Methotrexat bei rheumatoider Arthritis

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1 Ausgewählte Highlights vom EULAR-Kongress 2012 Bewährte und innovative Therapiestrategien mit Methotrexat bei rheumatoider Arthritis Berlin (8. Juni 2012) Heute gilt als gesichert, dass eine möglichst frühzeitige effektive Therapie der rheumatoiden Arthritis (RA) den Krankheitsverlauf einschließlich der radiologischen Progression günstig beeinflussen kann. Zahlreiche klinische Studien weltweit beschäftigen sich mit der Frage, wie sich die Behandlung weiter optimieren und das Therapieziel, eine klinische und radiologisch nachweisbare Remission, bei möglichst vielen Patienten erreichen lässt. Auf zwei Vortragsveranstaltungen von HEXAL anlässlich des Annual European Congress of Rheumatology (6. 9. Juni 2012) der European League Against Rheumatism (EULAR) präsentierte Prof. Dr. Stefan Schewe (München) eine Auswahl aktueller Highlights aus Postern und Abstracts zu bewährten und innovativen Therapieoptionen in der Behandlung der RA. Wie Schewe erläuterte, gab es in den letzten Jahren in der Therapie der RA einen Paradigmenwechsel. Früher wurde zunächst mit einem Basistherapeutikum (DMARD = Disease Modifying Antirheumatic Drug) begonnen und dessen Effekt abgewartet, bevor bei fehlendem Ansprechen auf andere DMARDs gewechselt oder im weiteren Verlauf ggf. auch eine Kombinationstherapie versucht wurde. So sind wir der Erkrankung immer hinterhergelaufen, sagte der renommierte Rheumatologe. Heute hingegen lautet die Devise möglichst rasch, möglichst effektiv behandeln. Nach einer Wartezeit von höchstens drei Monaten, die zumeist notwendig ist, um die Wirksamkeit eines DMARDs beurteilen zu können, wird bei unzureichendem Ansprechen in der Regel mit einem weiteren DMARD oder Biologikum kombiniert. Diese Reihenfolge ist in erster Linie ökonomisch bedingt, denn ein Biologikum darf üblicherweise erst dann eingesetzt werden, wenn eine 1 / 20

2 Basistherapie nach drei Monaten noch keine Wirksamkeit zeigt. Nur in Ausnahmefällen wird abhängig von Prognosefaktoren des Patienten auch schon initial ein Biologikum verordnet. Bewährte Kombination von MTX und TNF α -Blocker Begründungen für eine maximale Therapie schon bei Erkrankungsbeginn lassen sich aus zahlreichen randomisierten kontrollierten Studien zur Behandlung mit DMARDs und/oder Biologika ableiten. Die meisten Erfahrungen liegen für Inhibitoren des Tumor-Nekrose-Faktors α (TNF α ) vor, die in der Regel mit dem primären Standard-Basistherapeutikum Methotrexat (MTX) kombiniert werden. Die Ergebnisse aus klinischen Studien zeigen nahezu übereinstimmend, dass die Kombination eines TNF α -Blockers mit MTX der jeweiligen Monotherapie überlegen ist. Dies wird durch eine retrospektive Analyse von Real-life-Daten eines kanadischen Registers bestätigt, die auf dem EULAR präsentiert wurden. In die Auswertung gingen die Daten von 249 bezüglich demografischer und klinischer Merkmale vergleichbarer RA-Patienten ein, die entweder mit Adalimumab (n = 95) oder Etanercept (n = 154) behandelt wurden; davon erhielten 89 % bzw. 78 % zusätzlich DMARDs. Die Kombination des TNF α -Hemmers mit einem konventionellen DMARD wie MTX führte dabei zu signifikant besseren Überlebensraten nach vier Jahren als eine Monotherapie mit dem jeweiligen TNF α -Blocker.1 Therapiestrategien wichtiger als Einzeltherapien Bei der Therapieentscheidung in der Rheumatologie sind nach Ansicht des Experten therapeutische Strategien 2 / 20

3 heutzutage bereits bedeutsamer als Einzeltherapien, und ihre Bedeutung wird künftig auch weiter zunehmen. Therapieziel ist die erfolgreiche Behandlung des Patienten im Sinne einer Remission, d.h. das Fehlen von Krankheitsaktivität und radiologischer Progression sowie die Elimination von Synovitis als Ursache für die Schädigung der Gelenke. Das Eintreten einer Remission wird anhand klinischer Remissionskriterien und bildgebender Verfahren (Röntgen, Ultraschall, MRT) bewertet, wobei zwischen klinischer und radiologischer Remission unterschieden werden muss. Interessante Aspekte zu dieser Fragestellung liefern Daten einer randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie aus Deutschland, in der der langfristige Effekt einer frühen Induktionstherapie mit Adalimumab plus MTX versus MTX-Monotherapie (jeweils 15 mg/woche s.c.) auf die Krankheitsaktivität bei DMARD-naiven Patienten mit früher RA ( Ü 12 Monate) untersucht wurde. Die Patienten erhielten über 24 Wochen Adalimumab plus MTX (n = 87) oder Placebo plus MTX (n = 85), danach bis Woche 48 eine MTXMonotherapie. Nach 24 Wochen kam es in der Kombinationstherapie-Gruppe im Vergleich zur MTX-Monotherapie zu signifikanten Verbesserungen klinischer Parameter. Nach 48 Wochen war bezüglich 3 / 20

4 des klinischen Ansprechens kein Unterschied mehr erkennbar, hingegen fielen alle Kriterien für eine radiologische Progression signifikant zugunsten der Kombination Adalimumab/MTX aus. Nach 24 Wochen Behandlung zeigt sich somit eine klare klinische Überlegenheit der initialen Kombination von Adalimumab plus MTX. Deren klinische Wirksamkeit nach 48 Wochen war jedoch gleich wie die der MTX-Monotherapie, wenn Adalimumab nur über 24 Wochen verabreicht wurde. In Bezug auf die Verhinderung der radiologischen Progression nach 48 Wochen ist die Kombination von Adalimumab plus MTX wirksamer, selbst wenn Adalimumab nach 24 Wochen abgesetzt wird.2 Vorhersage von Erkrankungsverlauf und Ansprechen zunehmend wichtig Immer bedeutsamer wird die Vorhersage des Erkrankungsverlaufs und des Therapieansprechens, um zu klären, bei welchen Patienten die Erkrankung rascher bzw. langsamer progredient verläuft und welche Patienten vom frühen Beginn einer maximalen Therapie besonders profitieren können. Diesbezüglich haben die Erkenntnisse in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Rheumafaktor (RF), cyclisches 4 / 20

5 citrulliniertes Peptid (CCP) und andere Parameter zur Krankheitsaktivität liefern hierzu bedeutsame Informationen. Nicht zuletzt ist aber auch das Vorhandensein von Erosionen, die in jedem Fall vermieden werden sollten, ein wichtiges Warnzeichen für eine Progression. Zur Verlaufskontrolle der Therapie, insbesondere zur Beurteilung, ob ein Therapiewechsel erforderlich ist, eignet sich vor allem der Disease Activity Score (DAS). Hinweise auf eine Möglichkeit zur Voraussage der Wirksamkeit einer DMARD-Therapie nach drei Monaten kommen aus einer noch laufenden niederländischen Studie, die zum Ziel hat, drei verschiedene Therapiestrategien mit Kombinationen aus Basistherapeutika und Glukokortikoiden zu vergleichen. Hierbei zeigte sich, dass die Bestimmung des Ansprechens auf Glukokortikoide nach zwei Wochen Aussagen über die Wirksamkeit der DMARD-Therapie hinsichtlich des Progressionsrisikos nach drei Monaten zulässt.3 5 / 20

6 Methotrexat hat hohen Stellenwert in der RA-Therapie MTX ist das am meisten eingesetzte DMARD und das wichtigste Medikament in der Behandlung der RA und anderer rheumatologischer Erkrankungen. Aufgrund seiner langen Geschichte und des breiten Anwendungsspektrums liegen langfristige und umfangreiche klinische Erfahrungen zu diesem Wirkstoff vor. In der primären Therapie der RA gilt MTX als Standard. Seine Wirksamkeit ist sowohl im Hinblick auf die klinische als auch radiologische Remission nachgewiesen. Unter einer MTX-Monotherapie erreichen laut Schewe etwa 30 % der RA-Patienten eine klinische Remission; die radiologische Progression lässt sich zwar nicht stoppen, jedoch vermindern. MTX weist ein gutes Kosten-Nutzen-Verhältnis auf und ist bei regelmäßiger Kontrolle empfohlener klinischer und Laborparameter relativ gut verträglich. Nicht zuletzt eignet es sich gut als Kombinationspartner für andere 6 / 20

7 DMARDs, Biologika und Glukokortikoide. Eine der von Schewe vorgestellten Studien beschäftigte sich mit der Verträglichkeit von MTX in Abhängigkeit von der Applikationsart. MTX wird in der Regel einmal wöchentlich subkutan (s.c.) oder oral verabreicht. Anfänglich wird zumeist die parenterale Applikation bevorzugt, um die Therapie dann später oral fortzusetzen, sofern sie sich als wirksam erweist. Eine retrospektive Analyse zeigte nun, dass ein Wechsel von (zunächst) oraler auf s.c. MTX-Therapie sowohl im Hinblick auf die Verträglichkeit als auch die Wirksamkeit sinnvoll sein kann. Bei 53 von insgesamt 191 RA-Patienten (27,7 %), die aus verschiedenen Gründen von einer oralen auf eine s.c. 7 / 20

8 MTX-Gabe umgestellt wurden, war eine Unverträglichkeit der Grund für den Wechsel. Von immerhin 75,5 % dieser Patienten wurde die s.c. Injektion vertragen. In 87 Fällen erfolgte die Umstellung mit dem Ziel einer Therapiesteigerung, wobei 6 % der Patienten bereits ein Biologikum erhielten und bei 7 % eine Biologika-Therapie begonnen wurde. Der mediane DAS28 als Maß für die Krankheitsaktivität sank infolge des Wechsels innerhalb von sechs Monaten von 5,34 auf 4,26. Gemäß EULAR-Response-Kriterien war die Wirksamkeit in 13 bzw. 35 Fällen gut bzw. moderat, in 39 Fällen war keine Wirkung nachweisbar.4 Laut Schewe handelt es sich hier um ein vernünftiges Konzept bei Anzeichen für Intoleranz oder Wirksamkeitsverlust einer oralen MTX-Therapie: Alleine die Tatsache, dass sich durch den Wechsel Nebenwirkungen 8 / 20

9 in einem hohen Prozentsatz vermeiden ließen und gleichzeitig eine bessere Wirkung beobachtet wurde, ist durchaus beachtenswert. Allerdings wird das Resultat durch den zusätzlichen Einsatz von Biologika verzerrt und verliert an Bedeutung angesichts der Tatsache, dass die meisten Rheumatologen üblicherweise zuerst eine s.c. MTX-Therapie verordnen, um die Wirksamkeit besser beurteilen zu können. Günstige Beeinflussung von Komorbiditäten Die RA geht mit zahlreichen Komorbiditäten einher, die die Lebensqualität und -erwartung der Patienten deutlich einschränken können. Dazu zählen frühe kardiovaskuläre Komplikationen, Infektionen, maligne Erkrankungen, vielfältige Organbeteiligungen der RA sowie Folgeerscheinungen am 9 / 20

10 Bewegungsapparat. Ein bedeutsames Risiko entsteht durch die frühzeitige Entwicklung einer Arteriosklerose. Je besser und rascher die Entzündung gehemmt wird, umso effektiver lässt sich auch die Arteriosklerose vermeiden, erläuterte Schewe. Schon länger gibt es Hinweise dafür, dass eine frühzeitige effektive Therapie mit MTX die kardiovaskuläre Letalität bei RA-Patienten maßgeblich senken kann.5 Weitere Daten, die auch auf dem EULAR-Kongress präsentiert wurden, belegen einen günstigen Einfluss der TNF α -Hemmer auf das kardiovaskuläre Risiko.6 Eine Querschnittsstudie mit 150 RA-Patienten untersuchte den Effekt einer Anti-TNF α -Therapie auf das Risiko für 10 / 20

11 kardiovaskuläre Ereignisse, erfasst anhand von mittels CT-Angiografie nachweisbaren Plaques. Sie ergab, dass die Ausdehnung von gemischten Plaques als Anzeichen für ein hohes kardiovaskuläres Risiko durch die Behandlung mit TNF α -Blockern signifikant reduziert werden kann, und zwar auch unabhängig vom klinischen Ansprechen der Erkrankung. Auch Patienten ohne Arteriosklerose oder koronare Herzerkrankung sind am besten vor der weiteren Progression der Erkrankung geschützt, wenn sie mit einem TNF α -Antagonisten behandelt werden.7 Wir haben bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko somit durchaus die Möglichkeit, durch eine maximale Entzündungshemmung frühzeitig den weiteren Verlauf zu beeinflussen, so Schewe. Auch MTX vermag das kardiovaskuläre Risiko zu vermindern, wenn 11 / 20

12 auch nicht im gleichen Ausmaß wie die TNF α -Blocker. Zu den bedeutsamen Begleiterscheinungen der RA zählt auch die Entwicklung einer Osteoporose, die durch kumulative Dosen einer Glukokortikoid-Therapie zusätzlich verstärkt werden kann. In einer iranischen Studie wurde das Risiko für Osteoporose bei 103 RA-Patienten (mittleres Alter 52 ± 11,7 Jahre, mittlere Krankheitsdauer 8,4 ± 6,4 Jahre) mit dem bei gesunden Kontrollen verglichen. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine Monotherapie der RA mit niedrig dosierten Glukokortikoiden das Osteoporoserisiko im Vergleich zu unbehandelten Patienten maßgeblich erhöht. Durch eine Kombination der Steroide mit MTX wird das Risiko deutlich 12 / 20

