Neu zugelassen: JAK-Inhibitor Xeljanz bei Rheumatoider Arthritis

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1 Neu zugelassen: JAK-Inhibitor Xeljanz bei Rheumatoider Arthritis - Therapeutische Lücke schließen: To Therapeutische Lücke schließen: Tofacitinib ist langfristig gut wirksam Neu zugelassen: JAK-Inhibitor Xeljanz bei Rheumatoider Arthritis Berlin (4. Mai 2017) - Seit März 2017 ist der orale Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor Xeljanz (Tofacitinib) zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis (RA) auch in Deutschland zugelassen. In umfangreichen klinischen Studien teilweise liegen Daten bis zu 8 Jahre Behandlungsdauer vor erwies sich Tofacitinib als sicher und gut verträglich sowie langfristig wirksam.1 Experten begrüßen das neue Wirkprinzip als wichtige Erweiterung der Behandlungsoptionen, welches bei vergleichbarer Wirksamkeit zu bisherigen Biologika-Therapien oral verabreicht wird. Tofacitinib ist in einer Dosierung von zweimal täglich 5 mg in Kombination mit Methotrexat (MTX) zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA indiziert, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Tofacitinib kann als Monotherapie gegeben werden, wenn MTX nicht vertragen wird oder wenn eine Behandlung mit MTX ungeeignet ist.3 Tofacitinib ist der weltweit erste zur Therapie der RA zugelassene JAK-Inhibitor und bereits seit November 2012 in den USA verfügbar. Nachfolgend wurde Tofacitinib in zahlreichen weiteren Ländern zugelassen und bei über Patienten eingesetzt. Mit Zulassung in der Europäischen Union ist Tofacitinib nun weltweit in über 80 Ländern verfügbar. Die Substanz, ein small molecule`, wurde ab Mitte der 1990er Jahre von Pfizer entwickelt, berichtetet PD Dr. med. Peter-Andreas Löschmann, Medizinischer Direktor bei Pfizer 1 / 10

2 Deutschland. Ausgangspunkt war ein Kongress der FASEB (Federation of American Societies for Experimental Biology), auf dem über die physiologische Bedeutung der JAK-Inhibitoren berichtet wurde, und an dem ein Forscher von Pfizer teilnahm. In der Folge entdeckte man die Hemmung der intrazellulären Signalkaskaden als therapeutisches Target und die weltweite Entwicklung eines neuen Arzneimittels mit einem völlig neuen Wirkungsmechanismus wurde vorangetrieben. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tofacitinib wurde im Studienprogramm ORAL (ORAL Rheumatoid Arthritis Phase 3 TriaLs), das sechs abgeschlossene Phase-3-Studien umfasst, gezeigt: ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Scan, ORAL Standard, ORAL STEP, ORAL Start.4-9 Aktuell wird die Substanz in einer offenen Langzeitstudie- und Post-hoc-Analysen weiter untersucht. Die RA bleibt ein Schwerpunkt der Pfizer-Forschung, betonte Löschmann. Tofacitinib: Vergleichbare Wirksamkeit zu bisherigen Therapien Nach Einschätzung von Prof. Dr. med. Torsten Witte, Hannover, hat Tofacitinib als neues orales Therapeutikum das Potenzial, eine therapeutische Lücke zu schließen. Immer noch haben wir zahlreiche RA-Patienten, deren Erkrankung nicht adäquat unter Kontrolle ist. Beispielsweise sprechen 20-40% der Patienten, die einen TNF-Inhibitor erhalten haben, nicht auf die Behandlung an.10 Viele Patienten bevorzugen eine Tablette gegenüber der subkutanen Gabe.11 Ein häufiger geäußerter Wunsch ist es überdies, die Zahl der einzunehmenden Medikamente zu reduzieren12, erklärte Witte. Auch hier bietet Tofacitinib Vorteile: Patienten mit klinischer Remission oder geringer Krankheitsaktivität (LDA) können gelegentlich auf MTX oder 2 / 10

3 Glukokortikoide (GC) ganz verzichten, ohne dass das zuvor erreichte Ansprechen auf die Therapie mit Tofacitinib in Kombination mit einem DMARD beeinträchtigt wird. Das zeigen die Ergebnisse einer Post-hoc-Analyse von LTE-Studien, in der untersucht wurde, inwieweit sich das Absetzen von MTX oder GC auf den Erhalt der klinischen Wirksamkeit unter Tofacitinib auswirkte. Bei der Dreijahres-Visite waren die Response-Raten bei Patienten, die die MTX- und GC-Therapie beendet hatten, vergleichbar mit jenen, die diese Behandlung fortgeführt hatten. Im Mittel sind die GCs nach 1,5 Jahren abgesetzt worden.13 Patienten profitieren von frühem Tofacitinib-Einsatz Hinsichtlich des Zeitpunktes für den Einsatz der neuen Substanz erklärte Witte: Offenkundig lohnt es sich bei unzureichendem Ansprechen auf DMARDs, Tofacitinib bereits im frühen Stadium der Erkrankung einzusetzen. Dies kann zu einer besseren klinischen Wirkung führen und so die Zeitspanne der aktiven Erkrankung reduzieren. Gezeigt hat das eine Posthoc- Analyse von fünf Studien des ORAL-Studienprogramms.14 Ferner ist das frühe Ansprechen auf Tofacitinib ein wichtiger Prädiktor für den weiteren Therapieverlauf. Patienten mit aktiver RA und unzureichendem Ansprechen auf DMARDs konnten unter Tofacitinib-Monotherapie oder -Kombinationstherapie bereits nach zwei Wochen hinsichtlich Krankheitsaktivität, HAQ-DI und Schmerz bzw. nach drei Monaten bezüglich Fatigue klinisch bedeutende Verbesserungen erzielen. Diese Ergebnisse gegenüber Placebo blieben gemäß der jeweiligen Studie unter der Monotherapie bis Monat 3 und unter der Kombinationstherapie bis Monat 6 stabil oder verbesserten sich 3 / 10

4 weiter.15 Positiv wertete Witte auch die Ergebnisse aus Langzeitstudien mit dem JAK-Inhibitor. Zwei offene LTEStudien mit Patienten zeigten für Tofacitinib (als Monotherapie oder mit begleitender DMARD-Therapie) bis zu acht Jahre (96 Monate) eine gute Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit.1 Bei einer Analyse der gepoolten Daten betrug das mediane Drug Survival ein Surrogatparameter für eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit fünf Jahre.1 In weiteren Analysen konnte gezeigt werden, dass das klinische Ansprechen, auch messbar an der körperlichen Funktion, bis zum 90. Monat stabil blieb.16 Umfassende Datenanalyse zeigt langfristige Sicherheit Langfristig erhobene Daten mit Tofacitinib bis zu 8,5 Jahre, die Professor Dr. med. Jürgen Wollenhaupt, Hamburg, anhand einer integrierten Analyse von zwei Phase I, neun Phase II, sechs Phase III und zwei LTE-Studien mit insgesamt Patienten erläuterte, zeigen neben der guten Wirksamkeit auch die Sicherheit von Tofacitinib.17 Auf Basis dieser Daten können präzisere Aussagen zur Sicherheit der Substanz getroffen werden. Insgesamt zeigte sich, dass unerwünschte Wirkungen nach längerer Einnahme nicht zunahmen und dass es keine neuen Sicherheitssignale gab, so Wollenhaupt. Die Inzidenzrate für schwere Infektionen, wie Pneumonie, Herpes zoster oder 4 / 10

5 Harnwegsinfektionen betrug 2,7 pro 100 Patientenjahre und stieg bei längerer Tofacitinib-Exposition nicht an. Die Gabe von Glukokortikoiden war mit einem höheren Risiko für schwere Infektionen assoziiert. Auch zeigten sich regionale Unterschiede, z. B. war die Inzidenzrate für Herpes zoster in Asien höher.17 Hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit erklärte Wollenhaupt, dass die RA bekanntermaßen mit erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität assoziiert ist.18 Untersuchungen haben gezeigt, dass es unter Tofacitinib, wie auch unter anderen JAKInhibitoren, in den ersten Monaten zu erhöhten Lipidspiegeln kommen könnte, die Werte dann aber stabil bleiben. Ein Anstieg kardiovaskulärer Ereignisse wurde nicht beobachtet, so Wollenhaupt. Im Rahmen der laufenden Postmarketing-Studie ORAL Surveillance mit ca Patienten wird die Sicherheit von Tofacitinib im Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse sowie maligne Erkrankungen über 5 Jahre weiter untersucht.19 JAK-Inhibition als therapeutisches Target Die Wirkstoffklasse der JAK-Inhibitoren blockiert anders als viele der in der Rheumatologie eingesetzten Biologika nicht die extrazelluläre Kommunikation. Vielmehr wirkt dieses neue 5 / 10

6 therapeutische Prinzip zielgerichtet gegen intrazelluläre Signalkaskaden, wie Prof. Dr. med. Hendrik Schulze-Koops, München, erläuterte. Der Entzündungsprozess bei der RA kann als circulus vitiosus betrachtet werden, da aktivierte Immunzellen pro-inflammatorische Zytokine synthetisieren und sekretieren, was wiederum zu einer Rekrutierung und Aktivierung zusätzlicher Immunzellen führt.21 Durch die molekulare Hemmung der involvierten Kinasen werden die zytokinbasierte Kommunikation und letztlich der inflammatorische Kreislauf unterbrochen.20 Der JAK-Inhibitor Tofacitinib ist ein potenter Inhibitor von Kinasen der JAKFamilie. Andere Kinasen des menschlichen Kinoms werden lediglich in sehr geringem Ausmaß gehemmt. Tofacitinib bindet auf Basis seiner Ähnlichkeit zu ATP reversibel an die ATP-Bindedomäne im katalytischen Zentrum der Kinase-Domäne. Infolge der Rezeptorhemmung unterbleibt die Aktivierung der JAK/STAT-Signalkaskade und im Ergebnis die Aktivierung von Genen entzündlicher Faktoren auf transkriptioneller Ebene.20, 21 Die intrazelluläre Kommunikation und die JAK-Inhibition sind ein 6 / 10

7 attraktives Ziel der RATherapie, fasste Schulze-Koops zusammen. Literatur 1. Pope J et al ACR/ARHP Annual Meeting (Abstract #1602) 2. Albrecht K et al. Z Rheumatol Feb;76(1): doi: /s Fachinformation Xeljanz, Stand März Fleischmann R et al. N Engl J Med 2012;367: Kremer J et al. Ann Intern Med 2013;159: van der Heijde D et al. Arth Rheum 2013;65(3): van Vollenhoven R et al. N Engl J Med 2012;367: / 10

8 Neu zugelassen: JAK-Inhibitor Xeljanz bei Rheumatoider Arthritis - Therapeutische Lücke schließen: To 8. Burmester G et al. Lancet 2013;381: Lee E et al. Arth Rheum 2012:64(10Suppl):S1049;Abstract # Rubbert-Roth A et al. Arthritis Research & Therapy 2009, 11(Suppl 1):S1. doi: /ar Alten R et al. Patient Preference Adherence 2016:10, Kekow J et al. DGRh 2016, Abstract 16047, Poster RA Fleischmann R et al ACR/ARHP Annual Meeting (Abstract #1646) 14. Hall S et al ACR/ARHP Annual Meeting (Abstract #1609) 15. Aletaha D et al ACR/ARHP Annual Meeting (Abstract #1595) 16. Wollenhaupt J et al ACR/ARHP Annual Meeting (Abstract #1647) 17. Cohen SB et al. et al. Ann Rheum Dis 2017;0:1 10. doi: /annrheumdis / 10

9 Neu zugelassen: JAK-Inhibitor Xeljanz bei Rheumatoider Arthritis - Therapeutische Lücke schließen: To 18. Charles-Schoemann C et al. Sem Arth Rheum 46 (2016) Pfizer (data on file) 20. Hodge JA et al. Clin Exp Rheumatol 2016; 34: Meier FMP et al. Immunotherapy 2013; 5(9): ) Pfizer Gemeinsam für eine gesündere Welt Wenn Menschen krank werden, können sich viele Dinge für sie verändern ein oft schwieriger Weg beginnt. Mehr als Forscher und etwa Mitarbeiter arbeiten bei Pfizer daran, Menschen auf diesem Weg zu unterstützen. Sie entwickeln und vertreiben innovative Medikamente und Impfstoffe sowie einige der weltweit bekanntesten rezeptfreien Produkte. 9 / 10

10 Das Unternehmen mit Hauptsitz in New York erzielte im Geschäftsjahr 2016 einen Gesamtumsatz von 52,8 Milliarden US-Dollar. In Deutschland beschäftigt Pfizer derzeit mehr als Mitarbeiter an drei Standorten: Berlin, Freiburg und Karlsruhe. Quelle: Launch-Pressegespräch Xeljanz Pfizer JAK Community: Startsignal für die orale Therapie der Rheumatoiden Arthritis, Berlin, (tb). 10 / 10