Protokolle für die Radio / Radiochemotherapie und Palliativtherapie von Tumoren der Kopf-Hals-Region

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1 Protokolle für die Radio / Radiochemotherapie und Palliativtherapie von Tumoren der Kopf-Hals-Region PD Dr. med. S. Semrau Strahlenklinik Erlangen Erlangen,

2 Prozentualer Anteil an Gesamtzahl der Krebserkrankungen in DL 2006 (RKI 2010)

3 Kopf-Hals-Tumoren : Verteilung Histologie: PECA: 90% Lokalisation: Nasopharynx 2% Oropharynx 16% Mundhöhle 14% Zunge 13% Hypopharynx 18% Larynx 26% Faktoren: Rauchen, Alkohol, HPV-16/ EBV, Ernährung, Mundhygiene, Asbest (Larynx - BE), Holzstaub (Nasenhöhle/Adenoca -BE) 3

4 HPV Inzidenz in Deutschland (Neue Länder) bei Plattenepithel-Ca der Kopf-Hals-Region 4

5 NEU: Gillison et al. ASCO 2017, #6003 Einfluss der HPV-Vakzinierung auf die orale HPV-Infektion 2627 Befragte, Häufigkeit der Vakzinierung, Häufigkeit der oralen HPV Infektion Mit Impfung Ohne Impfung Anteil in der Bevölkerung 18.3% 81.7% Prävalenz der oralen HPV Infektion HPV 16/18/6/11 P-Wert 0.11% 1,61% Bei Männern 0% 2.1% Prävalenz der oralen HPV Infektion nicht geimpfter Stämme 4% 4.7% 0.24

6 Prognosefaktor HPV Infektion beim OPSCC 6

7 Gillison et al Einfluss des Raucherstatus bei OPSCC Tobacco smoking and increased risk of death and progression for patients with p16-positive 7 and p16-negative oropharyngeal cancer. Gillison et al JCO

8 5-Jahres-Überleben bei HPV+ Karzinomen (RPA- Analyse von 573 Pat mit RT/RCT) HPV+ Gruppe I Gruppe IIa Gruppe IIb Gruppe III T1-T3, N0-N2c weniger als 20 py T1-T3, N0-N2c, mehr als 20py T4 oder N3 70 Jahre und jünger T4 oder N3 älter als 70 Jahre 89% 64% 57% 40% O Sullivan et al. 2015

9 Seit : 8. Auflage TNM, p16-pos OPSCC p16 pos. OPSCC vs. p16neg. OPSCC + Hypopharynxkarzinome T1-3 dito, T4 nicht unterteilt, immer St. III N1: ipsi 6cm, N2: kontra 6cm; max St. II N3: > 6cm, Stad III p16neg- Oropharynxkarzinome = Hypopharynxkarzinome, Stadium IVA-C p16neg. OPSCC und non-opscc: ECE als negatives Kriterium = pn3b = IVB

10 Therapieunterschiede zwischen HPV+ und HPV- Tumoren im Oropharynx These HPV associated oropharyngeal cancers have a better prognosis than other oropharyngeal cancers, but there is no evidence that the optimal approach to treatment differs. Robert Haddad UpToDate Therapiestudien: 1. Reduktion der Dosis der Strahlentherapie bei inoperablen Patienten 2. Ersatz von CDDP durch Cetuximab simultan zur RT 3. Postoperativ Anpassung der RT Dosis

11 Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren Tumorkontrolle unter bestmöglichem Funktionserhalt 11

12 Allgemeines Vorgehen in Abhängigkeit von der Tumorgröße T1/T2 RCT oder RT Operation Adjuvante Radio(chemo) T3/T4 Radiochemo (Salvage-OP) Induktion Operation Radiochemo 12

13 Was beeinflusst die therapeutische Entscheidung? Tumoranatomie Lokalisation + Ausdehnung Metastasen Durchführbarkeit der Therapie Resektabilität des Tumors Möglichkeit einer RT/RCT Studienergebnisse Individuelle Faktoren Beruf Begleiterkrankungen Rehapotential Patientenwunsch Rahmenbedingungen Klinische Resourcen und Erfahrungen 13

