Norbert Meidenbauer Medizinische Klinik 5 Hämatologie & Internistische Onkologie

Transkript

1 Nebenwirkungsmanagement neuer Substanzen in der Hämatologie und Onkologie Norbert Meidenbauer Medizinische Klinik 5 Hämatologie & Internistische Onkologie

2 Was sind inibe, -imabs, -rolimusse? - zielgerichtete Therapie? Selektive Hemmung eines oder mehrerer Signalwege durch Angriff auf Rezeptoren Intrazelluläre Signaltransduktionsenzyme Botenstoffe Auswirkung auf Angiogenese Proliferation Resistenz gegenüber Therapie 2

3 Einsatz von zielgerichteten Medikamenten in der Hämatologie/Onkologie Imatinib: Chronisch myeloische Leukämie, Gastrointestinaler Stromatumor Nilotinib: Chronisch myeloische Leukämie Dasatinib: Chronisch myeloische Leukämie Sunitinib: Nierenzellkarzinom, GIST Zweitlinie Sorafenib: Nierenzellkarzinom, Hepatozelluläres Karzinom Pazopanib: Nierenzellkarzinom Everolimus: Nierenzellkarzinom Temsirolimus: Nierenzellkarzinom Gefitinib: Bronchialkarzinom Erlotinib: Bronchialkarzinom, Pankreaskarzinom Lapatinib: Mammakarzinom Trastuzumab: Mammakarzinom, Magenkarzinom Bevacizumab: Kolonkarzinom, Bronchialkarzinom, Mammakarzinom Cetuximab: HNO-Tumore, Kolonkarzinom 3

4 Mechanismus der Aktivierung EGF TGF-α R R R R K K K K P P Proteine Proteine P P Signaltransduktion 4

5 Mechanismus der Inhibierung AK R R R R R R K K K K K K TKI Signaltransduktion 5

6 Hemmung von Signalwegen nicht nur im Tumor Proliferation/Survival Transcription AKT ERK MAPK STAT MEK JAK Vandetanib PI3-K Gefitinib Raf Abl Ras Src Dasatinib Imatinib Nilotinib Erlotinib Lapatinib EGFR VEGFR PDGFR Bevacizumab Sorafenib Motesanib Axitinib Ras Raf Sunitinib PI3-K MEK MAPK ERK AKT Metastasis Angiogenesis Tumor Cell Endothelial Cell 6 Modifiziert aus Clinical Care Options

7 Denn sie wissen nicht, was sie tun? -Hemmung multipler Signalwege Sos-1 PI3-K Shc Grb2 Ras MEK Raf MEKK-1 JNK MKK-7 ERK AKT Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center clinicaloptions.com/oncology 7

8 Neue Therapien-anderes Management Orale Therapie Weniger Kontrollen, chronische Therapie Therapiecompliance Unterschiedliche Resorption Wechselwirkungen!!!!!!!! Neue Nebenwirkungen Internistische Nebenwirkungen Kardial Endokrin Pulmonal Dermatologische Nebenwirkungen Betreuender HA/Internist Erkennen von Nebenwirkungen Management der internistischen Nebenwirkungen 8

9 Hauttoxizität Mechanismus: Hemmung des epithelialen Wachstumsfaktor- (Rezeptors) EGF-(R) Substanzen: Cetuximab, Erlotinib, Gefitinib, Sunitinib, Sorafenib Rash Hand-Fuß-Syndrom Vorgehen für die Praxis Prophylaxe (Harnstoff) Lokale Steroide, Metronidazol (Rash) Tetrazyklin oral (Rash) Dosisreduktion Frühe Rücksprache 9

10 Kardiotoxizität I: Arrhythmien Potentielle Medikamente: Sunitinib, Dasatinib, Nilotinib, Imatinib Mechanismus: QT-Zeit-Verlängerung (3%) Torsade de Pointes jedoch sehr selten (<0,1%) Vorgehen für die Praxis Vor Therapiebeginn EKG In den ersten 3 Monaten monatlich (1. Kontrolle nach 1-2 Wochen) CAVE Wechselwirkungen: Makrolide, Keto/Itraconazol (Spiegelerhöhung) Addition mit anderen Medikamenten: Gyrasehemmer Bei QT-Zeit > 500 ms Stop der Einnahme 10

11 Kardiotoxizität II: Hypertonie Mechanismus: Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-(Rezeptor) VEGF-(R)-Inhibition Verminderte NO-Synthese Mikrothromben in kleinen Nierengefäßen Substanzen: Bevacizumab, Sunitinib, Sorafenib Häufige Nebenwirkung: 5%-45% (Grad 3+4: 2-20%) Risikofaktor für Herzinsuffizienz Kann früh (Tage) auftreten Vorgehen für die Praxis 1x wöchentliche Messung, bei kardialer Vorbelastung häufiger (Tagebuch) Therapiebeginn ab 150/95 mm Hg Empfohlene Medikamente: Amlodipin/Femlodipin, ACE/AT1-Blocker, Diuretika, Beta-Blocker (Nebivolol), Vasodilatatoren Kontraindikation: Verapamil, Diltiazem (Wechselwirkung!) Bei hypertensiver Krise: Nitrate (NO-Synthese!) Cave: Blutdruckabfall in Therapiepause (Sunitinib: 4 Wochen/2 Wochen Pause) 11

