Klinische Studie Herausforderung mit signifikanter Auswirkung

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1 Klinische Studie Herausforderung mit signifikanter Auswirkung Kosten und Finanzierungsmöglichkeiten für Biotech-Unternehmen von Thomas Fink, Portus Corporate Finance GmbH, Dr. Daniel Wicke, Hannover Clinical Trial Center GmbH Im Durchschnitt werden für eine Medikamentenentwicklung, die etwa zehn Jahre dauern kann, etwa 800 Mio. Euro ausgegeben. Diese Zahl beinhaltet auch die gescheiterten Entwicklungsprojekte. Sie macht deutlich, welche Bedeutung auch der Misserfolg eines Entwicklungsprozesses hat. Nach erfolgreichem Abschluss der präklinischen Forschung ist mit der Durchführung klinischer Studien die wichtigste und herausforderndste Entwicklungsphase der meisten Biotech-Unternehmen erreicht. Die erfolgversprechenden Wirkstoffkandidaten müssen sich nun erstmals am Menschen beweisen. In den Studien soll der Beleg für die in jahrelanger wissenschaftlicher Arbeit aufgestellten Hypothesen erbracht werden. Ein Scheitern der Studien ist für Unternehmen existenzbedrohend. Dazu kommen die sehr hohen Kosten und restriktiven Zeitvorgaben. Die Herausforderung ist auch deshalb so hoch, weil die klinische Entwicklung in der Regel nicht die Kernkompetenz des Unternehmens ist. Klinische Studien Explorative Studien dienen vorrangig der Forschung. Überzeugende Ergebnisse sind für das Unternehmen sehr bedeutsam der eigentlichen Produktentwicklung kommen die Ergebnisse aber höchstens indirekt zugute. Konformatorische Studien werden zur Absicherung von begründeten Hypothesen hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit von Medikamentenkandidaten durchgeführt. Sie sind der zentrale Bestandteil des Produktentwicklungsprozesses im fortgeschrittenen Stadium. In sogenannten Phase I-Studien stehen die Sicherheit und 86 Biotechnologie '10/'11 THOMAS FINK UND DANIEL WICKE

2 Verträglichkeit von Wirkstoffen im Zentrum der Aufmerksamkeit. Gleichzeitig werden Hinweise zur optimalen Dosierung gesucht. Diese Studien werden in der Regel mit gesunden Probanden durchgeführt während in den darauffolgenden Studien mit Patienten, also Erkrankten, gearbeitet wird. Grundlage der Phase I-Studien sind vor allem vorangegangene toxikologische Studien und andere präklinische Arbeiten. In Phase II-Studien wird oftmals verbunden mit verschiedenen Dosierungen nach Hinweisen auf die therapeutische Wirksamkeit der Produktkandidaten gesucht. Phase III-Studien dienen vorrangig der Absicherung der Erkenntnisse hinsichtlich der Wirksamkeit. Die Anzahl der einbezogenen Probanden beziehungsweise Patienten nimmt mit den Phasen zu. Das ist auch der Hauptgrund für die zunehmenden Entwicklungskosten. Die Zahlen einzubeziehender Probanden/Patienten orientieren sich an statistischen Berechnungen. Die Durchführung der klinischen Phasen I bis III ist im Regelfall die Voraussetzung für die Produktzulassung. Auch nach Zulassung können weitere Studien von den Behörden gefordert werden oder sich aus Unternehmenssicht anbieten (Phase IV-Studien). Partner Im Vergleich zu Pharmaunternehmen, die mit einem Wirkstoffkandidaten in allen genannten Phasen meist mehrere Studien parallel oder zeitversetzt durchführen, sind die meisten Biotech-Unternehmen in ihren Möglichkeiten stark eingeschränkt und haben ein relativ schmales Entwicklungsprogramm. Oftmals haben sie nur den einen einzigen Schuss. Umso wichtiger ist daher der Erfolg. In der Regel arbeiten gerade kleinere Unternehmen mit Auftragsforschungsinstituten (Clinical Research Organisations /CROs) zusammen, da sie nicht selbst über die entsprechenden Ressourcen für klinische Studien verfügen. Im Gegensatz dazu haben die meisten Pharmaunternehmen die notwendigen Ressourcen selbst aufgebaut und halten sie vor. Neben einer CRO werden Kliniken oder Arztpraxen als Studienzentren für die Prüfung genutzt. Außerdem wird ein Hauptprüfer ( Principal Investigator ) für das Zentrum benötigt, der dort die Verantwortung für den korrekten Ablauf der Studie übernimmt. Gerade bei multizentrischen oder multinationalen Studien kann auf professionelle Hilfe aus dem klinischen Studienmanagement einer CRO nicht verzichtet werden. Die Qualitätskontrolle durch unabhängige Monitore (CRA Clinical Research Associates) ist hier für die Qualitätssicherung und anschließende Zulassung durch die Behörden eine wichtige Voraussetzung. Bei multizentrischen Studien muss zudem nicht nur für jedes Zentrum ein Principal Investigator bereitstehen; hier schreibt das Gesetz einen Leiter der klinischen Prüfung (LKP) vor, der ebenfalls Ansprechpartner für die Zentren ist. KLINISCHE STUDIEN Biotechnologie '10/'11 87

3 Im Regelfall muss das Biotech-Unternehmen auch die Sponsorfunktion übernehmen. Hier ist bei einer klinischen Prüfung nicht ausschließlich die Finanzierung gemeint, sondern der Auftraggeber beziehungsweise der Hauptverantwortliche der klinischen Prüfung. Der Sponsor trägt für alles die Verantwortung und organisiert die Studie. Er kann die Aufgabe auch delegieren, zum Beispiel an eine CRO. Die Einhaltung von gesetzlich vorgeschriebenen Genehmigungsverfahren sowie von Qualitäts- und Dokumentationsstandards sind durch das Unternehmen sicherzustellen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Durchführung klinischer Studien sehr stark reguliert und beaufsichtigt ist. Studienkosten Eine grundlegende und oftmals große Position sind die Kosten für die Herstellung des Wirkstoffs und für die Galenik. Wichtig ist, dass ausreichend Material für die Studie bereitsteht und die Stabilitätsdaten zur Studiendauer passen. Für die Bereitstellung und Lagerung des Studienmedikaments in den Prüfzentren sowie die spätere Vernichtung sind Logistikkosten einzuplanen. Eventuell notwendige Gerätschaften, wie Inhalationsgeräte oder ähnliches, sind zu beschaffen. Ein weiterer wichtiger Punkt ist die ausreichende Verfügbarkeit von Patienten, die in die Studie aufgenommen werden können. Die Verfügbarkeit wird von den Zentren oft überschätzt. Ein Grund dafür ist die nicht unerhebliche Zahl von Patienten, die von der Teilnahme an Studien Abstand nimmt. Außerdem sind die definierten Ein- und Ausschlusskriterien genau zu beachten, wodurch ein Teil des Patientenpotentials für die Studie nicht zur Verfügung steht. Eine verzögerte Rekrutierungsgeschwindigkeit führt aufgrund der laufenden fixen Kosten zu höheren Studienkosten. In die Vorbereitung der Studie sind oft Berater und klinische Experten sowie CROs einbezogen. Die Honorare entsprechen dem Spezialisierungsgrad dieser Dienstleister. Die CRO übernimmt zumeist die Entwicklung des Studienprotokolls, die Einholung der Genehmigungen bei den zuständigen Behörden und Ethikkommissionen, die Ausarbeitung der für die Durchführung notwendigen Dokumente, das Projektmanagement einschließlich Kommunikation mit allen Beteiligten und Projektcontrolling, das Datenmanagement sowie die Qualitätssicherung durch Visits, Monitoring und Audits. Die Kosten dafür sind ein weiterer Hauptblock in der Kalkulation. Das für die Durchführung der Studie mit der CRO vereinbarte Honorar wird in der Regel meilensteingebunden gezahlt. Solche Meilensteine können zum Beispiel die Studiengenehmigung, die Initiierung der Studienzentren, die Patientenrekrutierung, die Datenauswertung und das Vorliegen des Studienreports sein. Vorab ist eine Upfront-Zahlung fällig. In den Kliniken beziehungsweise Arztpraxen fallen weitere Kosten an. So müssen Ärzte und Krankenschwestern/-pfleger geschult werden. Eventuell ist eine sogenannte Studienschwester zu finanzieren. Die Studienzentren erhalten 88 Biotechnologie '10/'11 THOMAS FINK UND DANIEL WICKE