14 Simultane RCT Verbreitete Dosierungsschemata von CDDP kumulative Dosis 3 x 100 mg/m mg/m 2 2 x (20 mg/m 2 x 5) 200 mg/m FU (800mg/m 2 d1-5) 5-6 x mg/m mg/m 2

15 ARO/-AHMO TRIAL Alternativschema: FU / MMC + 5FU + 5FU 15 V. Budach, ARO Trial, ESTRO 2010

16 Strojan et al Simultane RCT bei Kopf-Hals-Tumoren: Korrelation der Cisplatindosis und des Überlebensbenefit durch RCT (Metaanalyse aus 7 rand. Studien) 16

17 Noronha et al. 2017, ASCO 2017 # 6007 Cisplatindosierung (weekly oder q21) zur Strahlentherapie? CDDP 30 mg/m2, weekly CDDP 100mg/m2, q21 Anteil von Patienten mit voller Dosis Lokalrezidive nach 20 Monaten 95% (180mg) 88% (300mg) 42% 29% Sign. Unizentrisch, Selektion, anderer Erfahrungshorizont in US, D 17

18 NEU Fietkau et al. 2017, ASCO 2017 # 6007 RCT mit alternativen Kombinationen: Taxan (+ reduzierte Bestrahlungsdosis) PacCis-Studie R A-HNSCC tage III-IVB Experimental: PacCis Control: CisFU W 1 W 2 W 3 W 4 W 5 W 6 RT SD 2Gy/d (w1-3) 2x1,4Gy/d (w4-6) CD 63.6Gy Cisplatin 20mg/m2 d1-4, d29-32 Paclitaxel 20mg/m2 d2,5,8,11,25,29,32,35 RT SD 2Gy/d (w1-3) 2x1,4Gy/d (w4-6) CD 70.6Gy Cisplatin 20mg/m2 d1-5, d FU 600mg/m2 d1-5, d Figure 1: Study scheme

19 Fietkau et al. 2017, ASCO 2017 # 6007 RCT mit Paclitaxel, PacCis-Studie

20 Fietkau et al. 2017, ASCO 2017 # 6007 RCT mit Taxanen, PacCis-Studie, Toxizität & Subgruppen Toxicity 3 PacCis (n=112) CisFU (n=105) leucopenia 15% 40% sign thrombopenia 3% 8% anemia 4% 11% gamma-gt 9% 8% creatinine 2% 1% nausea 8% 10%

21 Kopf-Hals-Tumore Adjuvante Radio / Radiochemotherapie 21

22 Exkurs: Neck dissection: D Cruz et al Neck Dissection bei kleinen Tumoren? Elektive Neck Dissection bei primärere OP versus therapeutische Neck Dissection bei Rezidiven bei cn0-occ T1/T2 OCC 22

23 Exkurs Strahlentherapie: Wer braucht adjuvante Bestrahlung? Kopf-Hals-Tumoren: Effekt der postoperativen Bestrahlung Kao J et al (Denaro N, et al. Oncology. 2011) 23

24 Indikation zur simultanen Chemotherapie Postoperative Radiochemotherapie Denaro N, Russi EG, Adamo V, Colantonio I, Merlano MC. (Oncology. 2011) 24

25 Adj. Radiochemotherapie Radiochemotherapie Kopf-Hals-Tumoren Adjuvante RCT Akuttoxizität Mukositis G3/G4 [%] Alle G3/G4 [%] RT RCT RT RCT Cooper et al RTOG 9501 Intergroup Bernier et al EORTC Trial Fietkau et al ARO p= p< p= p= p= Spättoxizität RT RCT Bernier et al % 38% p=0.25 Cooper et al % 21% p=

26 Adj. Radiochemotherapie Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501). Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, van Glabbeke M, Bourhis J, Forastiere A, Ozsahin EM, Jacobs JR, Jassem J, Ang KK, Lefèbvre JL. (Head Neck 2005) 26