13 vermindert.8 Trotz vieler Schwächen der Studie liefern die Ergebnisse nach Schewes Einschätzung interessante Hinweise für eine protektive Wirkung von MTX bei steroidinduzierter Osteoporose. Hinweise auf protektiven Effekt von MTX bezüglich Uveitis Etwa % der Kinder mit Oligoarthritis leiden unter einer Uveitis. Dass eine MTXTherapie sich auch auf die Entwicklung dieser Komplikation günstig auswirken kann, zeigen die Ergebnisse einer retrospektiven Analyse aus Österreich. In die Auswertung gingen die Daten von 30 Kindern mit persistierender und zunehmender Oligoarthritis sowie hohem Risiko für eine Uveitis ein, darunter 29 positiv für 13 / 20

14 antinukleäre Antikörper (ANA). Die mediane Dauer vom Beginn der Arthritis bis zum Beginn der MTX-Therapie betrug 4 Monate, die mediane Therapiedauer 30 Monate. Im Verlauf einer medianen Beobachtungszeit von 47,5 (24 106) Monaten seit Krankheitsbeginn kam es nur bei einem von 30 Patienten 3 Monate nach Therapiebeginn zum erstmaligen Auftreten einer Uveitis.9 Trotz des retrospektiven Designs und fehlendem Vergleichskollektiv weisen die Ergebnisse darauf hin, dass MTX bei Kleinkindern mit ANA-positiver Oligoarthritis und hohem Risiko für eine Uveitis vor dieser Komplikation effektiv zu schützen scheint. Nach Ansicht des Experten ist es durchaus möglich, dass 14 / 20

15 sich diese Beobachtung auch auf Erwachsene übertragen lässt. Ausblick auf neue Therapieansätze Neben einigen neuen DMARDs und Zytokin-Inhibitoren sind vor allem die small molecules, also niedermolekulare Verbindungen, auch in der Therapie rheumatologischer Erkrankungen auf dem Vormarsch. Die Wirkweise dieser Substanzen beruht auf einem neuen Therapieprinzip: Während Biologika auf Zytokine und extrazelluläre Signale abzielen, blockieren small molecules spezifische intrazelluläre Signalwege und damit 15 / 20

16 unterschiedliche Schritte in der Zelle selbst. Da über diese Signalwege noch andere Prozesse ablaufen, ist das Nebenwirkungsrisiko dieser Substanzen nicht zu unterschätzen. Unter den small molecules, die in der RA-Therapie untersucht werden, unterscheidet man die Klassen der Kinase- und Phosphodiesterase-Inhibitoren. Kinase-Inhibitoren kommen wie MTX ursprünglich aus der Onkologie. In präklinischen Modellen erwiesen sich einige dieser Substanzen eindeutig als wirksam. Problematisch ist 16 / 20

17 allerdings, dass es keine unabhängigen klinischen Studien gibt, wie Schewe bedauerte. Zwei Wirkmechanismen zeigten zumindest bislang vielversprechende klinische Ergebnisse: die Inhibition der SYK (Spleen Tyrosine Kinase) und der JAK (Janus Kinase). Beispiel für einen oralen JAK-Inhibitor ist Tofacitinib. Dieser zeigte in einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie zur RA nach drei Monaten eine signifikante klinische Wirksamkeit, die vergleichbar war mit der von Adalimumab / 20

18 Zahlreiche auf dem EULAR-Kongress vorgestellte Publikationen beschäftigten sich mit der Wirksamkeit der Kinase-Inhibitoren bei rheumatologischen Erkrankungen. Die bisherigen Studiendaten weisen darauf hin, dass mit diesen Substanzen sowohl in Bezug auf die Wirksamkeit als auch die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse vergleichbare Ergebnisse wie bei den Biologika erzielt werden können. Dieses neue Therapieprinzip wird mit hoher Sicherheit auf uns zukommen. Sein Stellenwert für die Rheumatologie lässt sich derzeit jedoch noch nicht beurteilen, so die Einschätzung von Schewe. 18 / 20

19 Referenzen 1. Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 663 (EULAR 2012, Abstract AB0458) 2. Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 102 (EULAR 2012, Abstract OP0145) 3. Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 339 (EULAR 2012, Abstract FRI0089) 4. Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 672 (EULAR 2012, Abstract AB0593) 5. Choi HK et al. Lancet 2002; 359: Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 52 (EULAR 2012, Abstract OP0002) / 20

20 Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 348 (EULAR 2012, Abstract FRI0113) 8. Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 652 (EULAR 2012, Abstract AB0264) 9. Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 707 (EULAR 2012, Abstract AB1217) 10. Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl3): 206 (EULAR 2012, Abstract THU0151) Quelle: HEXAL AG, (tb). 20 / 20