Antivirale Therapie (nicht HIV) Nicolas Müller Klinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene USZ

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Dieter Fuhrmann
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1 Antivirale Therapie (nicht HIV) Nicolas Müller Klinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene USZ

2 Fall 45-jährig, 1. Nierentransplantation vor 1 Woche, guter Verlauf Strategie für CMV?

3 Antivirale Substanzen Nur ca. 12 Substanzen/Klassen mit nachgewiesener klinischer Wirksamkeit Herpesviren Hepatitis B und C Influenza A und B Respiratory Syncytial Virus

4 Klinische Bedeutung Virale Infekte bei Immunkompetenten müssen üblicherweise nicht behandelt werden Ausnahmen: chronische Hepatitis B und C, virale Meningoenzephalitis mit Herpesviren, Herpes zoster/varizellen (Erwachsene)(HIV)

5 Immunkompromittierte Patienten Zunahme der immunsupprimierenden Therapien - Knochenmarktransplantation - Transplantation solider Organe und Zellen - Zusätzlich zu Steroiden: Zelldepletierende Therapien - anti-tnf-

6 Induktionstherapie: Veränderungen seit 10 Jahren 70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% Atgam/NRATG/NRATS OKT3 Thymoglobulin Daclizumab Basiliximab Alemtuzumab No Induction Drugs Recorded 10.00% 0.00% Year of Transplant Nierentransplantation Source: OPTN/SRTR Data as of May 1, 2006,

7 Antikörper für Induktion: Alemtuzumab (Campath-1H) CD CD4 Zellen/mm before tpl CID, 2007; 44; 204, Peleg et al. Monate nach Transplantation

8 Einteilung lokale Behandlung (Kryotherapie, Laser, pharmakologisch wirksame Subtanzen) systemisch: - Hemmer der viralen Replikation - Immunmodulatoren (Interferone) Viren nützen die Zelle des Wirtes aus: Antivirale Substanzen sollten Virusspezifische Vorgänge beeinflussen.

9 Probleme keine Beeinflussung latenter Viren zelluläre Abwehr zentral in der Abwehr Resistenzentwicklung orale Bioverfügbarkeit

10 klinischer Approach Erreger Wirksubstanz

11 Fall 45-jährig, 1. Nierentransplantation vor 1 Woche, guter Verlauf PCR wird regelmässig durchgeführt, 4 Wochen nach Tpl Kopien /ml

12 Herpesviren: HSV, VZV, CMV Respiratory Syncytial Virus Influenza A und B (Hepatitis Viren (B und C))

13 Antivirale Substanzen Acyclovir: Zovirax

14 Antivirale Substanzen Penciclovir: Fenivir Crème Valpenciclovir =Famciclovir: Famvir

15 Antivirale Substanzen Brivudin: Brivex Cave: Inhibition des Nucleosidmetabolismus durch einen Metaboliten von Brivudin: Bis 15-facher Anstieg der Konzentration von 5-FU!

16 Acyclovir: Mechanismus Acyclovir Virale Thymidin Kinase (HSV) Acyclovir-P Zelluläre Kinase Acyclovir-P-P Zelluläre Kinase Acylovir-P-P-P Blockierung der viralen DNA Synthese (Polymerase)

17 Acyclovir: Resistenzen Acyclovir UL97 Gen Virale Thymidin Kinase (HSV) Acyclovir-P Zelluläre Kinase Acyclovir-P-P Zelluläre Kinase Acylovir-P-P-P UL54 Gen Blockierung der viralen DNA Synthese (Polymerase)

18 Wirksamkeit (Acyclovir) HSV-1, HSV-2 Konzentrationsabhängig VZV schlecht: CMV, EBV

21 Fall 45-jährig, 1. Nierentransplantation vor 1 Woche, guter Verlauf PCR wird regelmässig durchgeführt, 8 Wochen nach Tpl Kopien /ml

25 Antivirale Substanzen Ganciclovir: Cymevene

26 Ganciclovir: Resistenzen Ganciclovir Virale Thymidin Kinase (HSV) Virale Protein Kinase (CMV) Ganciclovir -P Zelluläre Kinase Ganciclovir -P-P Zelluläre Kinase Ganciclovir -P-P-P Blockierung der viralen DNA Synthese (Polymerase)

27 Wirksamkeit (Ganciclovir) HSV-1, HSV-2 VZV CMV schlecht: EBV

28 Einsatz Nach Organtransplantation: Risikostratifizierung - Art der Transplantation - CMV Konstellation (D+/R- > D+/R+, D-/R+ > D-/R-) -Verlauf der Transplantation: Abstossungsbehandlung?