4 für ihren sonstigen Aufwand eine pauschale Entschädigung pro Proband beziehungsweise Patient. Diese oft als Investigator Fees bezeichneten Kosten können je nach Indikation, Wettbewerb und Aufwand von einigen hundert Euro pro Patient bis zu mehreren Euro pro Patient reichen. Die Studienzentren werden im Rahmen von Visiten der CRO überwacht. Weitere größere Kostenpositionen in der Durchführungsphase von Studien sind das Datenmanagement (meistens webbasierte Systeme) und die obligatorische Versicherung der Probanden/Patienten. Veränderungen der Studie während der Laufzeit kosten Zeit und Geld, da meist das Protokoll oder sogar das Studiendesign bzw. das Patientenkollektiv nochmals angepasst werden müssen. Nebenkosten Zu den direkten Kosten kommen sogenannte Durchlaufkosten wie Reisekosten, Auslagenerstattungen für die Probanden/Patienten, Gebühren für Behörden und Dokumentenkosten. Bei multinationalen Studien fallen zusätzliche Gebühren in den einzelnen Ländern und Übersetzungskosten an. Durch die höhere Komplexität sind die Kosten multinationaler Studien auch schon generell höher anzusetzen. Mit Studienabschluss fallen Kosten für die Auswertung an: die Statistik ist zu erstellen und ein Studienreport ist auszuarbeiten. Dabei werden Statistiker, Medical Writer und Medical Experts einbezogen. Die meisten Studien sehen außerdem eine begleitende Analytik hinsichtlich der Patientendaten vor. Gegebenenfalls entstehen Kosten für die Nachbehandlung der Patienten nach der klinischen Prüfung. Ein weiterer Kostenpunkt ist die Archivierung von Studienmaterial. Dieses muss mindestens zehn Jahre aufbewahrt werden, in Ausnahmefällen je nach Studiendesign auch länger. Neben den externen Kosten entstehen Kosten für das Management der Studie und den Review von Ergebnissen im Unternehmen selbst. Das Top-Management von Biotech-Unternehmen ist sehr stark involviert. Dazu kommen Kosten der F&E- Manager, der Mitarbeiter aus den Bereichen Qualitätsmanagement und Dokumentation sowie gegebenenfalls eigene Monitor-Kräfte. Die Gesamtkosten für klinische Studien liegen in der Regel im Millionenbereich. Finanzierung Eine solide Finanzierung von klinischen Studien ist nicht nur wegen der überragenden Bedeutung für das Unternehmen, sondern auch aus den Verpflichtungen gegenüber den Partnern und insbesondere gegenüber den Probanden und Patienten zwingend notwendig. Gemäß der Good Clinical Practice (GCP) muss die Finanzierung der Studie bei Beginn gesichert sein. Das bedeutet, dass das Unternehmen über die notwendigen KLINISCHE STUDIEN Biotechnologie '10/'11 89

5 finanziellen Mittel für die vollständige Durchführung der Studie verfügen muss. In den USA müssen die Finanzierungsmittel sogar auf speziellen zweckgebundenen Konten hinterlegt werden. Kostenreduktionen lassen sich durch die Verlagerung von Studien oder von Studienteilen zum Beispiel ins osteuropäische Ausland realisieren. Da gerade dabei aber meistens mit international tätigen CROs zusammengearbeitet wird, sinken nicht alle Kostenbestandteile im selben Maße. Gerade kleinere extern finanzierte Unternehmen haben neben der Deckung der direkten Studienkosten auch die Grundfinanzierung des Unternehmens für die Studienlaufzeit im Auge zu behalten. Eine Finanzierungsaufnahme in wertkritischen Unternehmensphasen ist immer problematisch. Die Projekt- und Zeitplanung ist sehr wichtig. Wegen der Bedeutung der klinischen Ergebnisse und wegen der äußerst hohen Kosten muss die Planung sehr sorgfältig erfolgen. Eine realistische Planung hat oftmals existenzielle Bedeutung. Am besten ist es, wenn schon in die Planung klinische Experten und eine CRO einbezogen werden. Auf jeden Fall sollten verschiedene Angebote verglichen werden. Ein enges Controlling, das auf jeden Fall sowohl das Projekt als auch die Kostenund Finanzierungsaspekte berücksichtigt, ist aufzusetzen. Werden Abweichungen deutlich, sollte unmittelbar gegengesteuert werden. Eventuelle Mehrkosten durch solche Maßnahmen sind oftmals weniger einschneidend als monatelange Verzögerungen am Ende der Studie. Das Unternehmen muss auf jeden Fall über finanziellen Spielraum verfügen, um Verzögerungen abpuffern und notwendige Zusatzmaßnahmen finanzieren zu können. Der Finanzmanager muss hier sehr eng mit dem Projektmanager und der CRO zusammenarbeiten. Regelmäßige Abstimmungen haben sich bewährt. Finanzierungsquellen Die Finanzierung klinischer Studien erfolgt in der Regel über Eigenkapital. Unternehmen ohne eigene Umsätze sind dabei meistens auf Venture Capital, also Finanzierungsmittel von Beteiligungsgesellschaften, angewiesen. Gerade branchenspezialisierte Beteiligungsgesellschaften sind mit den Chancen und Risiken des Geschäfts vertraut und sehen anstehende klinische Studien als interessante Anlässe für das Ausloten von Möglichkeiten der Zusammenarbeit. Im Rahmen von Entwicklungspartnerschaften sind Co-Finanzierungen durch Pharmaunternehmen üblich. Auch bei lizenzierten Wirkstoffen erfolgen häufig Co- Finanzierungen durch Lizenzgeber, die ja auch ein unmittelbares wirtschaftliches Interesse an der Entwicklung haben. Finanzierungen von Studien durch Stiftungen sind im Markt ebenfalls zu beobachten. Damit kann beispielsweise verbunden sein, dass Unternehmen Rechte für Entwicklungsländer abgeben, während die Rechte für die Industrienationen beim Unternehmen bleiben. 90 Biotechnologie '10/'11 THOMAS FINK UND DANIEL WICKE

6 Für explorative Studien können auch öffentliche Fördermittel einbezogen werden. Signifikante Fördermittel für kommerziell ausgerichtete Studien sind eher die Ausnahme, aber möglich. In den letzten Jahren wurden verstärkt Studienfinanzierungen realisiert, die Beiträge durch geldwerte Leistungen durch die CRO einbeziehen. Sie erhält dafür Unternehmensanteile oder Rechte am Produkt. Der Verkauf von Rechten an den Studien bzw. Produktkandidaten oder die Einräumung von Optionen darauf können ebenfalls als Finanzierungsmittel dienen. Summary Klinische Studien sind für wirkstoffentwickelnde Biotech-Unternehmen entscheidende Meilensteine und absolut erfolgskritisch. Sie stellen inhaltlich und administrativ eine sehr große Herausforderung dar. Mit den Studien sind sehr hohe Kosten verbunden. Ein Start ohne solide Finanzierung beziehungsweise ohne zeitlichen und finanziellen Spielraum ist extrem riskant. Wichtig sind die Wahl der richtigen Partner für die Vorbereitung und Durchführung von Studien, eine realistische Planung und Kostenschätzung sowie ein enges Projekt- und Finanzcontrolling. Erfolgreiche Studien haben in der Regel signifikante Auswirkungen auf den Unternehmenswert. KLINISCHE STUDIEN Biotechnologie '10/'11 91