27 Adj. Radiochemotherapie Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501). Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, van Glabbeke M, Bourhis J, Forastiere A, Ozsahin EM, Jacobs JR, Jassem J, Ang KK, Lefèbvre JL. (Head Neck 2005) 27

28 Neoadjuvante Chemotherapie vor OP? Induktions-Chemotherapie bei operablen Tumoren im Kopf- Hals-Bereich: Randomisierte Studien Stadium N Konzept 5-Jahre ÜLR Lictra et al II IV Mundhöhle 195 3x PF OP vs. OP 55% 55% Zhong et al III IV Mundhöhle 256 2x TPF OP RT vs. OP + RT 68,8 68,2 Domenge et al II IV Oropharynx 316 3x PF OP oder RT vs. RT oder OP 5,1 Jahre 3,3 Jahre p=0,03 28

29 Kopf-Hals-Tumoren: Leitlinien-Empfelhung Mundhöhlen-Tumoren 2012 a b e r : - umstritten bei einem befallenen Lymphknoten - DÖSAK p N1 Studie 29

30 Kopf-Hals-Tumoren: Leitlinien-Empfelhung Mundhöhlen-Tumoren

31 Postoperative RT: NCCN Leitlinien ( ) 31 Adverse risk features: ECS; positive margins; pt3/4; pn2/3; Level IV or V +; perineural invasion; vascular embolism

32 Kopf-Hals-Tumore Definitive Radiochemotherapie 32

33 Konservative Behandlung; + Chemo (+ 4.5% in 5 Jahren, Timing! ) RCT Kopf-Hals-Tumoren: Meta-Analyse (93 randomisierte Studien; Anzahl der Patienten n= 17,346 ) (Pignon et al. 2009) 33

34 RCT Altersabhängigkeit Meta-Analyse von 93 randomisierten Studien(Pignon et al. 2009) Abhängigkeit vom Alter Tod 34

35 Nasopharynxkarzinom: RCT vs. RT (T1- T4) = Radiotherapie + Chemotherapie Insgesamt 3 rand. Studien mit Überlebensvorteil +20% Überleben nach 5 Jahren Lin et al

36 RCT Nasopharynxkarzinom Nasopharynx-Ca: Anzahl der Chemozyklen RCT versus RCT CT oder CT RCT Alle Patienten Chen et al. 2012, Lancet Oncol Chen et al. 2017, ASCO # 6005 RCT (FU/CDDP) CT (FU/CDDP) n = 251 CT (FU/CDDP) RCT (CDDP) n = 238 RCT (FU/CDDP) n = 257 2y 84% 86% n.s. 3y 94% 92% n.s RCT (CDDP) n = 238 3y 82% 74% Sign. 3y 88% 88% n.s Mit residualem EBV-Titer Chan et al. 2017, ASCO # 6002 RCT CT (Gem/CDDP) n = 52 RCT n = 52 5y 58% 57% n.s. 36 5y 66 % 67 % n.s

37 RIT vs. RT Bonner et al RT vs. RT + CET Hautreaktion und Gesamtüberleben

38 RICT vs. RIT AK- Ergebnisse: RCT mit Cisplatin+/-Cetuximab (RTOG 0522) 38 OS 79,7% vs. 82,6% nach 3 Jahren Ang et al. 2011

39 Levy et al. 2014, Strahlentherapie und Onkologie Kopf-Hals-Tumoren: Cetuximab oder CDDP zur definitiven Radiotherapie Nur retrospektive Analysen! Von 2 randomisierte Studien Ergebnisse ausstehend Lokoregionäre Kontrolle Überleben 39

40 Mehanna et al RCT: Geplante ND vs. PET und ND bei Residuen PET-CT Surveillance versus Neck Dissection in Advanced Head and Neck Cancer 40

41 Kopf-Hals-Tumore Induktions- Chemotherapie 41

42 Blanchard et al Induktion TP vs. TPF Induktionschemotherapie bei fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren: Metaanalyse 42

43 Budach, W et al Induktion TPF + RT/RCT vs. RCTallein Tumoren der Kopf-Hals-Region: Metanalyse Induktions CT mit TPF +RT versus sim. RCT 43