29 Strategien Prophylaxe Preemptive Therapie Therapie

30 Fall 45-jährig, 1. Nierentransplantation vor 1 Woche, guter Verlauf Valaciclovir (Valycte) wurde nierenadaptiert begonnen, 1 Woche später Kopien

31 Problem Bis vor kurzem nur iv Therapie NEU: - Val-acyclovir (Valtrex ) - Val-gangciclovir (Valcyte ) Beide mit exzellenter Bioverfügbarkeit

32 Valgangcyclovir Pro-Drug, Ester des Ganciclovir

33 Acyclovir und Ganciclovir (sowie Valacyclovir und Valganciclovir) müssen beide an eine Niereninsuffizienz angepasst werden

34 Oral Valganciclovir Is Noninferior to Intravenous Ganciclovir for the Treatment of Cytomegalovirus Disease in Solid Organ Transplant Recipients Asberg et al. American Journal of Transplantation 2007; 7:

35 Oral Valganciclovir Is Noninferior to Intravenous Ganciclovir for the Treatment of Cytomegalovirus Disease in Solid Organ Transplant Recipients Asberg et al. American Journal of Transplantation 2007; 7:

36 Nebenwirkungen Acyclovir/Valacyclovir: wenig Probleme Ganciclovir/Valganciclovir Myelosuppression ZNS Toxizität KEINE Niereninsuffizienz

37 Richtlinien zum Umgang mit CMV nach der Transplantation Transplantationsrichtlinien.htm

38 Antivirale Substanzen Vistide Foscavir

39 Antivirale Substanzen Ganciclovir Virale Thymidin Kinase (HSV) Virale Protein Kinase (CMV) Ganciclovir -P Zelluläre Kinase Ganciclovir -P-P Zelluläre Kinase Ganciclovir -P-P-P Blockierung der viralen DNA Synthese (Polymerase)

40 Fall 45-jährig, 1. Nierentransplantation vor 1 Woche, guter Verlauf Nach 12 Wochen CMV PCR unter Valcyte 300, dann 1 Woche später Kopien

41 Wirksamkeit (Cidofovir, Foscarnet) Cidofovir: HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-8, aber auch Polyomaviren, Papillomaviren, Poxviren, Adenoviren (alles DNA Viren) Foscarnet: Herpesviren (auch auf resistente Viren) HIV

42 Indikation In erster Linie bei auf herkömmliche Susbtanzen resistente Herpesviren CMV-Retinits (Resistenz) bei HIV CMV Erkrankung nach Organtransplantation auch experimentell/empirisch für seltenere Indikationen, allerdings ohne gute Datenlage

43 Nebenwirkung Hauptnebenwirkung: Cidofovir: Niereninsuffizienz Foscarnet: Zentralnervös (Krämpfe), Elektrolyt-Depletion (Mg, K), BB, Niereninsuffizienz

44 Antivirale Substanzen Amantadine: Symmetrel

45 Spektrum Nur Influenza A, deshalb sollte es erst nach entsprechender Testung gegeben werden. Nebenwirkungen ZNS, GI Trakt, Anpassen an Niereninsufizienz notwendig

46 Antivirale Substanzen Tamiflu Relenza (inhalativ)

47 Spektrum Influenza A und B Nebenwirkungen ZNS, GI Trakt, Anpassen an Niereninsuffizienz notwendig

48 Indikation für Testung

49 Indikation Frühe Influenzainfektion (in den ersten 2 Tagen, 36h) Verkürzung der Krankheitsdauer Wichtig: Immunsupprimierte Patienten Spital- epidemiologisch als Differentialdiagnose

50 Antivirale Substanzen Copegus (Tablette); als Lyophilisat zur Inhalation: Virazole

51 Wirksamkeit (Ribavirin) Breites Spektrum von RNA und DNA Viren, so zum Beispiel: Influenza/Parainfluenza, RSV Adenoviren Hepatitis Viren

52 Indikation Hepatitis C Respiratory Syncytial Virus Respiratorische Viren

53 Nebenwirkung Anämie: engmaschige Kontrolle notwendig Inhalativ: Bronchiale Reizung

54 Hepatitis B und C

55 Spezialisierte Behandlung Monoinfekte durch Gastroenterologen Doppelinfekte mit HIV gemeinsam durch Infektiologe und Gastroenterologe

56 Ziel der Behandlung ist die Eradikation der Infektion Seltener: die Unterdrückung und Verlangsamung der histologischen Verschlechterung Die Behandlung ist langwierig ( mehr Monate) und mit erheblichen NW verbunden

57 Allerdings... Bei HCV ist eine Heilung möglich! Bei HBV bleiben die Endpunkte sehr unklar Heilung nur bei Serokonversion zu erwarten Als Alternative bliebt bei Leberversagen nur die Transplantation

58 Hepatitis B: Interferon- alleine oder in Kombination mit Lamivudine/Adefovir/Tenofovir Hepatitis C: Pegyliertes Interferon- in Kombination mit Ribavirin

59 Nebenwirkung Interferone grippale Symtpome Psychiatrische NW Myelosuppression

60 Zusammenfassung Immunkompetent vs Immunsupprimiert Therapiekonzepte - Risikoadaptiert

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