Multiples Myelom - Grundbegriffe

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1 Patientenseminar 2012 Heidelberg, 30. September 2012 Multiples Myelom - Grundbegriffe Professor Hartmut Goldschmidt Sektion Multiples Myelom Medizinische Klinik V, Universität Heidelberg Nationales Centrum für Tumorerkrankungen

2 Multiples Myelom Multiples Myelom maligne hämatologische Systemerkrankung verursacht durch eine monoklonale Proliferation von Plasmazellen und deren Vorstufen

3 Plasmazelle - Morphologie Carr and Rodak: Clin Hematol Atlas

4 MGUS Plasmazelluläre Neoplasien solitär extramedullär: 4% 130 Monate AL-Amyloidose 13 Monate multifokal: 10% 47 Monate solitär medullär: 3% 110 Monate Multiples Myelom: 80% 31 Monate sarkomatös: 3% 8 Monate Prof. Bartl 1988, Prof.Hastka 2001

5 Multiples Myelom Definitionen MGUS <3 g M spike AND <10% PC UND SMM (AMM) 3 g M spike OR 10% PC AMM UND 10% PC M spike + Keine C alcium (Kalziumerhöhung) R enal Insufficiency (Nierenfunktionsverschlechterung) A nemia (Blutarmut) B one disease (Knochenschädigung) Vorhanden C alcium R enal Insufficiency A nemia B one disease

6 Multiples Myelom Krankheitsverlauf

7 Multiples Myelom Stadieneinteilung des MM nach Durie und Salmon Stadium I: Stadium II: Stadium III: alle nachfolgenden Kriterien Hb > 10 g/dl Calcium normal höchstens eine Osteolyse IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l, Bence-Jonce < 4 g/tag weder Stadium I noch Stadium III mindestens eines der nachfolgenden Kriterien Hb < 8,5 g/dl Calcium > 3 mmol/l multiple Osteolysen IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l, Bence-Jonce > 12 g/tag A: Kreatinin < 2 mg/dl; B: Kreatinin > 2 mg/dl

8 Multiples Myelom International Staging System: 2 M / S. Alb Stage 1 Stage 2 Stage 3 Low 2 M < 3.5* plus S. Albumin** > 3.5 g/dl 2 M < 3.5 but albumin < 3.5 or 2 M higher: 3.5 < 5.5 High 2 M > 5.5 mg/dl * mg/dl, ** g/dl B. Durie 2003

9 Multiples Myelom Prognosefaktoren beim Multiplen Myelom Albumin/Beta2-Mikroglobulin C-Reaktives Protein (CRP) LDH Alter Chromosomale Veränderungen Klassische Zytogenetik FISH Zytogenetik Micro array classification = Gene Expression Profiling (GEP) B. Durie 2003

10 Entwicklung der Therapie des Multiplen Myeloms Hoch-Dosis Melphalan Melphalan und Prednison ABMT VAD Hoch-Dosis Dexamethason Bisphosphonate Thalidomide Hoch-Dosis Therapie mit autologem Stamm- Zellsupport Proteasome Inhibitors immuno- modulatory Agents Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353; Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousselot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041;McElwainTJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822

11 Multiples Myelom Diagnostik

12 MM: Pathologische Frakturen

13 MM: Röntgen und GMRT

14 MM: GMRT (Übersicht)

15 MM: Röntgen und GMRT

16 Thalidomid A D B E C F

17 Dynamisches MRT: T-CED Therapie before after

18 Fragestellungen MRT (PET) Frühere Erkennung von Myelomherden in und außerhalb des Knochenmarks Definition biologischer Subentitäten Neue Klassifikation mittels MRT/PET Bessere Therapiekontrolle (Kontrastmittelaufnahme) Gewinnung (Punktion) von Tumorzellen zur Diagnostik

19 Globale Expressionsanalysen

20 Signal Patterns in ifish Normal: 2 homologous chromosomes 2 Spots Additional copy of 11q23 Normal Staining of intracytoplasmatic kappa-light chains del(13)(q14)

21 DNA-microarray technical basis I HG U DNA microarray Affymetrix platform

22 Sortierung CD138+ KM-Zellen KM-Aspirat (Anteil CD138+ Plasmazellen 0,05-10%) MACS-angereicherte Zellen (Anteil CD138+ Plasmazellen %) 3,8% CD ,2% CD138+

23 Projektgruppe Multiples Myelom-Genexpression GMMG- Studiengruppe Orthopädische Univ.-Klinik Institut für Humangenetik Medizinische Klinik V Universität Heidelberg Patientenrekrutierung CD138-Sortierung Molekularbiol. Experimente ZE Biostatistik DKFZ, Heidelberg Statistische Auswertung Methoden-Entwicklung Universitätshospital Montpellier Patientenrekrutierung CD138-Sortierung INSERM Labor U475 Montpellier Affymetrix-Plattform XG-Zellinien, Drug-Assay CellGen S.A. Montpellier

