fettsucht - keine Insulintherapie notwendig 23

24 Diabetes mellitus Diabetes mellitus II (Pathogenese) Nature Insight Reviews - Diabetes Nature :

25 Ätiologie Zivilisationskrankheit Deutschland: 5-6 Millionen 25 Diabetes mellitus Zimmet et al, Nature

26 Diabetes mellitus - Risikofaktoren Typ 1 Typ 2 Mutter 3% 15% Vater 6% beide Eltern 30% 75% Geschwister 5% 10% nicht eineiiger Zwilling 20% 10% eineiiger Zwilling 35% 90% kein familiäres Auftreten 0,2% BMI 23 (1,75m 70kg) 1x BMI 28 (1,75m 86kg) 15x BMI 34 (1,75m 104kg) 53x 26 Diabetes mellitus William E. Winter, Neil Harris, Desmond Schatz: Immunological Markers in the Diagnosis and William E. Winter, Neil Harris, Desmond Schatz: Immunological Markers in the Diagnosis and Prediction of Autoimmune Type 1a Diabetes. Clinical Diabetes 2002, 20(4): Prediction of Autoimmune Type 1a Diabetes. Clinical Diabetes 2002, 20(4): Frank E. Döring 1999: Die Signaltransduktion als ein Problem des Diabetes Typ II Frank E. Döring 1999: Die Signaltransduktion als ein Problem des Diabetes Typ II

27 Diabetesdiagnostik Blutzuckerbestimmung Oraler Glucose ToleranzTest Diabetes Bestimmung von: - Glc (Blutplasma) - HbA 1C - Insulin - C-Peptid - Auto-Antikörper 100 Normal Diabetes mellitus h Mark Bothwell: Principles of Endocrinology Mark Bothwell: Principles of Endocrinology NHANES III: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and NHANES III: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care : Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care :

28 diabetische Folgeerkrankungen Mikroangiopathie - Retinopathie - Nephropathie Makroangiopathie - Arteriosklerose - Koronare Herzkrankheit Polyneuropathie Dermatopathie - diabetischer Fuß Diabetes mellitus 28

29 diabetische Retinopathie Diabetes mellitus Mikroangiopathie Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: Hauptursache für Erblindung ( Lebensjahr) 29

30 Arteriosklerose Diabetes mellitus Makroangiopathie Herzinfarktrisiko 5x Netter Collection of Medical Illustration Vol. 5; ISBN: Netter Collection of Medical Illustration Vol. 5; ISBN: Schlaganfallrisiko 3x 30

31 diabetischer Fuß Maria Rattray 2003: Diabetes: Etiology, Types, Maria Rattray 2003: Diabetes: Etiology, Types, Complications, Treatment, and Psychological Complications, Treatment, and Psychological and Vocational Implications and Vocational Implications Diabetes mellitus Polyneuropathie Mikroangiopathie Dermatopathie Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN:

32 Ernährungsumstellung Diabetestherapie - Reduktion der Glucose-Aufnahme Gewichtsreduktion orale Antidiabetika (NIDDM) Insulintherapie - Standard-Insulintherapie - Intensivierte Insulintherapie - Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) Diabetes mellitus 32

33 Intensivierte Insulintherapie langwirksames Insulin als Basis kurzwirksames Insulin zur Abdeckung der Mahlzeiten Bolus Diabetes mellitus Plasma Insulin 06:00 12:00 18:00 24:00 Basis ähnlich: David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs ähnlich: David A. Joyce 2002: Management of Diabetes: Insulin & Oral Hypoglycaemic Drugs 33

34 Insulinpumpe Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (CSII) ca Anwender weltweit Diabetes mellitus Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN: Netter Collection of Medical Illustration Vol. 4; ISBN:

35 zelluläre Modelle Glucose? Glc Ca 2+ Beta cells Ca 2+ Insulin Insulin Modellierung Christopher P. Fall, Eric Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Computational Cell Biology. Springer Verlag Biology. Springer Verlag (figure 4.5 S. 85 ) β-cell nach M. Bakovic: Insulin and Glucagon nach M. Bakovic: Insulin and Glucagon 35

36 zelluläre Modelle Sekretionsregulation (figure 4.5 S. 85) - spannungsabhängige Ca 2+ -Kanäle - Glc -GluT Christopher P. Fall, Eric Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Computational Cell Biology. Springer Verlag Biology. Springer Verlag Modellierung

37 Glucose-Transporter (GluT) passiver transmembranärer Transporter (figure 3.1 S. 55) Modellierung Christopher P. Fall, Eric Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Computational Cell Biology. Springer Verlag Biology. Springer Verlag - Wärmeenergie und Konzentrationsgefälle als Antrieb - Michaelis-Menten-Kinetik - langsamer als Kanal siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc. siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc. 37

38 GluT-Isotypen GluT1, GluT3 - alle Gewebe - basale Glucoseaufnahme mal schneller als einfache Diffusion Modellierung GluT2 - Pankreas-ß-Zellen, Leber siehe Benjamin Cummings siehe Benjamin Cummings 2003: Pearsons Education Inc. 2003: Pearsons Education Inc. 38

39 Glucose-Transporter (GLuT4) K.A. Sukalski 2002: CHO Metabolism: Digestion and Absorption, Glycolysis K.A. Sukalski 2002: CHO Metabolism: Digestion and Absorption, Glycolysis Modellierung GluT4 - Fettzellen, Muskelzellen - wichtigster insulinabhängiger Transporter - durch Fusion der GluT4-Vesikeln mit Zellmembran - Speicherung bei sinkender Insulinkonzentration 39

40 endoplasmatisches Retikulum und Plasmazellmembran (SERCA-Pumpe) Sarco(Endo)plasmic Reticulum Ca 2+ -ATPase Modellierung Verringerung der intrazytoplasmatischen Ca 2+ - Konzentration energieabhängiger Transport aus der Zelle oder ins Endoplasmatische Retikulum 2 Ca 2+ membrane domain Muskel-SERCA cytosolic domain Joyce J. Diwan 2000: Joyce J. Diwan 2000: Membrane Transport Membrane Transport 40

41 SERCA-Pumpe ausführliches kinetisches Modell (figure 3.14 S. 72 ) Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag Modellierung 41

42 SERCA-Pumpe Schema für zelluläre Modellierung (figure 5.1 S. 102, 5.18 S. 130) Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John Christopher P. Fall, Eric S. Marland, John M. Wagner, John J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag J. Tyson: Computational Cell Biology. Springer Verlag Modellierung 42

43 vom Insulin zum Modell Modellierung Plasma Insulin Glucose Ca 2+ Bolus Glc Beta cells Ca 2+ β-cell Basis 06:00 12:00 18:00 24:00 Insulin 43