12 Kardiotoxizität III: Herzinsuffizienz Schwere Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) in 7%-15% Mechanismus Hemmung von Signalwegen für Reparatur Schädigung der Mitochondrien Apoptose der Kardiomyozyten Meist jedoch reversibel: Kein Zelluntergang Substanzen: Trastuzumab, Lapatinib, Sorafenib, Sunitinib Abfall der ventrikulären EF in ca % aller Pat. Risikofaktoren Niedriger BMI Vorbestehende Herzerkrankung (z.b. KHK) Vorbestehende Hypertension 12 Di Lorenzo et al, Ann Oncol 20: 1535, 2009 Telli et al, Ann Oncol 19: 1613, 2008 Chu F et al, Lancet 370: 2011, 2007

13 Kardiotoxizität III: Herzinsuffizienz Vorgehen für die Praxis Ausgangsechokardiographie Monatliches Kontrollecho Bei LVEF-Abfall >10% bzw. LVEF<40%: Stop der Therapie Messung von CK und Troponin (Zelluntergang?) BNP-Messung im Verlauf zur Risikoabschätzung nicht etabliert 13

14 Endokrine Toxizität I: Hypothyreose Häufiger Grund für Fatigue Auftreten bei 30-45% der Patienten Substanzen: Sunitinib, Sorafenib Mögliche Mechanismen Thyreoditis Autoimmun-Prozesse SD-Atrophie durch Antiangiogenese Nicht kompetitive Hemmung der Jod-Aufnahme Hemmung der Thyroxinperoxidase 14 Rini B JNCI 99:81, 2007 Desai, Ann Int Med 145:660, 2006

15 Hypothyreose Vorgehen für die Praxis Messung Tag 1 und 28 in den ersten 4 Zyklen Falls normal: 1x alle 1-2 Zyklen ab Zyklus 5 Falls TSH >4mIU/l <10 miu/l und FT3, FT4 im Normbereich Weiter häufige Messung Falls TSH >10 miu/l bzw. niedriges FT3, FT4 Cave: Thyroxinbehandlung einleiten Bei bestehender Substitution erhöhter Bedarf Erniedrigter Bedarf in Therapiepause 15 Wolter B et al, Br J Cancer 99:448, 2008

16 Endokrine Toxizität II: Hypoglykämie Aus der Praxis: 80 jähriger Patient mit metastas. Nierenzell-Ca und IDDM: Sorafenib 2x 400 mg, abendlich seit langem stabile Dosis von Lantus Morgendlicher BZ 45 mg/dl! Dosisreduktion von 12 IE Lantus notwendig 16

17 Endokrine Toxizität II: Hypoglykämie Beobachtungsstudien Mittlerer BZ-Abfall Imatinib: 9 mg/dl Dasatinib:53 mg/dl Sorafenib 12 mg Sunitinib 14 mg/dl 42% der Patienten: Komplettes Absetzen der antidiabetischen Medikation Cave: Temsirolimus und Everolimus verursachen Hyperglykämie und Triglyceridämie Augostino et al, J Oncol Pharm Pract 2010 Billemont et al. Br J Cancer 2008 Vorgehen für die Praxis Initial engmaschige Kontrolle Lockere Einstellung Cave: BZ-Normalisierung in Therapiepause 17

18 Pulmonale Toxizität: Interstitielle Lungenerkrankung und Pleuraerguß Interstitielle Lungenerkrankung Häufigkeit 2% Temsirolimus, Everolimus Pneumonitis Häufigkeit <1% Erlotinib, Gefitinib Pleuraerguß Häufigkeit 7% Dasatinib Symptome Dyspnoe, Husten Fieber Vorgehen für die Praxis Bei Symptomen rasche Bildgebung Steroide +/- Antibiose + Absetzen Bei Pleuraerguss evtl. zusätzlich Pleurapunktion 18 Bergeron et al, Am J Resp Crit Care Med 176: , 2007

19 Vaskuläre Komplikationen unter VEGF-Inhibition - Bevazicumab, Sorafenib, Sunitinib- Zuviel Gerinnung Arterielle Thrombosen Häufigkeit 1,5-3x erhöht Ca. 1-3% aller Patienten V.a. Herzinfarkte Venöse Thrombosen Häufigkeit ca. 15% unter Bevazicumab (Risiko 1,3 fach erhöht) Vorgehen für die Praxis Daran denken Keine prophylaktische Antikoagulation empfohlen Therapeutische Antikoagulation jedoch möglich Zu wenig Gerinnung Blutungen erhöht Bevacizumab: 4% (schwere Blutungen 1%) Sunitinib/Sorafenib: 16,7% (schwere 2,4%) Vorgehen für die Praxis Absetzen vor Eingriffen Bevacizumab 4-6 Wochen Sunitinib, Sorafenib 1 Woche Erneute Therapie nach Abschluß Wundheilung 19

20 Weitere Nebenwirkungen Mukositis Appetitlosigkeit Übelkeit Diarrhoe Fatigue Hämatologische Toxizität Infektneigung Vorgehen für die Praxis Symptomatische Therapie 20

21 Für zuhause Zielgerichtete Medikamente: Neue internistische Nebenwirkungen (Dermatologisch) Kardial Vaskulär Endokrin pulmonal Gute Kommunikation zwischen Hausarzt/Internist vor Ort und Onkologen entscheidend Medikamenteninteraktionen beachten! 21 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit