Diabetologie Update 2009: Glukosedächtnis Management Typ 2 Diabetes

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1 Engadiner Fortbildungstage September 2009 Diabetologie Update 2009: Glukosedächtnis Management Typ 2 Diabetes Neuigkeiten 2009: Wie diagnostiziert man Diabetes mellitus? Roger Lehmann Klinik Endokrinologie und Diabetologie Retinopathie und HbA1c 1. Plasmaglukose zu einem beliebigen Zeitpunkt 11.1 mmol/l (und Symptome des Diabetes mellitus) oder 2. Plasmaglukose nüchtern 7 mmol/l (nach 8 Stunden Fasten) oder 3. Plasmaglukose 2 Stunden nach OGTT 11.1 mmol/l (75 g Glukose) 4. HbA1c 6.5% Diabetes Care, 20; , 1997 Normales HbA1c: < 5.5% Hochrisiko: % Diabetes: 6.5% Diabetes Care 2009; 32, online June 5 1

2 Vorteile von HbA1c verglichen mit Nüchtern Plasmaglukose und OGTT Standardisiert nach DCCT/UKPDS (mehr als Glukose; in Schweiz leider noch nicht) Besserer Index für Glykämie-Exposition und für Folgekomplikationen Weniger biologische Variation (<2%, FPG 12-15%) Weniger präanalytische Instabilität (Glukose, 41% Instrumente verursachen Bias mit >12% Missklassifikation Kein Fasten oder Notwendigkeit mehrerer Proben Nicht beeinflusst durch akute Störungen Glukose Gebraucht zur Steuerung Diabetes Management und Therapieanpassung Diabetes Care 2009; 32, online June 5 Diagnostische Werte für 75 g OGTTund Zielwerte SGED und ADA/IDF 2009 Diagnose Empfehlungen für die Schweiz 2009 (Plasmareferenzierte Werte) Nüchtern OGGT zw SSW bei allen Schwangeren 5.1 mm 1 Std mm 2 Std. 8.5 mm Für die Diagnose muss nur 1 Wert diese Grenzen überschreiten Nüchtern Wert: 1-h Wert: 2-h Wert: Zielwerte: < 5.3 mm (Plasma) < 8.0 mm (Plasma) < 7.0 mm (Plasma) Inhalte Studienlage als Grundlage für Therapieempfehlung (Steno-2, 10 Jahres F-up UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT) Take home messages Glukosegedächtnis Glucose Legacy Hypoglykämien Take home message 2009: Therapieziele beim Typ 2 Diabetes mellitus Einigkeit: Multifaktorielle Therapie mit: Nikotin Stopp Thrombozytenaggregationshemmer Blutdruck < 130 / 80 mm Hg Statintherapie unabhängig von Cholesterinspiegel Uneinigkeit: HbA1c Ziel und Therapiealogrithmus HbA1c < 7.0 % oder HbA1c < 6.5%? Kurze Diabetesdauer: Nahe Normoglykämie Welche Medikamente: First-, Second-Line? Therapieempfehlungen für Diabetes, HbA1c Zielwerte 2

3 Was gibt es Neues in der Behandlung des Diabetes? HbA1c Verlauf in der UKPDS Neue Endpunktstudien: Steno-2 Advance Accord VADT 10 Jahres Follow-up UKPDS ADA 2009 Neue Diabetesdiagnose Metanalyse Endpunkte Analyse Hypoglykämien 3 Monate Diät 6.2% = oberer Normbereich Antworten der UKPDS 5 und 10 Jahre nach UKPDS: Steno-2 Studie: 2003 und 2008 Sulfonylharnstoffe, Insulin und Metformin sind wirksam in der Vermeidung Diabetes-bedingter Komplikationen (Monotherapie) Es gibt keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko von Komplikationen unter einer der drei Präparategruppen Lancet 352: , 1998 N Engl J Med 2003;348:

4 Steno-Studie: Erreichen von Zielwerten 17% HbA1c <6.5% Cholesterol <4.5 mmol/l Triglyzeride <1.7 mmol/l + Aspirin Systolischer Blutdruck <130 mm Hg Diastolischer Blutdruck <80mm Hg N Engl J Med 2003;348: Steno-2: Relative Risiko Reduktion mit intensiver Behandlung Relative risk reduction for intensive vs conventional treatment (%) * CVD ** Nephropathy * Retinopathy N Engl J Med 2003;348: ** Autonomic neuropathy * p < 0.05 ** p < 0.01 Steno-Studie: Verlauf kardiovaskulärer Risikofaktoren Steno 2-Studie: Mortalität nach 13 Jahren HbA1c Cholesterol NNT: 5 RR -46% Systol. Blutdruck LDL Cholesterol Diast. Blutdruck Triglyzeride 4

5 Blutzuckerkontrolle und vaskuläres Risiko Beste Evidenz Wichtigste Take Home Message Behandlung aller Risikofaktoren bringt den grössten Effekt: 46% Reduktion Mortalität und 57% Reduktion kardiovaskuläre Mortalität Guidelines UKPDS BMJ 2000; 321: Assoziation HbA1c mit kardiovaskulären Ereignissen und Tod (Prospective Investigation Norfolk) Männer 1% HbA1c = 24% Risiko Gilt die umgekehrte Schlussfolgerung auch? Khaw, KT et al, Ann. Intern. Med. 2004; 141: Senkung der Glukosespiegel Senkung von kardiovaskulären Ereignissen bei Typ 2 Diabetes? HbA1c < 6.0%: ACCORD, VADT HbA1c < 6.5%: ADVANCE 5

6 HbA1c Senkung von 7.5% auf 6.4% resp. 7.0% ADVANCE Makrovaskuläre Ereignisse und Tod ADVANCE Makrovaskuläre Ereignisse Totale Mortalität Standard Kontrolle Intensive Kontrolle 7.0% 6.4% Standard Kontrolle Intensive Kontrolle Standard Kontrolle Intensive Kontrolle Kein Unterschied nach 5 Jahren NEJM 2008; 358: NEJM 2008; 358: Mikrovaskuläre Ereignisse ADVANCE Mikrovaskuläre Ereignisse Veterans Administration Diabetes Trial (VADT) Blutzuckerverlauf (HbA1c) Nephropathie: -21%, p= % 8.4% Standard Kontrolle Intensive Kontrolle 6.9% NEJM 2008; 358: Duckworth W, et al. NEJM 2009; 360:

7 Veterans Administration Diabetes Trial (VADT) Erstes makrovaskuläres Ereignis HbA1c Senkung von 8.1% auf 6.4% vs. 7.5% ACCORD 8.4% Standard Kontrolle -12%, p= % Aber: Makrovaskuläre Todesfälle: 40 (int.) vs. 33 (Stand.) p = % Sudden Death: 11 vs. 4 (p=0.07) 6.4% Intensive Kontrolle Duckworth W, NEJM 2009; 360: NEJM 2008; 358: HbA1c Senkung von 8.3% auf 6.4% vs. 7.5% ACCORD Unterschiede und Interpretation? Primärer Outcome* -10%, p=0.16 Standard Kontrolle Intensive Kontrolle Totale Mortalität +22%, p= % Intensive Kontrolle 4.0% Standard Kontrolle * nicht tödl. Herzinfarkt od. Schlaganfall, kardiovask. Tod NEJM 2008; 358:

8 Mortalität in verschiedenen Studien: Unterschiede Unterschiede? STENO-2 UKPDS ACCORD ADVANCE VADT Alter (Jahre) Diabetesdauer Kardiovask. Krankheit ~40%? Blutdruck 132/79 135/82 126/68 135/74 126/69 Statine (%) LDL 57 vs Aspirin (%) 58 vs Raucher (%) (Ex. 55) CH: 32% Männer und 24% Frauen Geschwindigkeit HbA1c Senkung: 1.4% in 5 Monaten ACCORD 0.5% nach 6 Monaten und 0.6% nach 12 Monaten ADVANCE Verschiedene Medikamente ACCORD: mehr Insulin (77 und 55%) und Rosiglitazon (90 und 58%) ADVANCE: Diamicron (94 und 62%), Glitazone (17 und 11%), Insulin (41 u. 24%). Gewichtszunahme ACCORD: 3.5 kg, >10 kg in 28% Patienten ADVANCE: keine Gewichtszunahme vs. Kontrolle + 0.7kg Hypoglykämien Hypoglykämien: ADVANCE und ACCORD Leichte Hypoglykämien pro 100 Patientenjahre %* % % *p<0.001 Intensiv Standard +87%* % % 7.5% 7.0% Milde Schwere Schwere Hypos Hypoglykämien Hypoglykämien ACCORD Schwere Hypoglykämien pro 100 Patientenjahre +310%* Veterans Administration Diabetes Trial (VADT) Hypoglykämien ADV: Keine Hypos während 5 Jahren: 47 vs. 62 % ADVANCE ACCORD NEJM 2008; 358: NEJM 2008; 358: Severe hypoglycemia 3.1 vs. 8.5% p<0.001 p<0.001 Duckworth W, NEJM 2009; 360:

9 Schwere Hypoglykämien und Mortalität in VADT 30 Hohe Rate unbemerkter nächtlicher Hypoglykämien bei Typ 2 Diabetes mit Mischinsulin Glukose < 3.5 mm CGMS Schwere Hypoglymien pro 100 Patientenjahre vor Tod Lebend Tod Lebend Tod Lebend Tod n=160 Glukose < 2.8 mm oder Symptome HbA1c 7.5% 7.22 /7.28% CGMS: 3x mehr Hypos tagsüber 20x mehr Hypos nachts VADT Standard Intensiv Mc Nally PG, Diab. Care 2007; 30: Tage Mortalität und Blutzuckerspiegel Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) Glykämie und Mortalität bei akutem Herzinfarkt % N= 1046 Mortalitätsrisiko bis 30 Tage (%) p < < >11.1 Diabetes BZ < 4.0 mm RR 6.4/0.5 mm P=0.01 BZ < 6.70 mm RR 1.8/0.5 mm P=0.01 Glukose Spiegel (mmol/l) Pinto et al. JACC 2005; 1: N= Kosiborod M. et al, Circulation 2008; 117:

10 Hypoglykämie und Mortalität Hypoglykämie löst Angina pectoris auf Holter-EKG und CGMS: Während Hypoglykämien Rhythmus- und Repolarisationsstörungen (Long QT-Syndrom) Exazerbation bei autonomer Neuropathie und langer Diabetesdauer und bei rezidivierenden Hypoglykämien Schrittmacherzellen haben bei Hypoglykämie zuwenig Energie, um Membranpotential aufrechterhalten zu können Todesfälle auch bei Kindern und Erwachsenen auf Intensivstation Lee SP et al, Diabetes 2004;53: DCCT: intensive therapy significantly reduces and maintains HbA1c Intensive Conventional HbA1c (%) 11 DCCT-EDIC Trial: Kardiovaskuläre Ereignisse Conventional group encouraged to switch to intensive treatment 10 Swiss Medical Forum 2009; 9: % p= DCCT 1 DCCT end Year EDIC Adapted from: N Engl J Med 1993;329:977 86, EDIC: JAMA :

11 UKPS 80 HbA1c im UKPDS Follow-up NEJM 2008; 359: online September 10 NEJM 2008; 359: online September 10 Herzinfarkt bei Sulfonylharnstoff-Insulin Therapie Hinweis auf Existenz Metabolisches oder Glukose Gedächtnis or Glucose Legacy NEJM 2008; 359: online September 10 11

12 Mortalität Blutdruck 25 Jahre Follow-up UKPDS No Persistence of Memory NEJM 2008; 359: online September 10 HbA1c (%) Glukose Gedächtnis: Konzept der HbA1c Jahre Diabetesdauer: 11.5 Jahre Total: = =50 HbA1c Jahre 16 HbA1c Jahre +10% +5 HbA1c Jahre HbA1c Jahre 12 HbA1c Jahre 5 HbA1c Jahre Jahre nach Diabetesdiagnose 12 HbA1c Jahre vor Diagnose (HbA1c von 6.0 auf 8.4% über 10 Jahre) Risiko kardiovaskuläre Ereignisse VADT: Diabetesdauer und kardiovaskuläre Ereignisse Neuste Analyse ADA * * Diabetes Dauer (Jahre) * 12

13 ACCORD: Konklusion von epidemiologischer Analyse der ganzen Population ADA 2009 Metaanalyse 5 grosser Studien Effekt von intensiver vs. Standard Therapie Patienten, Patientenjahre Wie in anderen Studien ist in ACCORD ein höheres HbA1c mit einer höheren Mortalitätsrate assoziiert Pro 1% höheres HbA1c: HOPE +12% UKPDS + 14% ACCORD + 22% K K Ray et al., Lancet 2009; 373: Metaanalyse 5 grosser Studien Effekt von intensiver vs. Standard Therapie Totale Mortalität Metaanalyse 5 grosser Studien Effekt von intensiver vs. Standard Therapie Nicht tödlicher Herzinfarkt K K Ray et al., Lancet 2009; 373: K K Ray et al., Lancet 2009; 373:

14 Metaanalyse 5 grosser Studien Effekt von intensiver vs. Standard Therapie Koronare Herzkrankheit Metaanalyse 5 grosser Studien Effekt von intensiver vs. Standard Therapie Apoplexie K K Ray et al., Lancet 2009; 373: K K Ray et al., Lancet 2009; 373: Konsequenzen dieser Studien DCCT und UKPDS: Normoglykämie = Ziel nicht erreicht, sondern HbA1c ~ 7.0% ADVANCE und ACCORD: HbA1c ~ 6.5% Hypoglykämien bei langer Diabetesdauer = gefährlich Ungelöste Probleme bei der Behandlung des Typ 2 Diabetes Diabetesdauer Folgen: HbA1c, postprandialer und Nüchternzucker Betazellfunktion Hypoglykämierisiko Gewicht Mortalität bei langer Diabetesdauer + HbA1c Lösung 56 14

15 Nebenwirkungen? Hypoglykämien Incidence of Hypoglycemia (%) Hypoglykämie ist häufig mit Sulfonylharnstoffen 21.3% 15.3% Glibenclamid 1 Chlorpropamid 2 14% Sulfonylureas 11% Glibenclamid 3 Glimepirid 3 HbA1c <6.5% 8x mehr Hypos Amaryl vs. Diamicron 5% Gliclazid 4 2.9%* Glipizid 5 *Hypoglykämie: Selbstmessung <2.8 mmol/l 1. Glucovance [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; UKPDS Group. Lancet 1998; 352: Draeger KE, et al. Horm Metab Res. 1996; 28: McGavin JK, et al. Drugs 2002; 62; Metaglip [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2002 Mortalitätsrisiko nach Medikamenten (HbA1c korrigiert) ACCORD Mortalitätsrisiko Acarbose Exenatide Glimepiride Glibenclamid Metformin Repaglinide Rosiglitazon Pioglitazon Basal Insulin Mischinsulin Bolus Insulin Gewichtszunahme 15

16 Körpergewicht unter Rosiglitazon-, Metforminoder Glibenclamid Monotherapie ADOPT-Studie + 5 kg ACCORD : kg Δ 8kg Gewichtszunahme unter Therapie Nierenschwelle ~ 10 mm (=HbA1c 7.2%) Pro 1% HbA1c (>7.2%) : Gewicht 3 kg pro Jahr (57 kcal/d = 8 g/tag) - 3 kg ADVANCE + 0 kg Diamicron MR (Avandia ) (Glibenclamid) ADOPT Study, Kahn SE et al, N Engl J Med 2006;355: g Zucker = 60 kcal Carson et al. Diabetes 1993;42: Mitochondrien GLP-1 Neue Erkenntnisse der letzten 10 Jahre Sättigung Glitazone GLP-1, Aspart Normal- + NPH Insulin BlutzuckerSelbstmessung 1980 Hirn Amylin-Analog α-glukosidasehemmer Magenentleerung Glitazone Glukagonsekretion Leberverfettung SGLT-2 I. GLP-1 α-zelle Leber Rimonabant GLP-1 neu alt Metformin Glukoseproduktion L-Zellen Inseln Glukose Glitazone 2000 Insulinsekretion GLP-1 Glukagonsekretion DPP-4 GI-Trakt Insulinsensitivität α-gh 1990 (Rimonabant) Gliptine Glinid Glitazone Metformin Sulfonylharnstoffe Detemir Glargin LisproInsulin Gliptine PGC-1 Inhalierbares Insulin (Rimonabant) (Rimonabant) GLP-1 Amylin-Analog Appetit Muskel 2010 Glukoseaufnahme Roger Lehmann Fettzellen Freie Fettsäuren β-zelle Insulinsynthese β-zellproliferation β-zellapoptose Glinide Sulfonylharnstoffe Insulinsekretion 16

17 Pathophysiologische Therapie Typ 2 Diabetes Insulinresistenz Insulinsekretions- Defekt Guidelines zur Therapie T2D: Leber peripher Endothel Metformin Glitazone Glitazone Glitazone Qualitativ Proinsulin Glukagon GLP-1 Gliptine Kombination: Metformin oder Glitazone + GLP-1 oder Gliptine Quantitativ Sulfonylh. Glinide GLP-1 Gliptine Insulin Temporär FPIS GLP-1 Gliptine (Insulin) SGED vs. NICE HbA1c Zielwerte: ADA und EASD SGED/SSED Richtlinien 2009 HbA1c 7.0% = call to action Wechsel der Therapie mit: Wichtige Faktoren: Kurze Diabetesdauer intensivere Therapie Lebenserwartung Risiko Hypoglykämien Koronare Herzkrankheit Schweiz Med Forum 2009; 9:

18 Moderner Therapiealogrithmus ø Hypoglykämien und ø Gewichtszunahme: National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE): Guideline on newer drugs 6/2009 Intervention HbA1c (%) Kilogramm (kg/ J) pro Hypoglykämie Monotherapie 1% HbA1c Kosten? sfr. Metformin Sulfonylharnstoffe Schritt 1 Lifestyle (Ernährung, Bewegung) Nein Schritt 2 a or 2b Metformin* Nein DPP-4 Inhibitor (Januvia*, Galvus) Kombination: Janumet*, Galvumet Nein 2a or 2b GLP-1 Analog (Byetta*, Liraglutid) Nein 2a or 2b Sulfonylharnstoffe,* Glinide* Ja Schritt 2b Glitazone* Nein Schritt 3 Insulin (bedtime or prandial)* Ja Schritt 4 Intensivierte Insulintherapie* Ja * Kassenpflichtig (Stand ) Schritte abhängig von Hypoglykämie, Gewicht (BMI>35), Lebensstil, Compliance sfr. Glinide Insulin Gliptine sfr. Glitazone GLP-1 Analog Take home messages Glukosegedächtnis und ACCORD: Intervention nach 10 Jahren Diabetesdauer und 31 HbA1c -Jahren Intervention: 35 HbA1c Jahre Kontrolle: 39 HbA1c Jahre Unterschied: <10% der glykämischen Exposition HbA1c (%) HbA1c Jahre 16 HbA1c Jahre Jahre nach Diabetesdiagnose 8 HbA1c Jahre 4 HbA1c Jahre 18

19 Risiko kardiovaskuläre Ereignisse VADT: Diabetesdauer und kardiovaskuläre Ereignisse Neuste Analyse ADA * * Diabetes Dauer (Jahre) * Hypoglykämie und Mortalität Während Hypoglykämien Rhythmus- und Repolarisationsstörungen (Long QT-Syndrom) Exazerbation bei autonomer Neuropathie und langer Diabetesdauer und bei rezidivierenden Hypoglykämien Lee SP et al, Diabetes 2004;53: ACCORD: Konklusion von epidemiologischer Analyse der ganzen Population ADA 2009 Metaanalyse 5 grosser Studien Effekt von intensiver vs. Standard Therapie Koronare Herzkrankheit Wie in anderen Studien ist in ACCORD ein höheres HbA1c mit einer höheren Mortalitätsrate assoziiert Pro 1% höheres HbA1c: HOPE +12% UKPDS + 14% ACCORD + 22% K K Ray et al., Lancet 2009; 373:

20 Take home message 2009: Therapieziele beim Typ 2 Diabetes mellitus Einigkeit: Multifaktorielle Therapie mit: Nikotin Stopp Thrombozytenaggregationshemmer Blutdruck < 130 / 80 mm Hg Statintherapie unabhängig von Cholesterinspiegel Uneinigkeit: HbA1c Ziel und Therapiealogrithmus HbA1c < 7.0 % Kurze Diabetesdauer: Nahe Normoglykämie HbA1c < 6.5% Hypoglykämien bei langer Diabetesdauer vermeiden Welche Medikamente: First-Line: Metformin, Second-Line: DPP-4 Hemmer, GLP-1 Analoge, evt. Sulfonylharnstoffe, Glinide Ungelöste Probleme bei der Behandlung des Typ 2 Diabetes Diabetesdauer Folgen: Betazellfunktion HbA1c, HbA1c, postprandialer und Nüchternzucker Hypoglykämierisiko Gewicht?Mortalität bei langer Diabetesdauer + HbA1c Inkretine (DPP-4 H., GLP-1) Lösung + Metformin 78 Therapieschema Typ 2 Diabetes mellitus USZ: 2009; Ein Medikament pro Gruppe Intervention HbA1c (%) Körpgergewicht (kg/jahr) pro 1% HbA1c Schritt 1 Lifestyle (Ernährung, Bewegung) Schritt 2 Metformin* DPP-4 Inhibitor (Januvia) Kombination: Janumet nicht auf Liste GLP-1 Analog (Byetta, Liraglutid) Schritt 3 Sulfonylharnstoff (Diamicron MR 30) Glinid (NovoNorm) Glitazon (Pioglitazon) Insulin (bedtime): Levemir, Lantus Schritt 4 Intensivierte Insulintherapie* Es ist wert, sich folgendes zu überlegen.. In Allgemeinpraxis mit 10 T2D Patienten und Mikroalbuminurie in einem Alter von 55 Jahren, werden 2 sterben 2 Apoplexie haben 2 Herzinfarkt haben 1 Amputation haben. über eine Zeitdauer von 13 Jahren falls intensivierte multifaktorielle Therapie nicht früh begonnen wird 20