Erblicher Brust- und Eierstockkrebs

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1 Erblicher Brust- und Eierstockkrebs In etwa 15-20% aller Brustkrebsfälle kann es sich um eine familiäre Erkrankung im engeren Sinne handeln. Neben neu entdeckten Genen, welche in Zusammenhang mit Brustkrebs- und/oder Eierstockkrebserkrankungen aktuell gefunden oder bestätigt wurden (z.b. RAD51C, CHEK2), können die beiden am häufigsten veränderten Gene BRCA1 und BRCA2 (BRCA für breast cancer ) jetzt zeitnah (innerhalb zwei Wochen) untersucht werden. Identifizierte Genveränderungen werden an männliche und weibliche Nachkommen gleichermaßen mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% weitergegeben, wobei dann vor allem davon betroffene Frauen bereits in jungen Jahren intensiver überwacht werden müssen, aber auch können. Der Nachweis einer BRCA-Mutation bei einer Frau geht mit einem Lebenszeitrisiko von bis zu 80-90% einher, an einem Brustkrebs zu erkranken. Das Risiko, an einem Eierstockkrebs zu erkranken, steigt außerdem auf 20-40% an. Erste Hinweise auf eine BRCA-Mutation können bestimmte histologische Tumormerkmale wie z.b. negativer Hormonrezeptor- und HER2neu-Status (triple-negativ), bestimmter Tumortyp (z.b. medullär) liefern. Die z. B. bei BRCA1-Tumoren gehäuft auftretende triple negative Tumorbiologie wurde früher automatisch mit einer schlechteren Prognose assoziiert, bietet jedoch neuerdings therapeutische Optionen mit vielversprechenden Ergebnissen aufgrund einer besonderen Sensibilität gegenüber ausge-wählten Chemotherapeutika (z. B. Anthrazykline, Platinabkömmlinge). Entsprechend der S3-Leitlinie für Brustzentren sollen Hochrisikopatientinnen und/oder deren Verwandte an spezialisierte Zentren überwiesen werden. Hauptgrund dafür ist, dass es sich bei erblichem Brustkrebs um eine spezielle Erkrankung handelt, deren Vorsorge und Therapie nur in einem speziellen klinischen Setting vernünftig und ohne Reibungsverluste erfolgen kann. Die Beratung und Betreuung genetischer Hochrisikopatientinnen basiert auf sechs Säulen:

2 1. Das Beratungsgespräch: Es umfasst die Disziplinen Humangenetik und Frauenheilkunde mit eingehender Aufklärung über die Wahrscheinlichkeit einer Mutation und deren klinische Konsequenzen. Kurz: Ob BRCA1, BRCA2, CHEK2, RAD51C-Mutation oder keine Veränderung in diese Genen macht wichtige Unterschiede in der klinischen Betreuung! 2. Die Gen-Testung sollte durchgeführt werden bei: Bei altersunabhängiger Erkrankung von drei Familienmitgliedern Bei Erkrankungen von genau zwei Familienmitgliedern an Brustkrebs, wenn eine davon im Alter von 51 Jahren oder früher erkrankt ist Bei Erkrankungen an sowohl Brust- als auch Eierstockkrebs in der Familie Bei Erkrankung an einseitigem Brustkrebs im Alter von 36 Jahren und früher Bei Erkrankung an beidseitigem Brustkrebs, wobei mindestens eine Erkrankung vor dem 51. Lebensjahr stattgefunden hat Bei Erkrankung derselben Frau an Brust- und Eierstockkrebs Bei Erkrankung eines Mannes an Brustkrebs, wenn gleichzeitig eine Frau an Brustkrebs erkrankt ist Bei Erkrankung von zwei Frauen an Eierstockkrebs Bei Nichterkrankten, wenn mindestens zwei Familienmitglieder in einer Linie bereits an Tumorerkrankungen verstorben sind.

3 3. Umsetzung der Konsequenzen der Gen-Testung durch Früherkennung und/oder prophylaktische Maßnahmen Die Mitteilung des Testergebnisses kann für ein bisher gesundes Familienmitglied bedeuten: a) Ausschluß einer Mutation für die gesunde Ratsuchende bei nachgewiesener Mutation bei einer erkrankten Person (Indexpatient) in der Familie -> Es ist keine intensivierte Früherkennung oder operative Maßnahme notwendig. b) Belastung bei Vorliegen einer BRCA1/2-Mutation (seltener RAD51C oder CHEK2- Mutation) bei der noch gesunden Frau -> Einleitung einer intensivierten Früherkennung, und/oder ggf. prophylaktische operative Maßnahmen (s.u.). c) Unsicherheit bezüglich des genauen Risikos bei negativem Testergebnis der Indexpatientin (Risikoeinschätzung anhand des Stammbaums bleibt bestehen) -> Einleitung der intensivierten Früherkennung aufgrund eines verbleibenden rechnerischen Risikos operative Maßnahmen meistens nicht erforderlich. Für eine bereits an Brustkrebs erkrankte Indexpatientin kann die Mitteilung des Testergebnisses bedeuten: a) BRCA1/2-Mutationsachweis: Es besteht ein erhöhtes Eierstockkrebs- und erhöhtes Brustkrebsrisiko der Gegenseite. Damit Entfernung der Eierstöcke nach abgeschlossener Familienplanung und eventuell Mastektomie (Entfernung der Brüste). b) Verbesserung der Nachsorge durch Hinzunahme der Kernspintomographie vor dem 51. Lebensjahr. c) Kein BRCA1/2-Nachweis: Operative Maßnahmen in der Regel nicht notwendig; verbesserte Nachsorge nur bei bleibendem moderatem bis hohem genetischen Risiko.

4 Intensivierte Früherkennung Neue S3-Leitlinien Bedeutung prophylaktischer Operationen Die Entscheidung für prophylaktische operative Maßnahmen bedeutet die maximal mögliche Risikoreduktion. Durch die prophylaktische Brustentfernung kann eine Risikoreduktion von etwa 95% erreicht werden. Bei deutlich erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines Brustkrebses auf der Gegenseite (z. B. bei jung erkrankten BRCA1/2-Mutationsträgerinnen) muss auch die prophylaktische Operation der gesunden Brustseite in Erwägung gezogen werden. In diesem Zusammenhang wird auch auf die Möglichkeit einer Wiederaufbauplastik hingewiesen. Ab dem 40.Lebensjahr bzw. je nach individueller Risikosituation und bei abgeschlossenem Kinderwunsch muss eine prophylaktische Operation der Eierstöcke mitsamt Eileitern empfohlen werden, da nur damit die größte onkologische Sicherheit gewährleistet ist (bei BRCA1/2- oder RAD51C/D-Mutationsträgerinnen). 4. Umsetzung der Konsequenzen des Gentests in der Therapie: Zusätzlich erwachsen auch therapeutische Konsequenzen aus den klinischen Studien zur Therapie BRCA1/2-positiver Brust- und Eierstockkrebserkrankungen. Chemotherapie: Innerhalb von Studien kommen unterschiedliche Kombinationstherapien zum Einsatz. Bis dato liegen gute Ergebnisse für Anthrazyklinhaltige- und Platinhaltige- Schemata vor. Operative und Strahlentherapie: Die Indikation zur Brusterhaltenden Therapie bzw. Brustentfernung der erkrankten Brust sowie zur adjuvanten Strahlentherapie bei Hochrisiko-Patientinnen und Mutationsträgerinnen mit Brustkrebs kann analog den Kriterien bei sporadischen Brustkrebserkrankungen gestellt werden.

5 5. Weitere Betreuung BRCA1/2-negativer Familien Da es sich nicht immer um Veränderungen in den bekannten Genen handelt, besteht die Möglichkeit mit Hilfe der Verwendung bestimmter Risikoberechnungsprogramme (z. B. Cyrillic 2.1 oder BOADICEA) und assoziierter Forschungsprojekte das individuell verbleibende genetische Risiko zu ermitteln. Außerdem kann in bestimmten Fällen mit Hilfe neuer Verfahren ( Exomic Sequencing ) nach neuen Genen gesucht werden. 6. Psychoonkologische Betreuung bei BRCA-Mutationsträgerinnen und familiären Hochrisikopatientinnen Die Entscheidung für oder gegen eine genetische Testung und die damit verbundene Angst vor einer möglichen Mutation kann eine erhebliche Belastung darstellen. Da eine Testung mit weitreichende Konsequenzen für die PatientInnen und deren Familien verbunden sein kann, wird im Rahmen der Sprechstunde eine psychologische Betreuung während der Entscheidungsphase zur Testung, nach Mitteilung des Ergebnisses und darüber hinaus sowie zur Bewältigung der möglichen psychischen Belastungen für PatientInnen und deren Angehörige angeboten. Aussicht Für die Zukunft ist neben dem Einsatz bestimmter Chemotherapien (z. B. neoadjuvant Anthracycline und Platinderivate) eine medikamentöse Prävention durch die Einnahme von PARP-Inhibitoren zu erhoffen, die aktuell in klinischen Studien bereits erkrankter Mutationsträgerinnen erprobt werden und ein sehr günstiges Nebenwirkungsprofil haben. Operative Maßnahmen können weitgehend beschränkt werden auf erkrankte oder nicht erkrankte BRCA-Mutationsträgerinnen, wobei im Falle der Mastektomien die Wiederaufbaumaßnahmen immer schonender und besser werden.

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