44 Budach, W et al Induktion TPF + RT/RCT vs. RCTallein Tumoren der Kopf-Hals-Region: Metanalyse Induktions CT mit TPF +RT versus sim. RCT 44

45 Kopf-Hals-Tumore Funktionserhalt 45

46 Induktion zur Patientenselektion Larynxkarzinom /Hypopharynxkarzinom Operation + RT und konservatives Vorgehen gleichwertig VA (Larynx; alle außer T1N1) Gesamtüberleben nach 5 Jahren OP+RT 68% CT+RT/OP (wenn keine PR) 68% GETTEC (Larynx, T3, N0-N2b) OP+RT 69% CT+RT/OP 84% EORTC (Hypopharynx alle) OP + RT 33% CT+RT/OP 38% 46 46

47 Induktion zur Patientenselektion Larynxkarzinom /Hypopharynxkarzinom Operation + RT und konservatives Vorgehen gleichwertig VA (Larynx; alle außer T1N1) OP+RT Larynxerhalt nach 2*/5** Jahren CT+RT/OP (wenn keine PR) 66%* GETTEC (Larynx, T3, N0-N2b) OP+RT CT+RT/OP 42%** EORTC (Hypopharynx alle) OP + RT CT+RT/OP 22%** 47 47

48 Forastiere et al RCT vs. Induktion 48

49 Phase III-Studien zum Organerhalt Induktion mit TPF > TP (GORTEC ) Larynxerhalt TPF: PF: 80% Responder 57% Responder Überleben 3y TPF: 76% PF: 61%, p=0,03 49 (Pointreau et al. 2009)

50 TPF - Induktion zur Patientenselektion Kopf-Hals-Tumoren: TPF (3 Zyklen) gefolgt von RCT mit cis-platin oder Cetuximab (TREMPLIN Phase II) 50 Lefebvre et al. 2012

51 Kopf-Hals-Tumore Therapie von Rezidiven 51

52 Therapie des rezidivierenden / metastasierten SCCHN Diagnose Lokoregionär begrenzter Tumor Fernmetastasen Keine bisherige RT: Behandlung wie bei Primärerkrankung; immer OP + R(C)T 52

53 Therapie des rezidivierenden SCCHN lokoregionärer begrenzter Tumor mit RT OP Brachytherapie externe perkutane RT ± Med. Tumortherapie Med. Tumortherapie Palliativmedizin 53

54 Therapie des rezidivierenden metastasierten SCCHN Fernmetastasen Oligometastasierung OP STx RT am Ort der Not Med. Therapie Palliativmedizin 54

55 Palliative Chemotherapie Kombinationstherapie (randomisierte Studien) (nach Kath 2001) 55

56 Zang et al. 2016, Lancet Palliative Chemo 1L Nasopharynxkarzinom Gem/CDDP vs. FU/CDDP FU (4000/96h) CDDP (80,q21) n = 181 Gem 1000 d1,8 CDDP (80,q21) n = 181 ORR 47% 68% Sign. PFS OS 56

57 Palliative Chemotherapie PF vs. PF+Cet EXTREME Studie: Therapieschema HN: R/M (> 6 Monate nach Chemo mgl. ) Randomisiert Gruppe A Cetuximab 400 mg/m 2 initial dann 250 mg/m 2 wöchentlich + Carboplatin (AUC 5, d1) ODER Cisplatin (100 mg/m 2 IV, d1) + 5-FU (1000 mg/m 2 IV, d1-4): q 3 Wochen Gruppe B Carboplatin (AUC 5, d1) ODER Cisplatin (100 mg/m 2 IV, d1) + 5-FU (1000 mg/m 2 IV, d1-4): q 3 Wochen Maximal 6 Zyklen Chemotherapie Cetuximab Keine Behandlung Progression oder inakzeptable Toxizität 57

58 EXTREME Studie Ansprechrate, Progression, QoL Platin/5-FU n=222 Cetuximab + Platin/5-FU n=220 Objektive Ansprechrate (%) p< Mediane progressionsfreie Überleben [Mo] HR (0.538) p< Lebensqualität Beginn, 3 Mo, 6 Mo kein Unterschied 58