24 Osteolysen: Unsupervised Clustering MM mit >3 Osteolysen (n=20) Normalspender (n=4) MM ohne Osteolysen (n=10)

25 CCND1, -2, -3 Überexpression Four EC groups could be distinguished: (1.1) CCND1 overexpression and 11q13+, (1.2) CCND1 overexpression and translocations involving 11q13 i.e. t(11;14), (2.1) CCND2 overexpression without 11q13 +, t(11;14), t(4;14), (2.2) CCND2 overexpression with t(4;14) and FGFR3 upregulation. (1.1) (1.2) (2.1) (2.2)

26 Multiples Myelom Klinische Programme

27 Wirkmechanismen von Thalidomid Raye N, NEJM 1999; 341: 1606

28 Multiples Myelom - REVLIMID Lenalidomid (REVLIMID) Thalidomid Lenalidomid Richardson et al, DeVita PPO updates. Feb 2001

29 PS-341 Inhibits the Proteasome PS-341 (green) binds active site in the proteasome core

30 Zusammenfassung Thalidomid: etabliertes Medikament für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem Multiplem Myelom Revlimid/Lenalidomid: Derivat des Thalidomids, effektiver im Labor, weniger Nebenwirkungen Velcade/Bortezomib/PS-341: Neue Substanzklasse der medikamentösen Tumortherapie, signifikante Aktivität beim Multiplen Myelom

31 Impfung-Antikörper

32 Passive Immuntherapie Monoklonale Antikörper CD38 CD138 CD56 CD20 PC CD19 HM1.2 4 IL6-R IL6 MAGE BAGE WU-1 GAGE LAGE

33 Myelomzentrum-Heidelberg

34 Multiples Myelom Myelom-Zentrum Heidelberg Erste unizentrische Hochdosistherapie-Studie Patienten mit MM behandelt oder diagnostiziert 300 Patienten stellen sich pro Jahr neu in Heidelberg vor HD zählt zu den drei größten Myelom-Zentren der Welt German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) mit derzeit über 70 (42) Zentren in Deutschland, Österreich und der Schweiz Programme für Patienten mit Dialyse und AL-Amyloidose

35 Multiples Myelom Myelom-Zentrum Heidelberg Derzeit 10 Studien zur Therapie des MM aktiviert: Diagnostik: Therapie: Kernspintomographie/Computertomographie Zytogenetik und Genexpression unizentrisch neue Medikamente z. B: LBH; Vorinostat Impfung Allogene Transplantation Revlimid multizentrisch GMMG (HD 4; MM5; Relapse) TCID (Prof. Schmidt-Wolf, Bonn) Allogene Transplantation

36 GMMG-HD5 Inclusion Randomization 8) 3 x PAd 2) A1 + B1 3 x VCD 3) 1) 1) CAD 4) + leukapheresis A2 + B2 HDM + TPL 5) 2. HDM + TPL 5) (if no CR) 2 x R 6) A1 B1 A2 B2 Lenalidomide 7) for 2 years Lenalidomide 7) if no CR Lenalidomide 7) for 2 years Lenalidomide 7) if no CR 1) Risk assessm. within first 4 weeks; high risk patients may go off protocol with participation in an experimental phase II trial (e.g. allogeneic transplantation) 2) PAd = Bortezomib (PS-341, Velcade) 1,3mg/m² d1,4,8,11; Adriamycin 9mg/m², d1-4; Dexamethasone 20mg, d1-4, d9-12, d ) VCD = Bortezomib (PS-341, Velcade) 1,3mg/m² d1,4,8,11; Cyclophosphamid 900mg/m², d1, Dexamethasone 40mg, d1-2, d4-5, d8-9, d ) CAD = Cyclophosphamide 1g/m² d1; Adriamycin 15mg/m², d1-4; Dexamethasone 40mg, d1-4; 5) HDM + TPL = High Dose Melphalan 200mg/m² and autologous stem cell transplantation 6) Rd = Lenalidomide (Revlimid) 25mg/d, d1-21; 7) Lenalidomide 10mg/d, increase to 15mg/d after 3 months 8) randomization to one of four treatment strategies A1, B1, A2, B2: A1= PAd induction, lenalidomide maintenance for 2 years; B1= PAd induction, lenalidomide maintenance if no CR; A2= VCD induction, lenalidomide maintenance for 2 years; B2 = VCD induction, lenalidomide maintenance if no CR Flowsheet

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38 Danksagung Bundesministerium für Bildung und Forschung Deutsche Forschungsgemeinschaft Mildred-Scheel-Stiftung der Deutschen Krebshilfe Sander Stiftung Thyssen Stiftung Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung Europäische Union Forschungsförderung Dietmar Hopp Stiftung Forschende Pharmazeutische Industrie Patienten

39 Vielen Dank! Our patients Pieter Sonneveld Bronno van der Holt Petra H.M. Westveer Henk Lokhorst Bo Björkstrand Dietger Niederwieser Gösta Gahrton European Myeloma Network Hans Salwender Axel Glasmacher Christof Scheid Ralph Naumann Annette Hänel Hans Martin

40 Herzlichen Dank für die einzigartige Förderung durch die Dietmar-Hopp-Stiftung!

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