Allergische Arzneimittelreaktioneninsbesondere. Andreas J. Bircher University Hospital Basel, Switzerland

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Lisa Scholz
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1 Allergische Arzneimittelreaktioneninsbesondere Antibiotika Andreas J. Bircher University Hospital Basel, Switzerland 1

2 General Approach in suspected Drug Hypersensitivity 1) Describe the morphology > As exact as possible 2) Take a current and past patient history > As complete as possible 3) Make a clinical diagnosis > As good as possible 4) Establish a pathogenetic hypothesis > As precise as possible 2

3 3

4 Urticaria and Angioedema 5

5 Urticaria Urticaria from sulfamethoxazol Cholinergic urticaria from core temperature rise 6

6 DD facial swelling morphology Centrofacial edema in DHS Angioedema 7

7 Morphological differential diagnosis Exanthems in children n= 112, 76 etiology identified 25 drug induced, 32 viral, 16 bacterial, 3 parasitic Drago F et al. Br J Dermatol. 2002;147:255 8

8 Delayed Reactions Morphology Exanthema: maculopapular, pustular, bullous, vasculitic etc. Chronology > 24 hours (rarely > 8 h) Duration several days Diagnostic tools Patch tests, intradermal test, LTT 9

9 Chronology Induction (sensitization) period minimally 5 to 10 days (but up to several weeks!) Reaction (elicitation) period Immediate Minutes - hours Delayed Hours - days 10

10 Chronological patterns immediate non-immediate delayed/late? accelerated/early Urticaria (immediate) delayed accelerated Exanthema (delayed) hours days 11

11 Phasen von allergischen Arzneimittel- Reaktionen (Typ IV, Typ I) Erstexposition Sensibilisierung: Tage, Wochen, Monate (mind Tage) IgE-AK T-Ly Falls T-Ly und erneute Exposition Auslösung: 6/12 Stunden bis 2 Tage Exantheme makulo-papulös SDRIFE DHS Spättyp- Symptome Falls Ak und erneute Exposition Auslösung: Minuten bis Stunden Urtikaria Angioödem Anaphylaxie Bronchospasmus Soforttyp- Symptome 12

12 Phasen der pseudoallergischen Arzneimittel- Reaktionen (z.b. Arachidonsäurekaskade) Erstexposition Keine Sensibilisierung, d.h. Reaktion bei 1. Kontakt möglich Keine IgE etc Bei erster oder erneuter Exposition Auslösung: Minuten bis Stunden Urtikaria Angioödem Anaphylaxie Bronchospasmus Vor allem bei Analgetika, NSAID! 13

13 Penicilline 20

14 Aminopenicilline Bacampicillin Ampicillin Amoxicillin 21

15 Allergie auf β-laktame heute Soforttyp-Hypersensitivität IgE-mediiert Hypersensitivität vom Spättyp T-Zell-mediiert Latenz 1 Stunde 6 Stunden Rückbildung Innert Stunden Tage bis Wochen Symptome Urtikaria/Angioödeme Anaphylaxie Exantheme Flexurenexanthem (SDRIFE) Pustulöse Exanthme (AGEP) Fixes Arzneimittelexanthem Hypersensitivitätssyndrom Ungeklärte immunologische Hypersensitivität (verzögert) Hepatitis Drug-Fever, Hämolyse Vaskulitis, Arthralgien, Myalgien, Nephritis Bullöse Reaktionen ( EM, SJS, TEN) 23

Baboon Syndrome vs SDRIFE Red bottom of the baboon Eliciting drugs Amoxicillin Cephalosporins Eliciting contact allergens Nickel, Mercury To be at

16 Baboon Syndrome vs SDRIFE Red bottom of the baboon Eliciting drugs Amoxicillin Cephalosporins Eliciting contact allergens Nickel, Mercury To be at strife to be in conflict with Symmetrical Drug (systemic) Related Intertriginous Flexural Exanthema Häusermann P, et al. Contact Dermatitis 2004;51:297 30

17 Soforttypreaktionen heute Anaphylaxiedatenbank NORA e.v Anaphylaxien gemeldet zw. 07/ /2009 Davon 221 auf Medikamente (18.9%) Dritthäufigster Auslöser von Anaphylaxien nach NM und Insektengiften 32

18 Allergene Determinanten der Soforttypreaktion Haptenbindung 33 Perez-Inestrosa et al. Curr Opin Allergy clin Immunol 2005; 5:

19 Allergene Determinanten der Soforttypreaktion MDM PPL Spontane Öffnung des β-lactamrings Kovalente Bindung an Serumproteine und Zellmembranproteine 34

20 Kreuzreaktivität R1-Rest R1-Rest + β-laktam-ring β-laktam-ring + Thiazolidin-Ring Thiazolidin-Ring β-laktam-ring + Dihydrothiazin-Ring + R2-Rest Dihydrothiazin-Ring + R2-Rest R2-Rest Ganzes Molekül 35 Blanca et al Toxicology 2005; 209:181-84

21 Kreuzreaktivität IgE kann gegen verschiedene Antigene gebildet werden Gemeinsame Grundstruktur der Penizilline Kreuzreaktion mit anderen Penizillinen möglich Benzylpenizillin Kreuzreaktion mit anderen Penizillinen möglich Seitenkette Substanzspezifisch, Kreuzreaktion allenfalls mit Cephalosporinen mit der selben R1-Seitenkette 36

22 Diagnostische Tests Soforttypreaktion Anamnese! Prick und Intradermalteste mit PPL, MDM, Penicillin G, Amoxicillin, vermuteter Auslöser, Bestimmung der spezifischen IgE Derzeit möglich: Penicilloyl G und V,Amoxicilloyl, Ampicilloyl, Cefaclor, Cefamandol, Cefatrizin, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Penicillanyl V Basophilenaktivierungsteste mit löslichen Medikamenten Falls alle Teste negativ sind und: Anamnestisch geringe Wahrscheinlichkeit: Vorsichtige Provokationstestung mit der verdächtigen Substanz Anamnestisch hohe Wahrscheinlichkeit: Vorsichtige Provokationstestung mit einer Alternativsubstanz 37

23 Diagnostik Spättyp-Reaktion Anamnese! Epikutanteste Intradermalteste mit Spätablesung nach 24 bis 72 Stunden Lymphozytentransformationsteste Provokationstestung bei negativen Hauttesten Unklarheit über nötige Dauer und Dosis der Exposition bis zum Auslösen einer Reaktion 47

24 Kreuzreaktivität Spättypreaktion Bei Sensibilisierung auf Aminopenizilline häufig Toleranz von klassischen Penizillinen G und V Bei Sensibilisierung auf Cephalosporine (häufig nur einzelne) meistens Toleranz von Penizillinen 48

25 Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) Kriterien Beginn und Verlauf akutes Auftreten innert weniger Tage, 1 Woche Exanthem Erythem, Pusteln, später Desquamation keine Mukosabeteiligung Fieber > 38 C Neutrophile Granulozytose > 7000/mm3 Histologie spongiotische Pusteln Sidoroff et al. J Cut Pathol :

26 AGEP Auslöser I (häufiger) Antibiotika Betalaktame Cephalosporine Chinolone Tetracycline Antimykotika Andere Antiinfektiosa Einzelne Fälle Roujeau et al. Arch Dermatol 1991, 127:

27 AGEP Auslöser II (selten) Paracetamol Quecksilber Calciumantagonisten Carbamazepin Allopurinol Sulfasalazin Thalidomid U.v.a Roujeau et al. Arch Dermatol 1991, 127:

28 AGEP Differentialdiagnose Bakterielle Hautinfektionen Staphylodermie Quecksilberinduzierte Exantheme Psoriasis pustulosa Pustulöse Dermatosen Bullöse Dermatosen Autoimmunbullöse Dermatosen SJS/TEN 58

29 Approach in cutaneous drug reactions Take a complete history Morphological differential diagnosis Type of lesions, distribution Exclusion of other skin diseases Aetiological differential diagnosis Which drug (allergen) if several drugs suspected Other allergens (e.g. food) E.g. in urticaria, angioedema Infections E.g. in macular, vesicualar urticarial exanthems 59

30 3-(5) point procedure 1. Describe the morphology Clinical manifestation, evtl. histology 2. Take a complete and detailed history Chronology! 3. Make an appropriate clinical diagnosis Often the end of the story! Issue an allergy passport 4. Establish a pathogenetic mechanism Choose adequate tests (if known and established) Interpretation of test results 5. Final diagnosis Issue an allergy passport, elicitors (international generic names, potental crossreactions and alternative drugs 60

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