59 Palliative Chemotherapie PF vs. PF+Cet EXTREME Studie Gesamtüberleben 59

60 Palliative Chemotherapie PF+Cet vs. TPF +Cet Therapie des rezidivierenden / metastasierten SCCHN (CEFCID Studie) 5-FU/cisPlatin/Cetuximab ±Docetaxel PFC TPFC PFS (Monate) 5,0 5,5 RR 31,9% 38,2% Toxizität Grad 4 30,8% 21,3% Potentially treatment related death 11,2% 6,6% Keilholz et al 2014; ASCO Abstr. Nr N=180 60

61 Palliative Chemotherapie PF vs. PF + Beva, Argiris 2017, ASCO # 6000 Palliative Chemotherapie: 1L r/m SCC HN (E1305 ECOG-ACRIN) 5-FU/cisPlatin ± Bevacizumab FU / CDDP Haltig n = 200 FU / CDDP Haltig + Beva n = 203 RR 25% 36% Sign. mpfs 4.4 Mo 6.1 Mo sign OS 11 Monate 12.6 Monate n.s.

62 Chow LQ, Seiwert TY et al., JCO 2016 und Seiwert TY, Chow LQ et al., Lancet Oncol HN-LRR/FM: Checkpoint-Inhibitoren: Pembrolizumab (KEYNOTE-012) 10mg/m2 oder 200mg fixed, q21, n=132, Kohorte RR: 18% PFS: 2 Monate! Dauer bis Response: 2 Monate Dauer der Response: 6-11 Monate mos: 8 Mo PD-L1 RR: 1% vs. 23% Keine Zulassung!

63 Randomized 2:1 (stratified by prior cetuximab) Kopf-Hals Tumoren: Nivolumab versus Standardtherapie CheckMate 141 study design Key eligibility criteria R/M SCCHN of the oral cavity, pharynx, or larynx Progression on or within 6 months of last dose of platinum-based therapy Irrespective of number of prior lines of therapy Documentation of p16 to determine HPV status (oropharyngeal cancer only) Regardless of PD-L1 status Nivolumab 3 mg/kg IV every 2 weeks (n = 240) Investigator s Choice Methotrexate 40 mg/m 2 IV weekly Docetaxel 30 mg/m 2 IV weekly Cetuximab 400 mg/m 2 IV once, then 250 mg/m 2 weekly (n = 121) Primary endpoint OS Other endpoints PFS ORR DOR Safety Biomarkers Patient-reported QoL

64 Ferris et al /ASCO 2017 Kopf-Hals Tumoren: Nivolumab versus Standardtherapie - ORR: 13.3% vs. 5.8% - Stabilisierung der LQ 64

65 OS (%) Ferris et al. ASCO 2017 Kopf-Hals Tumoren: Nivolumab versus Standardtherapie (alle Patienten) No. of patients at risk Nivo IC 12-mo OS = 19.7% 34.0% Months Nivo (n = 240) IC (n = 121) Median OS, mo (95% CI) 7.7 (5.7, 8.8) (4.0, 6.2) 18-mo OS = 21.5% HR (95% CI) P value (0.55, 0.90) % IC Nivo 65

66 Ferris et al. ASCO 2017, #6019 Kopf-Hals Tumoren: Nivolumab versus Standardtherapie (Subgruppe nach Platinversagen in der Adjuvanz) 66

67 Ferris, Blumenschein, Fayette et. al20: Further Evaluations of Nivolumab Versus Investigator s Choice Chemotherapy for Recurrent or Metastatic (R/M) Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (SCCHN): CheckMate 141. ASCO2016. HN-LRR/FM: Checkpoint-Inhibitoren: Nivolumab (Checkmate-141) 3mg/kg, q21 vs. Investigators Choice (MTX, Doxo, Cet) in 2. Linie 8.8 months (6.5, 11.7) vs 4.4 months (3.0, 9.8) among patients with HPV+ tumors 7.7 months (4.8, 13.8) vs 6.5 months (3.9, 8.7) among patients with HPV tumors 67

68 Kopf-Hals Tumoren: Nivolumab versus Standardtherapie (alle Patienten), AE Received study drug in 1L R/M setting Nivolumab (n = 51) Investigator s choice (n = 25) Any grade Grade 3 4 Any grade Grade 3 4 Any TRAE, n (%) 35 (68.6) 14 (27.5) 18 (72.0) 8 (32.0) TRAEs in 15% of patients Fatigue Nausea Asthenia Mucosal inflammation Alopecia Select TRAEs, n (%) Skin Endocrine Gastrointestinal Hepatic Pulmonary Renal Hypersensitivity/infusion reactions 9 (17.6) 7 (13.7) 4 (7.8) 1 (2.0) 0 10 (19.6) 4 (7.8) 4 (7.8) 3 (5.9) 1 (2.0) 1 (2.0) 2 (3.9) 3 (5.9) (2.0) (12.0) 5 (20.0) 5 (20.0) 5 (20.0) 4 (16.0) 4 (16.0) 0 2 (8.0) 1 (4.0) 1 (4.0) 0 1 (4.0) (4.0) (4.0) (4.0)

69 OS (%) OS (%) Gillison et al. 2017, ASCO #6020 Wirksamkeit von Nivolumab nach vorangegangener Cetuximabgabe Patients with prior cetuximab exposure 12-mo OS = 31.3% 25.4% 18-mo OS = 19.4% Nivo IC Months No. of patients at risk Nivo IC % Patients without prior cetuximab exposure 12-mo OS = 38.5% 11.0% 18-mo OS = 24.9% Months No. of patients at risk Nivo IC NA 7 1 IC 2 0 Nivo 0 0 Median OS, mo (95% CI) Nivo (n = 147) 7.1 (4.9, 8.7) IC (n = 74) 5.1 (4.0, 6.8) Median OS, mo (95% CI) Nivo (n = 93) 8.2 (5.4, 9.9) IC (n = 47) 4.9 (3.1, 6.5) HR (95% CI) 0.84 (0.62, 1.15) HR (95% CI) 0.52 (0.35, 0.77)

70 Gillison et al. 2017, ASCO #6020 Wirksamkeit von Nivolumab nach vorangegangener Cetuximabgabe (OS) HPV status Positive Negative Unknown PD-L1 expression 1% < 1% Not quantifiable Only 1 prior line of therapy HPV status Positive Negative Unknown PD-L1 expression 1% < 1% Not quantifiable Only 1 prior line of therapy Nivo Median n OS, mo Nivo Median n OS, mo Patients with prior cetuximab exposure IC Median n OS, mo Hazard ratio (95% Cl) 1.16 (0.61, 2.19) 0.63 (0.34, 1.18) 0.89 (0.57, 1.37) 0.66 (0.41, 1.05) 1.14 (0.64, 2.03) 0.84 (0.44, 1.63) 0.88 (0.51, 1.54) Favors Nivo Favors IC Hazard ratio (95% Cl) Patients without prior cetuximab exposure IC Median n OS, mo Hazard ratio (95% Cl) 0.30 (0.13, 0.69) 0.66 (0.32, 1.38) 0.57 (0.32, 1.01) 0.33 (0.18, 0.61) 0.41 (0.20, 0.86) 1.00 (0.41, 2.44) 0.60 (0.38, 0.96) Favors Nivo Favors IC Hazard ratio (95% Cl) ORR: 16% jeweils mit/ ohne Cet vs. 2-5% nach CT

71 Ferris et al

72 Zusammenfassung Adjuvante RT/RCT: RT bei T3/T4 N+ RCT bei R1/extrakapsulärem Wachstum Definitive RT/RCT: Simultane RCT mit Cisplatin ist Standard Induktionstherapie in Studien 1. Wahl kritischem Organerhalt + Funktionserhalt Cetuximab/RT als Ausweichschema Palliative RT/CT: 1. Linie: Cetuximab + Cisplatin/5-Fu 2. Linie: Nivolumab lokale Probleme + Oligometa lokale Therapie bedenken 72